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36. Münchener Fachpresse-Workshop

Neue Studiendaten zum frühen und metastasierten Mammakarzinom vom SABCS 2016 und zur Supportivtherapie

München (18. Januar 2017) - In der Nachmittagssitzung des 36. Münchener Fachpresse-Workshops der POMME-med stand zunächst das frühe Mammakarzinom im Mittelpunkt. Neben verschiedenen Highlights vom vergangenen San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) stellte Prof. Michael Untch, Berlin, neue Erkenntnisse zur Risikostratifizierung von Patientinnen mit primärem Mammakarzinom vor, die eine bessere Abschätzung der Frage erlauben, ob vor einer endokrinen Therapie eine adjuvante Chemotherapie notwendig ist. In dem auf dem SABCS 2016 präsentierten Vergleich verschiedener Genexpressionstests aus der TransATAC-Studie ermöglichte der Genexpressionstest EndoPredict (EPclin-Score) - eine Kombination des molekularen EP-Scores mit klinisch-pathologischen Befunden - sowohl in der nodalnegativen als auch in der nodalpositiven Gruppe der Patientinnen eine sehr gute Prognosevoraussage über 10 Jahre. Frauen mit einem Metastasierungsrisiko unter 10% kann so die adjuvante Chemotherapie erspart werden.

Zum metastasierten Mammakarzinom wurden beim SABCS unter anderem interessante neue Ergebnisse zu nab-Paclitaxel (Abraxane®) gezeigt. In der tnAcity-Studie bei Frauen mit tripelnegativen Tumoren war das Taxan in Kombination mit Carboplatin dem bisherigen Standard Gemcitabin/Carboplatin signifikant überlegen, wie Prof. Nadia Harbeck, München, berichtete. Supportive und komplementäre Maßnahmen sind heute integraler Bestandteil der Therapie des Mammakarzinoms. Ihre eigenen Erfahrungen und die aktuelle Studienlage zur Verbesserung der Lebensqualität durch eine die Chemotherapie begleitende Misteltherapie mit anthroposophischen Mistelgesamtextrakten wie BREMISTAL® stellte Dr. Petra Voiß, Essen, vor. Ein wichtiger Parameter sei u.a. die Verbesserung der Schlafqualität durch die Mistel.


Therapieoptionen beim frühen Mammakarzinom – Neues vom SABCS

Über neue Erkenntnisse zum frühen Mammakarzinom vom letzten San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) im Dezember vergangen Jahres berichtete Prof. Michel Untch, Berlin. „Neben den bereits bekannten Hochrisikogenen BRCA1 und BRCA2 für die Entstehung eines Mammakarzinoms ist nun ein weiteres Gen in die Hochrisikogruppe gekommen – nämlich PALB2“. Dies zeigten die Ergebnisse einer beim SABCS präsentierten Analyse des Netzwerks ENIGMA (Evidence-Based Network for the Interpretation of Germline Mutant Alleles). In die Analyse gingen die Daten von 60.000 Patientinnen mit Mammakarzinom ein, bei denen ein Gentest durchgeführt worden war.(1) Bei 9% der Patientinnen wurden Mutationen entdeckt. Bei 12 Genen ergab sich eine signifikante Assoziation (p<0,05) mit der Entstehung eines Mammakarzinoms. Drei dieser Gene, nämlich BRCA1, BRCA2 und PALB2, waren mit einem hohen Risiko assoziiert. „Liegt bei einer Patientin eine solche Mutation vor, dann ist sie in jedem Fall Kandidatin für intensivierte Früherkennungsmaßnahmen, also jährlich ein MRT. Nach Meinung amerikanischer Kollegen und auch entsprechend den nordamerikanischen Leitlinien sollte auch die risikoreduzierende beidseitige Mastektomie diskutiert und angeboten werden“, erklärte Untch. Anhand eines Beispiels aus der eigenen Praxis zeigte er, dass regelmäßige Früherkennungsmaßnahmen bei Mutationsträgerinnen und familiärer Belastung keine ausreichend sichere Vorgehensweise darstellen. Dennoch wies er auf Probleme mit der Kostenübernahme für prophylaktische Mastektomien bei Hochrisikopatientinnen durch die Krankenkassen im deutschen Gesundheitssystem hin, die gelöst werden müssten. PALB2 sollte auch in Deutschland als neues Hochrisikogen anerkannt werden, so Untch.


