DKK 2018

HALAVEN® (Eribulin) als intelligente Therapieoption beim fortgeschrittenen und/oder metastasierten Mammakarzinom

  • Bedeutung für die klinische Praxis: Aktuelle Studiendaten zum Einsatz von Eribulin als Monotherapie und in Kombination mit der Immunotherapie*

Frankfurt/Main (22. Februar 2018) – Neue Optionen zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Mammakarzinom, die v.a. auch in bislang therapeutisch schwer zugänglichen Subgruppen wie dem HER2- oder triple-negativen Mammakarzinom Wirksamkeit zeigen, bleiben gefragt. Patienten mit HER2-negativen Tumoren bilden mit ca. 73% die größte Gruppe aller Mammakarzinompatienten, ca. 12-13% der Brustkrebspatienten haben ein triple-negatives Mammakarzinom (TNBC) [1]. Geeignete Therapieregime zur Behandlung dieser Patienten waren daher auch ein viel diskutiertes Thema beim internationalen Brustkrebssymposium in San Antonio (SABCS) im Dezember 2017. Sie werden darüber hinaus in zahlreichen weiteren Studien untersucht.


„Das Ansprechen von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem oder HER2-negativem Mammakarzinom auf die meisten bisherigen Therapieoptionen ist eher gering. Insbesondere nach Versagen von Anthrazylin und Taxan sind die Behandlungsmöglichkeiten rar. Endokrine oder zielgerichtete Optionen mit einem HER2-Antikörper können hier nicht greifen. Auch Studien zum Einsatz immuntherapeutischer Substanzen haben bislang kein akzeptables Therapieansprechen gezeigt. Vielmehr spielen innovative zytostatische Substanzen bei der Behandlung dieser Patienten eine wichtige Rolle. Sehr gute Daten liegen uns z.B. mit Eribulin vor. Wir wissen aus den Zulassungsstudien und unserer klinischen Erfahrung, dass die Monochemotherapie mit Eribulin bei Anthrazyklin- und Taxanvorbehandelten Patienten insgesamt – und gerade auch bei den schwer therapierbaren Brustkrebs-Subgruppen – eine sehr gute Wirksamkeit zeigt. Ebenso positiv sind die Ergebnisse einer Phase-Ib/IIStudie zum kombinierten Einsatz von Eribulin mit dem Immun-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab, die wir auf dem SABCS 2017 gesehen haben“, sagte Prof. Frederik Marmé, Sektionsleiter Translationale Gynäkologische Onkologie am Universitätsklinikum Heidelberg, auf einer Eisai-Pressekonferenz am Rande des Deutschen Krebskongresses (DKK) 2018 in Berlin.


Erfolgreiche Strategie bei HER2-negativen und triple-negativen Tumoren

In der Europäischen Union (EU) ist Eribulin derzeit für Patienten mit lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Brustkrebs (mBC) nach mindestens einer vorherigen Chemotherapie der fortgeschrittenen Erkrankung zugelassen. Die Vorbehandlungen sollen ein Anthrazyklin und ein Taxan in der adjuvanten oder fortgeschrittenen Situation enthalten haben, sofern diese Therapien für diese Patienten geeignet waren [2]. Die Zulassung erfolgte auf Grundlage der Daten der beiden großen Phase-III-Studien 305 und 301, wonach Eribulin als bislang einzige Monochemotherapie für diese Patientengruppe einen Gesamtüberlebensvorteil (OS-Vorteil) gegenüber der jeweils verwendeten Standardvergleichstherapie (Therapie nach Wahl des Arztes bzw. Capecitabin) gezeigt hatte. Dieser war in den Subgruppen HER2-negatives und triple-negatives Mammakarzinoms besonders stark ausgeprägt [3-5]. Die Studie 305 schloss Patienten mit metastasiertem Brustkrebs und mind. 2 Vortherapien in der fortgeschrittenen Erkrankung ein [3]; die Studie 301 umfasste Patienten mit lokal-fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom und 0-2 Vorbehandlungen in der fortgeschrittenen Situation [4].

