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59. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung

Hämostase und Antikoagulation – ein anspruchsvoller Balanceakt

 

Düsseldorf (24. Februar 2015)  – Therapeutische Eingriffe in das Gerinnungssystem stellen stets einen Balanceakt dar: Dem Nutzen der Antikoagulation stehen naturgemäß Blutungsrisiken gegenüber. Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung geraten dabei immer mehr individuelle Aspekte in den Vordergrund. Diese fanden insbesondere in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 Berücksichtigung. So wurde bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF*) bereits im Studiendesign eine Risikostratifizierung vorgenommen. In Abhängigkeit vom Körpergewicht, von der Nierenfunktion und vom Metabolismus der Begleitmedikation wurden flexible Dosierungsregime getestet, um Wirkstoffakkumulationen zu vermeiden. Die Resultate wurden in einem Satellitensymposium unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Christian Bode, Freiburg und Prof. Dr. Ingrid Pabinger-Fasching, Wien, im Rahmen der 59. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung in Düsseldorf diskutiert.


Den molekularbiologischen Hintergrund für den Zusammenhang von Vorhofflimmern und einer prokoagulatorischen Tendenz im linken Vorhof des Myokards erläuterte Prof. Dr. Andreas Goette, Paderborn. Demnach führen Rhythmusstörungen wie Vorhofflimmern zu oxidativem Stress am Endothel des linken Vorhofs, ähnlich wie es bei atherosklerotischen Prozessen der Koronararterien zu beobachten ist. Dabei kommt es zu Regulationsveränderungen von Protease-aktivierten Rezeptoren (PAR-Rezeptoren) am Endokard. Somit ist die Adhärenz des Endothels im linken Vorhof stärker ausgeprägt als im rechten Vorhof. Insgesamt bildet sich nach den Ausführungen des Experten ein positiver Feedback-loop über die Dysregulation von PAR-Rezeptoren mit Interaktionen von Faktor Xa und dem Auftreten von Arrhythmien. Dieser Circulus vitiosus mit dem Resultat einer prokoagulatorischen Tendenz unmittelbar am Endothel kann deshalb durch direkte Hemmung der Gerinnungsfaktoren wirksam durchbrochen werden. Zu den geeigneten Kandidaten für diesen Zweck zählte Goette Thrombin inhibierende Substanzen und insbesondere Wirkstoffe, die den Gerinnungsfaktor Xa direkt hemmen.

 

 

Flexible Dosierungsregime …

 

Die Wirksamkeit und Sicherheit des Faktor-Xa-Inhibitors Edoxaban zur Prävention von Schlaganfällen und systemisch embolischen Ereignissen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern wurde in der randomisierten, kontrollierten, doppelblinden, multinationalen Phase-3-Studie ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective aNticoaGulation with Factor XA Next GEneration in Atrial Fibrillation) untersucht.(1) Mit 21.105 Teilnehmern verzeichnet die Studie das bislang größte Patientenkollektiv in dieser Indikation. Getestet wurden zwei Dosierungsregime. Die Probanden erhielten Edoxaban entweder in hoher Dosis zu 60 mg oder in niedriger Dosis zu 30 mg einmal täglich oder aber eine Standardtherapie mit Warfarin (Ziel-INR 2,0–3,0). In beiden Edoxaban-Regimen sah das Studienprotokoll eine 50 %-ige Dosisreduktion vor, wenn die Voraussetzungen für eine mögliche Akkumulation der Substanz vorlagen. Diese bestanden in einer eingeschränkten Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min, einem geringen Körpergewicht unter 60 kg oder einer Komedikation mit starken P-Glykoprotein-Inhibitoren wie zum Beispiel Dronedaron oder Erythromycin.

 

 

… bei vergleichbarer Wirksamkeit

 

Im Ergebnis zeigte sich im primären Studienendpunkt eine Nicht-Unterlegenheit für beide Dosierungsregime von Edoxaban im Vergleich zu Warfarin.1 Nach den Worten von Goette wurde dieses Resultat gegenüber einer sehr gut mit Warfarin eingestellten Vergleichsgruppe erzielt (TTR = 68,4 %). Gleichzeitig wurden Blutungsereignisse, insbesondere intrakranielle Blutungen, signifikant seltener beobachtet.(1) Einer modifizierten ITT**(1)-Analyse zufolge ergab sich nach den Ausführungen des Kardiologen sogar eine signifikante Überlegenheit der hohen Edoxaban-Dosierung gegenüber Warfarin, wenn das Medikament auch tatsächlich eingenommen wurde. Die Dosisreduktion gemäß Studienprotokoll bei Patienten mit vordefiniert erhöhtem Blutungsrisiko resultierte nicht in einer verringerten Wirksamkeit von Edoxaban. Zugleich traten bei ihnen signifikant weniger Blutungskomplikationen auf als bei Risikopatienten, die Warfarin erhielten.(2) Dieser Beobachtung maß Goette nicht nur als akuten Ereignissen eine wichtige Bedeutung zu. Denn verringerte Raten auch nicht lebensbedrohender Blutungen führen seltener zu Therapieabbrüchen und tragen umgekehrt auch zu einer verbesserten Therapietreue bei.

