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23 | 10 | 2017
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57. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH)

Neue orale Antikoagulanzien – entscheidender Fortschritt für Patienten mit Vorhofflimmern

 

München (20. Februar 2013) – Die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAC) stehen insbesondere zur Primär- und Sekundärprävention von Schlaganfällen und anderen thromboembolischen Komplikationen bei Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) im Fokus des Interesses. Diese Substanzen, wie z. B. der Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban*, könnten einen entscheidenden Fortschritt in der Antikoagulation bei VHF darstellen, da sie im Vergleich zu den etablierten Vitamin-K-Antagonisten (VKA) ein verbessertes Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweisen. Dies war das Thema eines von Daiichi Sankyo Deutschland veranstalteten Symposiums anlässlich der 57. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH). Renommierte Hämostaseologen und Kardiologen berichteten über moderne Therapiekonzepte bei VHF und ihre Erfahrungen mit den neuen oralen Antikoagulanzien.

 

Die Behandlung und Sekundärprophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) sind eine Herausforderung an Arzt und Patient. Die venöse Thromboembolie manifestiert sich klinisch als tiefe Venenthrombose (TVT) und/oder als Lungenembolie (LE). In Europa versterben schätzungsweise pro Jahr über 500.000 Patienten infolge einer VTE.1 Eine häufige Ursache für thromboembolische Ereignisse ist Vorhofflimmern. VHF-Patienten haben – je nach Alter und Begleiterkrankungen – ein bis zu 8-prozentiges Risiko pro Jahr, einen durch einen Embolus bedingten ischämischen Schlaganfall zu erleiden.2

 

 

Herkömmliche Therapie mit VKA – einige Vorteile, aber viele Nachteile

 

Vitamin-K-Antagonisten werden seit etwa 40 Jahren weltweit zur Verhinderung arterieller und venöser Thromboembolien eingesetzt, berichtete Prof. Dr. Edelgard Lindhoff-Last, Frankfurt. Vorteile der VKA seien beispielsweise die Möglichkeit der Compliance-Überwachung durch INR-Monitoring sowie die langjährigen Erfahrungswerte insbesondere auch beim Management akuter lebensbedrohlicher Blutungen unter VKA mit Hilfe von Prothrombinkonzentrat (PPSB).

 

Trotzdem seien VKA im praktischen Alltag mit einer Vielzahl von Problemen behaftet, die ihren Einsatz limitierten, gab Prof. Rupert Bauersachs, Darmstadt, zu bedenken. Dazu zählen insbesondere langsamer Wirkungseintritt, schmales therapeutisches Fenster und eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität bezüglich des Ansprechens, die durch Arzneimittel- und Nahrungsmittelinteraktionen zusätzlich beeinflusst wird. Die Pharmakokinetik ist daher schwer vorhersagbar, sodass sich hieraus die Notwendigkeit von häufigen und regelmäßigen Kontrollen der Gerinnungsparameter sowie von Dosisanpassungen ergeben.3

 

Eine VKA-Therapie sei bei schlechter Einstellung häufig mit Komplikationen verbunden, wie Lindhoff-Last ergänzte. Während unter Studienbedingungen die jährlichen Raten schwerwiegender Blutungen unter VKA bei 1,4 – 3,4 % liegen, treten im Praxisalltag bei bis zu 8 % der mit VKA behandelten Patienten klinisch relevante Blutungen auf.4 Hier stehen zerebrale Blutungen im Vordergrund, die schwerwiegende neurologische Folgen nach sich ziehen können und durch Gabe von Prothrombinkomplexen nicht immer zu stoppen sind. Die oft negativen klinischen Erfahrungen aus vielen Jahrzehnten der oralen Antikoagulation mit Cumarinderivaten wären, so Bauersachs, auch Grund dafür, dass diese Therapie vielen Patienten vorenthalten wird.