Um weitere Anhaltspunkte für die Effizienz von Eribulin bei relevanten Brustkrebs-Subtypen für die klinische Praxis zu gewinnen, wurden die Daten der Studien 305 und 301 von Patienten, die Eribulin gemäß EU-Zulassung als Zweitlinientherapie oder in einer nachfolgenden Linie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms erhalten hatten, gepoolt (n=1.644) und erneut ausgewertet [6]. Auch hier zeigte sich ein signifikanter OS-Vorteil für die mit Eribulin behandelten Patienten gegenüber dem Studienarm mit einer Vergleichstherapie (15,0 vs. 12,6 Monate; HR=0,85; 95%-KI: 0,76-0,94; p=0,002). Der OS-Vorteil war in fast allen ausgewerteten Subgruppen, einschließlich der Patienten mit HER2-negativen und triple2 negativen Tumoren, gegeben und in der TNBC-Subgruppe sogar besonders ausgeprägt (12,4 vs. 8,1 Monate; HR=0,72; 95%-KI: 0,57-0,90; p=0,005) [6].


Aktuelle Daten zur Monotherapie mit Eribulin

Die gute Wirksamkeit und Sicherheit von Eribulin beim HER2-negativen und triple-negativen Mammakarzinom konnte zudem auch in einer aktuellen Subgruppenanalyse der Daten der Studie 301 bestätigt werden. Eingeschlossen waren Patienten mit HER2-negativen/HR-positiven und triple-negativen Tumoren, die Eribulin oder Capecitabin als Zweitlinientherapie erhielten (n=392). 186 Studienteilnehmer erhielten Eribulin und 206 Capecitabin [7].

Das mediane OS im Eribulinarm betrug 16,1 Monate vs. 13,5 Monaten im Capecitabinarm (HR=0,77; 95% KI: 0,62-0,97; p=0,026). Die Toxizität war in beiden Studienarmen handhabbar. Verbunden mit Eribulin traten keine unerwarteten oder unbekannten Nebenwirkungen auf [7].

„Wenn man berücksichtigt, dass gerade das HER2-negative Mammakarzinom ein sehr aggressiver Subtyp mit hohen Metastasierungsraten ist und wir hier von Zweitlinienpatienten reden, bei denen Anthrazykline und Taxane versagt haben oder keine Option sind, ist dies ein sehr gutes Therapieergebnis. Die vorliegenden präklinischen und translationalen Studiendaten zum Wirkmechanismus von Eribulin liefern eine mögliche Erklärung für die gute Wirksamkeit der Substanz“, so Marmé.


Effizient durch multiplen Wirkmechanismus

Der nicht Taxan-basierte Inhibitor der Mikrotubulus-Dynamik Eribulin inhibiert selektiv und irreversibel die Wachstumsphase der Mikrotubuli, ohne die Verkürzungsphase zu beeinträchtigen [2]. Zudem zeigte Eribulin neben der zytostatischen Wirkung auch positive Effekte auf die Tumorbiologie, wie etwa eine anti-hypoxische Wirkung, die mit einer Revaskularisierung der Tumorkerne sowie mit einer dadurch verbesserten Zugänglichkeit des Tumors für nachfolgende medikamentöse Therapien und einer antimetastasierenden Wirkung verbunden sein könnte [8].

„Wir vermuten, dass durch die antihypoxische und revaskularisierende Wirkung von Eribulin auch körpereigene Zellen der Immunabwehr die Tumorzellen besser erreichen. Die Daten zum Wirkmechanismus von Eribulin lieferten die Rationale dafür, Eribulin auch in Kombination mit immuntherapeutischen Substanzen zu untersuchen, um über synergistische Effekte auf die körpereigene Immunabwehr eine höhere Therapiewirksamkeit zu erreichen. Die bisherigen Ergebnisse sind ermutigend“, sagte Marmé.


Positive Phase-Ib/II-Daten mit Eribulin plus Pembrolizumab

Auf dem SACBS 2017 wurde ein Daten-Update der einarmigen Phase-Ib/II-Kombinationsstudie mit Eribulin und dem Immun-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab bei Patientinnen ab der ersten Therapielinie des metastasiertem TNBC (n=107) präsentiert [9]. Gemessen an bisherigen Therapieergebnissen in dieser Patientenpopulation, zeigte sich ein sehr gutes Therapieansprechen. 26,4% (95% KI: 18,3-35,9) der Patienten (n=28) sprachen auf die Therapie mit Eribulin plus Pembrolizumab an, 3 Patienten zeigten eine komplette und 25 eine partielle Remission [9].

