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Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Angiologie (DGA) 2014

Orale Antikoagulation 2014: Status quo – quo vadis?

 

Hamburg (4. September 2014) – „Orale Antikoagulation“ galt lange als ein Synonym für die Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA). Die Entwicklung der Nicht-VKA oralen Antikoagulanzien (NOAC) hat die gerinnungshemmende Therapie vielfältiger, einfacher und sicherer gemacht. Den Status quo und neue Perspektiven der oralen Antikoagulation mit NOAC diskutierten Experten auf einem Symposium von Daiichi Sankyo unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Christina Espinola-Klein, Mainz, und Prof. Dr. Ulrich Hoffmann, München, das im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Angiologie (DGA) vom 3. bis 6. September 2014 in Hamburg stattfand.


NOAC beeinflussen direkt die enzymatische Wirkung der Gerinnungsfaktoren Xa bzw. IIa (Thrombin). VKA hingegen wirken indirekt auf die Synthese verschiedener Gerinnungsfaktoren (II, VII, IX, X). Daraus resultieren eine verzögerte Wirkung und zahlreiche Limitationen der VKA, wie ein enges therapeutisches Fenster, Interaktionen mit Medikamenten und Nahrungsmitteln sowie die Notwendigkeit eines Gerinnungs-Monitorings mit individueller Dosisadaption. Auch hängt die klinische Wirksamkeit der VKA stark von der Qualität der INR-Einstellung ab. Prof. Dr. Dietmar Trenk, Bad Krozingen, erinnerte daran, dass für eine ausreichende Wirkung 60 % aller INR-Werte im therapeutischen Bereich liegen müssen – ein Anspruch, der im klinischen Alltag oft nicht erfüllt ist.

 

NOAC sind einfach zu dosieren, denn sie werden je nach Präparat regelmäßig ein- bis zweimal täglich eingenommen, während der Bedarf an VKA intra- und interindividuell stark schwankt.1 Die großen Zulassungsstudien haben die Wirksamkeit der NOAC belegt. Interaktionen von NOAC mit häufig verwendeten Arzneimitteln sind selten. Ein Routine-Monitoring ist im Gegensatz zu VKA nicht notwendig, was die Anwenderfreundlichkeit erheblich erhöht. Die direkte Inhibition von Faktor Xa bzw. Thrombin führt zu einem schnellen Wirkeintritt und die kurze Halbwertszeit erlaubt eine perioperative Anwendung sowie kurzfristige Therapiepausen. Über „einen Kamm scheren“ darf man die NOAC allerdings nicht, denn es bestehen therapierelevante Unterschiede, insbesondere bei renaler Clearance und CYP-Metabolismus, die das Nutzen-Risiko-Verhältnis für den einzelnen Patienten beeinflussen und ggf. entsprechende Dosisanpassungen erfordern.2,3,4 Wie Trenk am Beispiel von Edoxaban ausführte, ermöglichen die drei klinischen Kriterien „eingeschränkte Nierenfunktion“, „Körpergewicht 60 kg“ oder „Komedikation mit P-Glykoprotein-Inhibitoren“ bei diesem Faktor Xa-Hemmer eine individuelle Dosisreduktion.5

 

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban bei Patienten, die aufgrund klinischer Faktoren, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen, mit einer reduzierten Edoxaban-Dosis behandelt wurden, zeigte eine auf dem ESC-Kongress erstmals vorgestellte Subgruppenanalyse der Phase-3-Studie ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective aNticoaGulation with Factor XA Next Generation in Atrial Fibrillation).5,6 Obwohl bei diesen Patienten im Plasma erniedrigte Edoxaban-Konzentrationen und eine herabgesetzte Anti-Faktor-Xa-Aktivität vorlagen, hatte dies keinen Einfluss auf die Wirksamkeit: Die Patienten waren in einem vergleichbaren Ausmaß vor Schlaganfällen und SEE geschützt wie Patienten, bei denen die Dosis nicht reduziert worden war. Gleichzeitig zeigte sich in dieser Gruppe eine deutlich größere relative Reduktion des Blutungsrisikos im Vergleich zur Warfarin-Gruppe.

