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114. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM)
Risikoadaptierte Therapie des Schlaganfalls

Ingelheim (24. April 2008) – Auf dem Satellitensymposium von Boehringer Ingelheim im Rahmen des diesjährigen DGIM-Kongresses (Wiesbaden, 29.3.-2.4.08) präsentierten Prof. Dr. Martin Grond, Prof. Dr. Roman Haberl und Prof. Dr. Michael Hennerici aktuelle Daten rund um den Schlaganfall. Schwerpunktthemen waren die effektive Behandlung älterer Patienten nach Ischämie, die angemessene Schlaganfall-Sekundärprävention sowie Prognose und Management der asymptomatischen Karotisstenose.

Der Schlaganfall ist heute die häufigste vaskuläre Erkrankung in den west-lichen Ländern, vor allem Menschen über 70 Jahre sind betroffen. Obwohl jedoch genau diese Altersgruppe aus vielen Studien ausgeschlossen worden sei, könne das wirksamste therapeutische Vorgehen aus neuen Studien und Subgruppenanalysen abgeleitet werden, so Prof. Dr. Martin Grond.

Auch ältere Patienten sollten auf einer Stroke-Unit behandelt werden
Grond widerlegte zunächst die Ansicht, dass vor allem jüngere Schlaganfall-Patienten auf eine Stroke Unit gehören. Aus der Datenlage müsse man folgern, dass jeder Schlaganfallpatient – und gerade der ältere Patient – auf einer Stroke Unit behandelt werden sollte. Dazu stellte Grond eine der neueren Studien (1) mit 11.572 Patienten vor. Sie ergab, „dass signifikant mehr Patienten überleben, wenn sie nach einem Schlaganfall in einer Stroke Unit behandelt werden, anstatt in einer konventionellen Klinik.“ Das Risiko für Tod oder Behinderung (Rankin-Score > 2) wurde um 19 Prozent reduziert. „Die Subgruppenanalyse nach Alter – jünger oder älter als 75 Jahre – zeigte, dass beide Patientengruppen von der Stroke-Unit-Behandlung profitieren.“

Ist die Thrombolyse auch bei älteren Patienten sicher?
Als Therapieverfahren nach einem ischämischen Schlaganfall dient die intravenöse Thrombolyse mit rt-PA innerhalb der ersten drei Stunden nach Symptombeginn. „Sie müssen sieben Patienten lysieren, um einen vor Tod oder schwerer Behinderung zu bewahren – das ist extrem effektiv“, sagte Grond. Hirnblutungen finde man bei der Thrombolyse des Schlaganfalls in 6,4 Prozent der Fälle, wobei es sich aber meistens um Einblutungen in den Infarkt handele. „Die Blutungsrate in gesundes Gehirngewebe bei der Lyse liegt zwischen ein und zwei Prozent“, so Grond.
Zur Frage, ob man auch ältere Patienten sicher lysieren kann, gebe es zurzeit nur kleinere Subgruppenanalysen, äußerte Grond. Die Zulassung gilt nur für Patienten unter 80 Jahren. „Die Datenanalyse des NINDS (2) konnte keinen Einfluss des Alters auf die Wirksamkeit der Thrombolyse oder auf die Blutungswahrscheinlichkeit unter Thrombolyse finden“, erklärte er.