 

 

Konsistente Studienergebnisse auch für Subgruppen

 

Der Balanceakt zwischen Vermeidung eines akuten ischämischen Ereignisses durch Gabe von Antikoagulantien und dem dadurch ebenfalls erhöhten Blutungsrisiko gestaltet sich bei älteren Patienten nach den Worten von Goette besonders schwierig. Denn bei ihnen liegt sowohl ein höheres Risiko vor, ein ischämisches Ereignis zu erleiden, als auch ein höheres Risiko für eine Blutungskomplikation. Einer Subgruppenanalyse von ENGAGE AF-TIMI 48 zufolge bestätigten sich Wirksamkeit und Sicherheit für die beiden untersuchten Therapieregime mit Edoxaban auch für diese Patientengruppe.(3)  Eine weitere Subgruppenanalyse hat laut Goette ferner gezeigt, dass die Ergebnisse auch auf Patienten, bei denen die Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern notwendig war (92 % davon erhielten eine Aspirin Monotherapie), übertragbar sind.(4)

 

 

Flexible Dosierung pharmakologisch durchdacht

 

Die Rationale für die Dosisreduktion bei blutungsgefährdeten Patienten erläuterte Prof. Dr. Dobromir Dobrev, Essen. Bei der Pharmakokinetik antikoagulatorisch wirksamer Substanzen sind seinen Worten zufolge nicht nur Metabolismus und Ausscheidung von Bedeutung, sondern auch die Verteilung im Organismus. Da Edoxaban eine hohe Verteilungsrate aufweist, besteht bei Patienten mit geringem Körpergewicht das Risiko einer Akkumulation der Substanz. Damit erklärte der Pharmakologe den Hintergrund für die Dosisreduktion bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48.

 

Als besten Prädiktor für mögliche Blutungskomplikationen nannte Dobrev die Talspiegel der Antikoagulantien. Diese könnten durch Komedikationen erhöht sein, wenn sie um dieselben Stoffwechselwege konkurrieren. Für Edoxaban ist insbesondere der Metabolismus über das P-Glykoprotein von Relevanz. Medikamente wie Dronedaron oder Erythromycin, die ebenfalls über diesen Weg metabolisiert werden, können deutlich erhöhte Serumspiegel von Edoxaban herbeiführen und somit das Blutungsrisiko steigern. Liegt zugleich eine eingeschränkte Nierenfunktion vor, so multiplizieren sich die Risiken. Beide Aspekte − eine Komediaktion mit starke P-Glykoprotein-Inhibitoren und eine eingeschränkte Nierenfunktion − gingen in die Risikostratifizierung der Studie ein.

 

 

Über Daiichi Sankyo

 

Daiichi Sankyo entwickelt und produziert innovative Arzneimittel, um wirksame Therapien für bislang unzureichend behandelte Krankheitsbilder anbieten zu können. Das gilt für Patienten in Industriestaaten ebenso wie für Menschen in Schwellen- und Entwicklungsländern. Das Unternehmen vermarktet Arzneimittel gegen Hypertonie, Hyperlipidämie und bakterielle Infektionen. In seiner Forschung und Entwicklung konzentriert sich Daiichi Sankyo auf neuartige Therapien in den Bereichen thrombotische Erkrankungen, Onkologie, Herz/Kreislauf und Stoffwechselerkrankungen. Mit dem „Hybridmodell“ hat Daiichi Sankyo eine Konzernstrategie entwickelt, die den unterschiedlichen Bedürfnissen der Patienten in den verschiedenen Arzneimittelmärkten gerecht werden und Wachstumsmöglichkeiten nutzen soll.

 

 

 

Anmerkung

 

 

 

Referenzen 

  1. Giugliano RP et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2013; 369:2093-2104.
  2. Ruff, C et al. Relationship Between Edoxaban Dose, Anti-Factor Xa Activity, and Outcomes in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. Presented at ESC Congress 2014. Presentation number 5684.
  3. Kato ET et al. Efficacy and Safety of Edoxaban for the Management of Elderly Patients With Atrial Fibrillation: Engage AF-TIMI 48. Circulation. 2014; 130: Abstract 16612.
  4. Xu H et al. Concomitant Use of Antiplatelet Therapy with Edoxaban or Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. Circulation. 2014; 130: Abstract 19119.

 


Quelle: Daiichi Sankyo, 24.02.2015 (tB).