 

Nach den Worten von Trenk ist zu beachten, dass die Ergebnisse dieser exploratorischen Untersuchung nur eingeschränkt mit den Gesamtergebnissen korrelieren und daher nicht direkt auf die Gesamtpopulation übertragbar sind.

 

Die randomisierte Doppelblindstudie ENGAGE AF-TIMI 48 hatte bei 21.105 Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern die einmal tägliche Gabe von Edoxaban in zwei unterschiedlichen Dosis-Regimen (60 mg oder 30 mg) mit Warfarin (Ziel-INR 2–3) verglichen.5 Edoxaban erreichte in beiden untersuchten Dosierungen den primären Wirksamkeitsendpunkt, die Nicht-Unterlegenheit gegenüber Warfarin in der Prävention von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen (SEE).5 Bei gleicher Wirksamkeit wies Edoxaban ein niedrigeres Potenzial für Blutungen, insbesondere Hirnblutungen, auf.5

 

 

HOKUSAI-VTE: Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban bei VTE

 

Bei venösen Thromboembolien (VTE) wurde die einmal tägliche Gabe von Edoxaban in der Studie HOKUSAI-VTE primär in der Dosierung von 60 mg untersucht.7 Wie Prof. Dr. Sebastian Schellong, Dresden, erklärte, erlaubte das Studienprotokoll jedoch eine Dosisreduktion auf 30 mg Edoxaban bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 30–50 ml/min), einem Körpergewicht 60 kg oder einer Komedikation mit starken P-Glykoprotein-Inhibitoren.7 Die Phase-3-Studie umfasste 8.292 Patienten mit akuter, symptomatischer tiefer Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE). Verglichen wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban mit Warfarin (Ziel-INR 2–3). Die Studienteilnehmer wurden standardmäßig initial mit Heparin behandelt. Die anschließende orale Antikoagulation erfolgte entsprechend dem klinischen Bild flexibel über drei bis zwölf Monate.7 Die Auswertung der Wirksamkeitsparameter erfolgte unabhängig von der tatsächlichen Behandlungsdauer nach zwölf Monaten.7

 

Die Studie erreichte ihren primären Wirksamkeitsendpunkt, den Nachweis der Nicht-Unterlegenheit von Edoxaban im Vergleich zu Warfarin, sowohl bei TVT als auch bei LE. Klinisch relevante Blutungen (primärer Sicherheitsendpunkt) traten unter Edoxaban seltener auf als unter der Vergleichstherapie.

 

Die Ergebnisse waren für ein breites Patientenspektrum konsistent. Dies galt auch für Patienten mit individuell angepasster Dosierung von 30 mg Edoxaban und für Risikopatienten mit schwerer LE.

 

 

Thrombose-Management im klinischen Alltag

 

Alle zurzeit zur Verfügung stehenden NOAC sind in Europa für die VTE-Prophylaxe bzw. Therapie zugelassen. Aber in welchem Ausmaß werden sie tatsächlich eingesetzt? Und gibt es hier Unterschiede innerhalb Europas? Um diese und andere Fragen zur Versorgungsrealität von VTE-Patienten zu beantworten, wurde das europaweite Register „PREvention oF thromboembolic events – European Registry in Venous ThromboEmbolism“ (PREFER in VTE) gestartet. In sieben EU-Ländern werden das Management und die Anwendung von NOAC über einen Zeitraum von zwölf Monaten dokumentiert.8 Die Baseline-Ergebnisse von 1.843 VTE-Patienten wurden auf dem ESC-Kongress 2014 präsentiert und zeigen, dass heute rund jeder zweite VTE-Patient in Deutschland, Österreich und der Schweiz mit einem NOAC behandelt wird (46,7 %).8,9 Dies gilt für TVT- und LE-Patienten gleichermaßen. Bei Vorliegen von Nierenerkrankungen werden NOAC restriktiver gehandhabt und ältere Patienten erhalten seltener ein NOAC als jüngere.9