Warum die Sekundärprävention so wichtig ist
Nach einem Schlaganfall oder einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA) liegt das 5-Jahres-Risiko für ein schweres Gefäßereignis bei 24,4 Prozent und das 10-Jahres-Risiko bei 44,1 Prozent – so die Ergebnisse einer aktuellen Studie (3), die verschiedene Meta-Analysen auswertete. „Also erleidet nach fünf Jahren jeder vierte und nach zehn Jahren jeder zweite Schlaganfallpatient ein weiteres vaskuläres Ereignis“, sagte Grond. Mit einem Behandlungspaket aus fünf wirksamen Strategien – Ernährungsum-stellung, Sport, Antihypertensiva, Statin und ASS oder einer Kombinations-therapie aus ASS und Dipyridamol – könne man dieses Risiko zumindest rechnerisch um 80 Prozent verringern, erläuterte Grond. Damit reduziere sich das 5-Jahres-Risiko für ein schweres Gefäßereignis auf fünf Prozent. Eine an das individuelle Rezidivrisiko angepasste Sekundärprävention empfehlen die aktuellen Leitlinien von DGN und DSG. (4) „Gerade alte Patienten haben ein hohes Rezidivrisiko und müssen besonders geschützt werden“, erläuterte Grond. Bei erhöhtem Rezidivrisiko empfehlen die Leitlinien zusätzlich zu ASS Dipyridamol retard.  Neurodegenerative und neurovaskuläre Erkrankungen beeinflussen sich gegenseitig, so Grond abschließend. Mit Prophylaxe schütze man daher nicht nur vor Schlaganfall oder Demenz, sondern das Gehirn als Gesamtorgan.

Medikamente und Kombinationstherapien zur Sekundärprävention
Prof. Dr. Roman Haberl, München, fasste die bisherige Studienlage zu Thrombozytenaggregationshemmern in der Schlaganfall-Sekundär-prävention zusammen. Ein Fazit sei, dass es kein klinisches Benefit beim Schlaganfall über eine Thrombozytenaggregationshemmung von 50 bis 60 Prozent hinaus gebe. Dass Risiko für Blutungskomplikationen steige dann allerdings deutlich an, so Haberl.
Daher sollten GP-IIb/IIIa-Antagonisten nicht zur Sekundärprävention des Schlaganfalls eingesetzt werden, da sie nicht besser wirksam seien, das Blutungsrisiko aber signifikant erhöhen. Auch bei ASS sei die erzielte mäßige Risikoreduktion beim Schlaganfall unabhängig von der Dosierung.
Der Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel schnitt in der CAPRIE-Studie (5) bei Patienten mit pAVK besser ab als ASS, nicht bei solchen mit Herzinfarkt oder Schlaganfall. Es sei plausibel, dass bei einer Erkrankung, die mit starker Atherosklerose einhergehe, ein potenter Aggregations-hemmer besser wirke als ASS, erklärte Haberl. „Bei Schlaganfall-Patienten handelt es sich eher um ein Mischkollektiv; sie haben zwar teilweise Atherosklerose, aber auch Mikroangiopathie oder kardiogen embolische Probleme, daher verwundert es nicht so sehr, dass der Effekt durch Clopidogrel nicht so hoch ist“, so Haberl.
„Für eine Kombination aus Clopidogrel plus ASS haben wir in der Neurologie keine Indikation mehr, denn es ergibt sich keine Wirksamkeits-steigerung, sondern nur eine Blutungserhöhung“, stellte Haberl mit Verweis auf die Studien MATCH (6) und CHARISMA (7) fest. Eine Ausnahme stelle die Einlage eines Stents dar, sagte Haberl. Danach empfehlen die DGN-Leitlinien die Verabreichung von Clopidogrel plus ASS für ein bis drei Monate.

Antithrombotische und anti-atherosklerotische Wirkung von Aggrenox®
Im Gegensatz dazu sei die Kombination aus retardiertem Dipyridamol und ASS (Aggrenox®) bei TIA und Patienten mit ischämischem Schlaganfall sehr sinnvoll, da hier verschiedene Wirkmechanismen zusammenspielten, erläuterte Haberl. ASS wirkt antithrombotisch, indem es die Thromboxansynthese hemmt, während Dipyridamol über verschiedene Wege die Thrombozyten im inaktiven Zustand stabilisiert und die endotheliale Schutzfunktion fördert. „Dipyridamol hemmt beispielsweise Phosphodiesterasen, was zu einem erhöhten intrazellulären cGMP- und cAMP-Spiegel führt“, erläuterte Haberl. Dadurch wird die Wirkung von Stickstoffmonoxid (NO) potenziert und die Prostazyklinfreisetzung gesteigert, was beides antithrombotisch wirkt.