 

 

NOAC mit deutlichen Vorteilen gegenüber VKA

 

Aus all den genannten Gründen werde die Entwicklung neuer oraler Antikoagulanzien allgemein begrüßt, erklärte PD Dr. Jan Steffel, Zürich. NOAC hemmen einzelne Gerinnungsfaktoren wie Faktor II (Thrombin) oder den aktivierten Faktor X (FXa). Die bisher veröffentlichten großen klinischen Studien hätten nun eindrücklich demonstriert, so Steffel, dass mit den NOAC eine bessere bzw. gleichwertige Effektivität, eine größere Sicherheit (vor allem bezüglich der am meisten gefürchteten Komplikation der Hirnblutung) und eine erheblich vereinfachte Handhabung verglichen mit VKA möglich sei. Für FXa-Inhibitoren konnten in Studien deutliche Vorteile gegenüber VKA gezeigt werden.5,6 Diese bestehen vor allem darin, dass kein Gerinnungsmonitoring erforderlich ist, keine relevanten Interaktionen mit Arznei- und Nahrungsmitteln zu erwarten sind und somit das Risiko für Nebenwirkungen wie z.B. Blutungen im Vergleich zu VKA reduziert sein könnte, wie Steffel am Beispiel von Edoxaban* erläuterte. Vorteilhaft sei auch eine einmal tägliche Gabe, die die Behandlung wesentlich erleichtern und die Patienten-Compliance verbessern könnte.

 

 

Umfangreiches klinisches Studienprogramm zu Edoxaban

 

Wie Steffel weiter berichtete, wurde bzw. wird Edoxaban in großen internationalen Phase-III-Studien geprüft, sowohl bei Patienten mit nicht-valvulärem VHF zur Prävention des thromboembolischen Schlaganfalls (ENGAGE AF-TIMI 48)7 als auch bei Patienten mit akuten venösen thromboembolischen Ereignissen zur Behandlung und Prophylaxe rezidivierender VTE (HOKUSAI-VTE)8 sowie in Asien zur Prävention von VTE in der orthopädischen Chirurgie. Die bisherigen Studienergebnisse fielen insgesamt vielversprechend aus.

 

 

ENGAGE AF-TIMI 48: große Phase-III-Studie an Patienten mit VHF

 

In ENGAGE AF-TIMI 48 werden zwei unterschiedliche Dosierungen (30 mg 1 x täglich und 60 mg 1 x täglich) von Edoxaban mit Warfarin (1 x täglich, Ziel-INR 2,0 – 3,0) hinsichtlich der Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem VHF verglichen. Eine Dosisanpassung von Edoxaban erfolgte u.a. bei Niereninsuffizienz (15 mg statt 30 mg, 30 mg statt 60 mg).7 Diese risikoadaptierte Dosisreduktion konnte zu jedem Zeitpunkt im Laufe der Studie vorgenommen werden, sobald einer der folgenden Risikofaktoren wie Niereninsuffizienz (CrCl 30 – 50 ml/min), Körpergewicht ≤ 60 kg bzw. Comedikation mit P-Glykoprotein-Inhibitoren auftrat. „Die beiden unterschiedlichen Dosierungen können die Möglichkeit eröffnen, die Dosis hinsichtlich der Nutzen-Risiko-Balance zu optimieren und auf die besonderen Herausforderungen im klinischen Alltag flexibler zu reagieren“, erläuterte Steffel.

 

Bauersachs sieht in den neuen oralen Antikoagulanzien „einen entscheidenden Fortschritt in der Antikoagulation bei VHF“. Dies bestätige auch ein kürzlich von der European Society of Cardiology (ESC) publizierter fokussierter Update zum Einsatz der NOAC, in dem zugelassenen NOAC gegenüber VKA aufgrund ihres besseren Nutzen-Risiko-Verhältnisses bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern der Vorzug gegeben wird.9

 

 

Neue orale Antikoagulanzien mit hohem Potenzial für die Anwendung in der Praxis

 