 

Nach den Worten von Prof. Dr. Edelgard Lindhoff-Last, Frankfurt am Main, liegt dem teilweise zurückhaltenden Einsatz von NOAC oft eine Fehleinschätzung des Blutungsrisikos zugrunde. Um das Blutungsrisiko so gering wie möglich zu halten, sei insbesondere auf eine korrekte Verordnung unter Berücksichtigung von Nierenfunktionseinschränkungen, Körpergewicht, Patientenalter und den Ko-Medikationen zu achten. Um Kumulationen und ein erhöhtes Blutungsrisiko zu erkennen, kann die Bestimmung von Talspiegeln sinnvoll sein, z.B. bei Niereninsuffizienz, sehr alten Patienten und Wechselwirkungen mit Medikamenten.

 

 

Über Edoxaban

 

Edoxaban ist ein einmal täglich oral einzunehmendes Antikoagulanz, das spezifisch den Faktor Xa – einen wichtigen Faktor in der Gerinnungskaskade, die letztlich zur Blutgerinnung führt – hemmt.10 Das globale klinische Entwicklungsprogramm für Edoxaban umfasst zwei Phase 3 Studien, HOKUSAI-VTE und ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective aNticoaGulation with Factor XA Next Generation in Atrial Fibrillation), die zusammen insgesamt fast 30.000 Patienten einschlossen. Die Ergebnisse dieser Studien bilden die Grundlage für die Zulassungsprüfung für Edoxaban zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen (SEE) bei Patienten mit nicht-valvulär bedingtem Vorhofflimmern sowie zur Behandlung einer TVT oder LE und zur Prävention rezidivierender symptomatischer VTE.5,7 Zulassungsanträge für diese Indikationen laufen derzeit in Japan, den USA, der Schweiz und der EU.

 

 

Über Daiichi Sankyo

 

Daiichi Sankyo entwickelt und produziert innovative Arzneimittel, um wirksame Therapien für bislang unzureichend behandelte Krankheitsbilder anbieten zu können. Das gilt für Patienten in Industriestaaten ebenso wie für Menschen in Schwellen- und Entwicklungsländern. Das Unternehmen vermarktet Arzneimittel gegen Hypertonie, Hyperlipidämie und bakterielle Infektionen. In seiner Forschung und Entwicklung konzentriert sich Daiichi Sankyo auf neuartige Therapien in den Bereichen thrombotische Erkrankungen, Onkologie, Herz/Kreislauf und Stoffwechselerkrankungen. Mit dem „Hybridmodell“ hat Daiichi Sankyo eine Konzernstrategie entwickelt, die den unterschiedlichen Bedürfnissen der Patienten in den verschiedenen Arzneimittelmärkten gerecht werden und Wachstumsmöglichkeiten nutzen soll.

 

 

 

Referenzen 

  1. Die Gerinnung 2008, 32:3.
  2. Fachinformation Xarelto®
  3. Fachinformation Pradaxa®
  4. Fachinformation Eliquis®
  5. Giugliano, R et al. Edoxaban versus Warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369:2093-2104.
  6. Ruff, C et al. Relationship Between Edoxaban Dose, Anti-Factor Xa Activity, and Outcomes in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. Presented at ESC Congress 2014. Abstract-Nr. 5684.
  7. Büller, H et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013; 369:1406-1415.
  8. Cohen, AT. et al. Venous Thromboembolism management in European countries: baseline characteristics, risk factors, and comorbidity data from PREFER in VTE registry. Presented at ESC Congress. Abstract-Nr. 86707.
  9. Agnelli, G. et al. The Current use of direct oral anticoagulants (DOACs) for the treatment of VTE in Europe-PREFER in VTE. [PREFER-in-VTE-Abstract Nr. 86264 für den ESC-Kongress] 2014.
  10. Ogata, K et al. Clinical safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the novel factor Xa inhibitor edoxaban in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2010; 50:743-753.

 


Quelle: Daiichi Sankyo, 04.09.2014 (tB).