„Dipyridamol hat pleiotrope Effekte, wodurch sich in den entsprechenden Studien (8,9) eine deutliche additive Wirkung von ASS und Dipyridamol zeigte“, erklärte Haberl. In der ESPRIT-Studie (9) betrug die relative Risikoreduktion für den primären Endpunkt (vaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder schwere Blutungskomplikation) durch Dipyridamol plus ASS im Vergleich zu ASS allein 20 Prozent.

„Die wesentliche Voraussetzung für die pleiotropen Effekte ist jedoch eine langfristige Wirkung des Medikaments, die nur durch die retardierte und hochdosierte Formulation von Dipyridamol erreicht wird“, sagte Haberl. Im Gegensatz zu ASS plus Clopidogrel mit einer einprozentigen Zunahme der Einblutungen zeigte sich unter ASS und Dipyridamol eine tendentielle Abnahme der intrakraniellen und lebensbedrohlichen Blutungen, so Haberl. (9) Aggrenox® ist das einzige Kombinationspräparat, das eine Zulassung zur Behandlung nach Sekundärprävention des ischämischen Schlaganfall und TIA hat. Die Kombination von ASS und Clopidogrel zeigte in MATCH (6) und CHARISMA (7) keine Vorteile gegenüber den Monotherapien. Es wird daher von den Leitlinien (4) empfohlen, diese Kombination nicht zur Sekundärprävention von ischämischem Schlaganfall und TIA einzusetzen.

Was tun bei Karotisstenose?

Prof. Dr. Michael Hennerici, Mannheim, sprach zu Prognose und dem Management der Karotisstenose. Diese sei nur gelegentlich Ursache einer TIA oder eines Schlaganfalls: „Es sind vielleicht zwei bis fünf Prozent hochgradige Karotisstenosen, die in einem Kollektiv von Schlaganfall-patienten ursächlich verantwortlich sind, “ sagte Hennerici. Die Bedeutung einer Karotisstenose als Risikoindikator einer zerebro-kardiovaskulären Erkrankung sei aber weit größer und werde bislang erheblich unterschätzt.
Die konservative Therapie sei von höchster Bedeutung. „Dazu gehören die antihypertensive Therapie, die Gabe eines Statins und eines Thrombozyten-aggregationshemmers und natürlich auch die Empfehlungen zu gesünderer Ernährung und Sport“, so Hennerici. Es sei wichtig, diese Behandlungen nicht nur einzuleiten, sondern sie auch langfristig zu begleiten und regelmäßig zu kontrollieren.


Literatur

1) Candelise L et al. (2007): Lancet 369: 299–305.
2) NINDS: National Institute of Neurological Disorders and Stroke.
3) Hackam DG, Spence JD (2007): Stroke 38: 1881–1885.
4) Diener HC et al. (2007): Akt Neurol 8–12.
5) CAPRIE Steering Committee. (1996): Lancet 348: 1329-1339.
6) Diener HC et al. (2004): Lancet 364: 331-334.
7) Bhatt D et al. (2006): N Engl J Med 354: 1706-1717.
8) Diener HC et al. (1997), Neurol Sci: 151 (Suppl): S1-S77.
9) ESPRIT Study Group (2006): Lancet 367: 1665–1673. HINWEIS: Die durchschnittliche ASS-Dosierung lag bei 75mg (Dosierungen zwischen 30 und 325 mg nach Entscheidung der Prüfärzte), Dipyridamol wurde in der Gruppe mit Kombinationstherapie mit je 200 mg zweimal täglich gegeben. Insgesamt maximal acht Prozent der Patienten dieses Studienarms wurden mit Aggrenox® behandelt.


Quelle: Presseinformation der Firma Boehringer Ingelheim vom 24.04.2008  (tB).