Die objektive Ansprechrate (ORR) war darüber hinaus unabhängig vom PD-L1-Status. Patienten ohne Vortherapie im metastasierten Setting profitierten stärker von der Kombinationstherapie [ORR: 29,2% (95% KI: 18,6-41,8)] als 1- bis 2-mal vorbehandelte Patienten [22,0% (95% KI: 10,6-37,6)] [9].

Das gute Therapieansprechen in der Kombinationsstudie mit Eribulin plus Pembrolizumab korrelierte mit sehr guten Überlebensdaten und einer handhabbaren Toxizität. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 4,2 Monaten (95% KI: 4,1-5,6), das mediane OS bei 17,7 Monaten (95% KI: 13,7 – nicht erreicht). Patienten, die ein Ansprechen auf die Therapie hatten, sprachen darüber hinaus sehr lange auf die Kombination von Eribulin mit Pembrolizumab an. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 8,3 (6,5 -12,9) Monate [9].


Therapieoptimierung beim mBC erfordert intelligente Substanzen

„In der metastasierten Situation sind intelligente Therapieoptionen gefragt. Bei der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms geht es nicht nur darum, eine Apoptose von Tumorzellen in möglichst großem Umfang herbeizuführen, sondern auch darum, durch gezielte Beeinflussung der Tumorzellen und der Tumormikroumgebung die weitere Metastasierung und damit Ausbreitung der Erkrankung langfristig zu minimieren, um das Überleben der Patientinnen zu verbessern. Wichtig ist es darüber hinaus, dass diese Effekte mit einer handhabbaren Toxizität und akzeptablen Lebensqualität verbunden sind. Insofern sehe ich ein großes Zukunftspotential für den Einsatz von Eribulin in der fortgeschrittenen Situation und sicher auch in früheren Linien des Mammakarzinoms. Dies gilt sowohl für die Monotherapie mit Eribulin als auch für das kombinierte Setting“, schloss Prof. Marmé.


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Über metastasierten Brustkrebs

Jährlich wird bei mehr als 300.000 Frauen in Europa Brustkrebs diagnostiziert. Etwa jede Dritte entwickelt in der Folge die metastasierende Form der Krankheit [10]. Die Bildung von Metastasen ist kennzeichnend für ein fortgeschrittenes Stadium der Krankheit, wenn sich der Krebs von der Brust auf andere Teile des Körpers ausbreitet

[11].


Über Halaven® (Eribulin)

Eribulin ist der erste Wirkstoff mit neuartigem Wirkmechanismus aus der Klasse der Halichondrin-ähnlichen Inhibitoren der Mikrotubuli-Dynamik. Strukturell handelt es sich bei Eribulin um ein strukturell vereinfachtes, vollsynthetisches Analogon von Halichondrin B, einem Naturprodukt, das aus dem Meeresschwamm Halichondria okadai isoliert wird. Eribulin hat eine antiproliferative Wirkung auf Krebszellen, indem es die Wachstumsphase der Mikrotubuli-Dynamik hemmt und letztendlich die Zellteilung verhindert und zum Krebszelltod führt. Präklinische und translationale Studien zu Brustkrebs lassen zudem vermuten, dass Eribulin signifikante nicht-mitotische Wirkungen auf die Tumorbiologie und die Tumor-Mikroumgebung hat, die außerdem das Migrations-, Invasions- und Metastasierungspotenzial des Tumors reduzieren können [12-13]. Die Europäische Kommission hat im Mai 2016 eine Erweiterung der Marktzulassung von Eribulin genehmigt. Demnach ist Eribulin nun auch für erwachsene Patienten mit nicht resezierbaren fortgeschrittenen bzw. metastasierten Liposarkomen nach einer Vortherapie mit Anthrazyklin (es sei denn, diese ist ungeeignet) zugelassen.


Über Pembrolizumab

Pembrolizumab wird unter dem Markennamen Keytruda® von Merck, Sharp & Dohme (außerhalb der USA und Kanadas als MSD bekannt) in der Europäischen Union vertrieben [14]. Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen angezeigt [15]. Pembrolizumab ist zudem als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren bei Erwachsenen zugelassen und zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt. Patienten mit EGFR- oder ALK- positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit Pembrolizumab ebenfalls eine auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben [15].