„Antikoagulanzien haben einen ganz besonderen Stellenwert“, erläuterte Univ.-Prof. Ingrid Pabinger-Fasching, Wien. „Sowohl eine verminderte als auch eine verstärkte Wirkung können zu folgenschweren Ereignissen führen – einerseits Thrombose, andererseits Blutung.“ Der Umgang mit VKA sei schwierig, so Pabinger-Fasching weiter, wohingegen NOAC fixe Dosierungen ohne Gerinnungsmonitoring erlauben. Obwohl Unterschiede in der Pharmakogenetik der NOAC bestehen, sind sie nicht annähernd so stark wie bei VKA. NOAC werden zumindest teilweise über die Nieren metabolisiert. Vor der Therapie muss daher die Nierenfunktion überprüft werden, insbesondere bei interkurrenten Erkrankungen. Aufgrund der geringeren renalen Elimination bei direkten Faktor-Xa-Hemmern wirkt sich eine Einschränkung der Nierenfunktion nicht so gravierend aus wie bei einem Thrombinhemmer. So wird beispielsweise die Hälfte der absorbierten Menge an Edoxaban renal eliminiert. In den klinischen Studien wurde eine Nierenfunktionseinschränkung durch Dosisanpassung berücksichtigt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz können NOAC jedoch nicht eingesetzt werden, in diesen Fällen bleiben VKA die Therapie der Wahl.

 

Eine viel diskutierte Frage sei, so Pabinger-Fasching, ob Patienten ihre Medikamente auch tatsächlich einnehmen werden, da für NOAC eine Laborkontrolle zur Überprüfung der Adhärenz nicht vorgesehen ist und derzeit auch nicht sinnvoll erscheint. „Daher muss der Patient unbedingt in einer für ihn verständlichen Weise aufgeklärt werden“, betonte Pabinger-Fasching.

 

„Die neuen oralen Antikoagulanzien haben für die Praxis gegenüber den parenteralen sowie den VKA zweifelsfrei große Vorteile. Es ist zu erwarten, dass sie bei den zugelassenen Indikationen zum breiten Einsatz kommen werden. Bei richtiger Anwendung (Indikation, Dosierung) und der Beachtung von kritischen Aspekten (z. B. Niereninsuffizienz) werden die NOAC imstande sein, die Patienten mit einem sehr guten Sicherheitsprofil vor venösen und arteriellen Thrombosen und Embolien zu schützen“, resümierte die Hämostaseologin.

 

 

Informationen über Edoxaban

 

Edoxaban ist ein einmal täglich einzunehmendes gerinnungshemmendes Mittel, das direkt den Faktor Xa hemmt, einen wichtigen Faktor im Gerinnungsprozess. Daiichi Sankyo wird Edoxaban weltweit als potenzielle neue Therapie zur Schlaganfallprävention bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern und Therapie und Prävention rezidivierender VTE weiter entwickeln. Daiichi Sankyo verfügt über eine mehr als 25-jährige Erfahrung im Bereich der Erforschung der Faktor-Xa-Hemmung.

 

 

Informationen über Vorhofflimmern

 

Vorhofflimmern ist ein anormaler Herzrhythmus.10 Das Herz hat vier Hohlräume – zwei Vorhöfe (Atrien) und zwei Kammern (Ventrikel).11 Die Vorhöfe pumpen Blut in die Kammern und diese wiederum treiben das Blut in den Lungen- und Körperkreislauf. Vorhöfe und Kammern müssen in der richtigen rhythmischen Reihenfolge zusammenarbeiten, um das Blut möglichst effektiv mit jedem Herzschlag durch den Körper zu pumpen.11

 

Ein gesundes Herz pumpt Blut in einem regelmäßigen Rhythmus – mal schneller, mal langsamer – aber immer mit dem gleichen Intervall zwischen den Schlägen.11 Leidet ein Patient unter Vorhofflimmern, feuern die Herzmuskelzellen eine Vielzahl elektrischer Impulse an die Vorhöfe ab und setzen so den normalen, kontrollierenden „Timer” im Herz außer Kraft.11 Wenn dies passiert, ziehen sich die Vorhöfe sehr schnell – jedoch nur partiell – zusammen, und die Effektivität der Pumpleistung sinkt.11 Wird zu wenig Blut aus den Vorhöfen heraustransportiert, kann es zum Stagnieren des Blutflusses und zur Blutgerinnselbildung kommen. Diese Gerinnsel können sich lösen und über den Blutstrom ins Gehirn gelangen, wo sie dann möglichweise einen Schlaganfall verursachen.11

 

 

Über venöse Thromboembolie

 

Venöse Thromboembolie (VTE) ist ein Begriff, mit dem die Bildung eines Blutgerinnsels und die Verengung einer Vene oder Lungenarterie durch ein Blutgerinnsel beschrieben wird. Tiefe Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) sind Formen der VTE. TVT ist ein Blutgerinnsel in einer der tiefen Venen der Beine oder des Beckens. Eine LE wird durch ein Blutgerinnsel verursacht, das in die Lunge wandert und in die Lungenarterien gelangt.