PARP-Inhibition beim tripelnegativen Mammakarzinom

Beim SABCS 2016 wurden erstmal Ergebnisse einer Phase-II-Studie vorgestellt, die den PARP-Inhibitor Veliparib entweder in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin oder in Kombination mit Temozolomid bei Patientinnen mit lokal rezidiviertem oder metastasiertem tripelnegativen Mammakarzinom (TNBC) mit BRCA1/2-Mutation untersucht. Die Veliparib-Kombinationen werden mit Placebo in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin verglichen. Auf dem SABCS wurden nur die Ergebnisse des Vergleichs Veliparib + Paclitaxel + Carboplatin mit Placebo + Paclitaxel + Carboplatin bei 196 randomisierten Patientinnen gezeigt.(2) Bezüglich progressionsfreiem und Gesamtüberleben zeigten sich Vorteile für den Veliparib-Arm, die aber nicht statistisch signifikant waren. Die durch Veliparib erzielte Verbesserung der Gesamtansprechrate war statistisch signifikant. „Die Proof of principle Studie zeigt, dass bei den Patientinnen mit BRCA-mutiertem, tripelnegativem Mammakarzinom der PARP-Inhibitor durchaus einen Effekt zeigt“, interpretierte Untch die PFS-Kurve. Beim kommenden ASCO werden die ersten neoadjuvanten Daten der Brightness-Studie mit Veliparib gezeigt.


Unnötige Axilladissektionen vermeiden

Die französische multizentrische Studie GANEA2 untersuchte das Rezidivrisiko von Mammakarzinompatientinnen ohne Beteiligung axillärer Lymphknoten, die eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten hatten und bei denen eine Untersuchung der Wächterlymphknoten, aber keine systematische Lymphadenektomie durchgeführt worden war.(3) 587 Patientinnen wurden über 2,3 Jahre nach der Wächterlymphknoten-Untersuchung nachbeobachtet. Die Ergebnisse bestätigten das Vorgehen, Frauen ohne vorherige Beteiligung axillärer Lymphknoten die komplette Axilladissektion zu ersparen. Neu seien die Ergebnisse der GANEA2-Studie jedoch nicht. Die gleichen Erkenntnisse seien bereits mit der Publikation der SENTINA-Studie(4) und der Studie ACOSOG Z1071(5) hochrangig veröffentlicht worden, kommentierte Untch und erklärte folgende, in der AGO-Leitlinie empfohlene Vorgehensweise zur Vermeidung unnötiger Axilladissektionen: Frauen ohne verdächtige ipsilaterale Lymphknoten in der Achselhöhle vor der NACT erhalten nach der NACT eine Sentinelnode-Biopsie. Ist der Wächterlymphknoten nicht befallen, wird keine Axilladissektion durchgeführt. So könne man 80-90% der Frauen die Axilladissektion ersparen, erklärte Untch. Ist ein ipsilateraler Lymphknoten vor der NACT verdächtig, wird er biopsiert mit Ultraschallkontrolle und mit einem kleinen Clip markiert. Nach der NACT wird dieser Lymphknoten und 2 Nachbarlymphknoten entfernt. Sind diese drei nicht befallen, könne man auf die Axilladissektion verzichten.


Verlängerte adjuvante endokrine Therapie nur bei ausgewählten Patientinnen

Grundsätzlich kritisierte Untch, dass eine Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren zur Beurteilung des Rezidivrisikos nicht ausreichend aussagekräftig sei. Das ergaben auch Lanzeit-Follow-up-Daten der Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), die beim ASCO 2016 präsentiert wurden.(6) Sie zeigen, dass insbesondere bei luminalen Karzinomen Metastasen auch noch in den Jahren 5 bis 25 nach der Brustkrebsdiagnose bzw. nach Abschluss der fünfjährigen endokrinen Therapie aufrterten können. Eine auf dem ASCO 2016 gezeigte doppelblinde Studie (MA.17R) bei 1918 Frauen mit frühem Mammakarzinom hatte gezeigt, dass die Verlängerung der Aromatasehemmertherapie auf 10 Jahre das krankheitsfreie Überleben signifikant verbessert.(7) „Schaut man sich aber neben der relativen Risikoreduktion auch die absoluten Zahlen in der Studie an, dann bedeutet das, es müssen etwa 1000 Patientinnen 10 Jahre lang behandelt werden, um 11 Frauen zusätzlich die Metastasierung zu ersparen“, kommentierte Untch. Mit der Fragestellung, ob 5 Jahre Therapie mit einem Aromatasehemmer nach 5 Jahren endokriner Therapie für die Patientinnen einen substanziellen Vorteil bedeute, beschäftigte sich auch die auf dem SABSC 2016 präsentierte Studie NSABP B-42.(8) Die Vorteile hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens durch weitere 5 Jahre Letrozol waren gegenüber Placebo nicht statistisch signifikant, allerdings wurde mit einem p-Wert von p=0,048 die statistische Signifikanz knapp verpasst.