Eisai in der Onkologie

  • Eisai engagiert sich in der Entwicklung und Bereitstellung neuer Behandlungen mit hohem Nutzen für Menschen mit Krebs. Die Entwicklung therapeutischer Optionen in der Onkologie ist ein strategisch wichtiges Geschäftsfeld von Eisai in Europa, Nahost, Afrika, Russland und Ozeanien (EMEA). In der Europäischen Union bietet Eisai aktuell drei zugelassene Behandlungen für vier Indikationen an:
  • Lenvima® (Lenvatinib) ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit progredientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, differenziertem (papillärem, follikulärem, Hürthle-Zell-) Schilddrüsenkarzinom (DTC), das gegenüber radioaktivem Jod (RAI) refraktär ist.
  • Kisplyx® (Lenvatinib) in Kombination mit Everolimus ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) nach einer vorangegangenen, gegen den vaskulären Endothelwachstumsfaktor (VEGF) gerichteten Therapie.
  • Halaven® (Eribulin) ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs zugelassen, bei denen nach Anwendung von mindestens einer Chemotherapie zur Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung eine weitere Progression eingetreten ist. Die adjuvant oder nach einer Metastasierung angewendeten Vortherapien sollen ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Behandlungen waren für die Patienten ungeeignet. Halaven® (Eribulin) ist zudem angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbaren Liposarkomen nach einer Vortherapie mit Anthrazyklinen im Rahmen der fortgeschrittenen oder metastasierten Tumorerkrankung, es sei denn, diese Behandlungen waren ungeeignet.


Über Eisai Co., Ltd.

Eisai Co., Ltd. ist ein führendes, weltweit agierendes forschungs- und entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in Japan. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge – wir nennen dies unsere „human health care (hhc)“-Philosophie. Mit mehr als 10.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer hhc-Philosophie, indem wir innovative Produkte in verschiedenen therapeutischen Bereichen anbieten, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht, wie etwa der Onkologie und der Neurologie.

Als global tätiges pharmazeutisches Unternehmen engagieren wir uns gemäß unserem Unternehmensleitbild für Patienten überall auf der Welt – durch Investitionen und Beteiligungen an partnerschaftlichen Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln in Entwicklungs- und Schwellenländern.

  • Weitere Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter www.eisai.com

Anmerkung

  • *Eribulin ist derzeit ausschließlich als Monotherapie ab der 2. Therapielinie des lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten Mammakarzinoms zugelassen. Bitte beachten Sie dazu auch die aktuelle Fachinformation HALAVEN® (Stand August 2017).

Literatur

  1. Howlader N et al. J Natl Cancer Inst. 2014 May; 106(5): dju055
  2. Fachinformation HALAVEN®, Stand August 2017
  3. Cortes J et al. Lancet 2011;377:914-923
  4. Kaufman PA et al. J Clin Oncol 2015;33:594-601
  5. Twelves C et al. Breast Cancer (Auckl.) 2016;10:77-84
  6. Pivot X et al. Ann Oncol 2016; 27:1525-1531
  7. Pivot X et al. Breast Cancer. 2018 Jan 4. doi: 10.1007/s12282-017-0826-4. [Epub ahead of print]
  8. Funahashi Y et al. Cancer Sci 2014; 105:1334-1342
  9. Tolaney SM et al. SABCS 2017, Poster #PD6-13
  10. World Health Organisation. Atlas of Health in Europe. 2003. World Health Organization, Regional Office of Europe, Copenhagen, Denmark
  11. Cancer Research UK, Breast Cancer - Outlook by Grade – Available at: http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/type/breast-cancer/treatment/statistics-and-outlook-for-breastcancer#Overall - Zugriff: November 2016
  12. Ueda S et al. Br J Cancer. 2016;114:1212-121
  13. Goto W, Kashiwagi S, Asano Y, et al. Clinical verification of antitumor autoimmune response in eribulin chemotherapy for breast cancer [abstract]. In: Proceedings of the 97th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2006 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; 2006. Abstract nr 5127
  14. National Cancer Institute, Pembrolizumab: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancerdrug?CdrID=695789 - Zugriff: November 2016
  15. SmPC Keytruda (updated August 2016) Verfügbar unter: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/003820/WC500190990.pdf - Zugriff: November 2016

Quelle: Eisai, 22.02.2018 (tB).