 

 

Über Daiichi Sankyo

 

Daiichi Sankyo entwickelt und produziert innovative Arzneimittel, um wirksame Therapien für bislang unzureichend behandelte Krankheitsbilder anbieten zu können. Das gilt für Patienten in Industriestaaten ebenso wie für Menschen in Schwellen- und Entwicklungsländern. Der Konzern ist 2005 aus der Fusion der beiden japanischen Traditionsunternehmen Daiichi und Sankyo entstanden und gehört heute mit einem Jahresumsatz von über 8,6 Milliarden Euro zu den 20 führenden Pharmakonzernen der Welt. Das Unternehmen vermarktet Arzneimittel gegen Hypertonie, Hyperlipidämie und bakterielle Infektionen. In seiner Forschung und Entwicklung konzentriert sich Daiichi Sankyo auf neuartige Therapien in den Bereichen thrombotische Erkrankungen, Onkologie, Herz/Kreislauf und Stoffwechselerkrankungen. Mit dem „Hybridmodell“ hat Daiichi Sankyo eine Konzernstrategie entwickelt, die den unterschiedlichen Bedürfnissen der Patienten in den verschiedenen Arzneimittelmärkten gerecht werden und Wachstumsmöglichkeiten nutzen soll.

 

Der Hauptsitz des Unternehmens ist Tokio. Seine Europa- und Deutschlandzentrale befinden sich in München. Daiichi Sankyo Europe besitzt Niederlassungen in zwölf europäischen Ländern sowie eine globale Fertigungsstätte in Pfaffenhofen, Deutschland.

 

Weitere Informationen finden Sie unter www.daiichi-sankyo.de

 

 

Anmerkung

 

* Edoxaban ist in der Europäischen Union bisher nicht zugelassen. Daiichi Sankyo wird Edoxaban weltweit als potenzielle neue Therapie zur Schlaganfallprävention bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern sowie Therapie und Prävention rezidivierender VTE weiter entwickeln.

 

 

Referenzen

 

  1. Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007; 98(4): 756–764
  2. Samsa GP et al. Arch Intern Med 2000; 160: 967–973
  3. Ageno W et al. Chest 2012; 141(2)(Suppl): e44S–e88S
  4. Camm AJ, Bounameaux H. Drugs 2011; 71: 1503–1526
  5. Mendell J et al. J Clin Pharmacol 2011; 51(5): 687–694
  6. Ruff CT et al. Am Heart J 2010; 160: 635–641
  7. Clinicaltrials.gov: NCT00986154. http://clinicaltrials.gov/show/NCT00986154 (07.02.2013)
  8. Camm AJ et al. Eur Heart J 2012; 33: 2719–2747
  9. NHS Clinical Knowledge Summaries. http://www.cks.nhs.uk/atrial_fibrillation#-385839 - (07.02.2013)
  10. Patient.co.uk. http://www.patient.co.uk/pdf/pilsL10.pdf - (07.02.2013)

 

Download

 

  • PD Dr. med. Jan Steffel: Von der Bench zur klinischen Anwendung: Entwicklung neuer Therapiekonzepte am Beispiel von Edoxaban*
    Abstract: Abstract_Steffel.pdf Abstract_Steffel.pdf (53.83 KB)

 

  • Prof. Dr. med. Edelgard Lindhoff-Last: „Good old Boy“ (VKA) vs. „New Kids on the Block“ (NOACs): Zeit für einen Paradigmenwechsel?
    Abstract: Abstract_Lindhoff-Last.pdf Abstract_Lindhoff-Last.pdf ( )

 

 

  


 

Quelle: Daiichi Sankyo, 20.02.2013 (hB).

 
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