Ebenfalls mit der Frage nach der optimalen Dauer der adjuvanten endokrinen Therapie beschäftigten sich zwei niederländische Studien. Die DATA-Studie, die 3 versus 6 Jahre Anastrozol nach 2 bis 3 Jahren Tamoxifentherapie bei postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom bei 1912 Patientinnen verglich, zeigte, dass das Gesamtüberleben nicht unterschiedlich war.(9) In der IDEAL-Studie bei knapp 2.000 Patientinnen ergab sich keine Patientinnen-Subgruppe, die von einer Aromatasehemmertherapie über 10 Jahre im Vergleich zu 7,5 Jahren im Hinblick auf das ereignisfreie Überleben profitierte.(10) „Eine verlängerte antihormonelle Therapie muss also sehr gut überlegt sein und sollte wirklich nur den Patientinnen mit sehr hohem Risiko angeboten werden. Viel wichtiger ist es, die Patientinnen während der antihormonellen Therapie bei der Stange zu halten“, fasste Untch zusammen und verwies auf die große Bedeutung eines guten Nebenwirkungsmanagements, um vorzeitige Therapieabbrüche zu vermeiden.


Subgruppenanalyse der MONALEESA-Studie: Letrozol plus Ribociclib verlängert PFS

Zu den weiteren wichtigen neuen Daten vom SABCS 2016 gehört für Untch die Studie mit dem CDK4/6-Inhibitor Ribociclib bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen.(11) „Diese Daten sind für mich als klinischen Therapeuten sehr überzeugend, denn wenn man den CDK4/6-Inhibitor firstline bei postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem metastasiertem Mammakarzinom einsetzt, zeigt sich sehr schnell eine deutliche Verbesserung gegenüber dem bisherigen Standard, also dem alleinigen Aromatasehemmer“. So betrug das mediane progressionsfreie Überleben bei den Frauen mit viszeralen Metastasen, die Letrozol plus Placebo erhalten hatten, 13 Monate, bei den Patientinnen, die zusammen mit dem Aromatasehemmer Ribociclib erhalten hatten, war es nach 24 Monaten noch nicht erreicht (HR 0,535 (95% CI: 0,385–0,742)). Für die Therapie des Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms bereits zugelassen ist der CDK4/6 Inhibitor Palbociclib. Die Zulassung von Ribocliclib wird im Herbst 2017 erwartet.


GeparSepto Studie: Daten zur Rückbildung der PSN

Seit vielen Jahren ist in Deutschland in der adjuvanten Therapie die wöchentliche Gabe von Paclitaxel Standard. Verbessern ließe sich das Schema noch durch die Anwendung von nab-Paclitaxel statt konventionellem Paclitaxel, erklärte Untch, der auf die bereits publizierten Ergebnisse der GeparSepto Studie verwies.(12) Diese fanden bereits Niederschlag in den Leitlinien der AGO 2016, die nab-Paclitaxel für die neoadjuvante Chemotherapie aufgrund fehlender Überlebensdaten für die Gesamtgruppe mit einer +/- Empfehlung, bei den TNBC-Patientinnen sogar mit einem + empfehlen. In San Antonio wurden 2016 Daten zu Auftreten und Rückbildung der peripheren sensorischen Neuropathie (PSN) vorgestellt, die zeigten, dass eine PSN unter 125 mg/m² nab-Paclitaxel deutlich seltener auftritt als bei der Dosierung von 150 mg/m².(13) Unter 125 mg/m² nab-Paclitaxel bildete sich die PSN schneller zurück als unter der höheren Dosierung.


Genexpressionstestung zur adjuvanten Therapieentscheidung – Neue Daten vom SABCS

Auch Patientinnen mit günstigen Tumoreigenschaften haben nach 20 Jahren ein substanzielles Rezidivrisiko. Das zeigte eine auf dem ASCO 2016 präsentierte Analyse der Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), die das Langzeitrezidivrisiko bei Frauen, die eine endokrine Therapie über 5 Jahre erhalten haben, überprüft hatte. Auch für Frauen mit Tumoren unter 2 cm ohne befallene Lymphknoten betrug nach 20 Jahren Nachbeobachtung das Risiko für das Auftreten von Fernmetastasen 14%.(14) Bei Frauen mit T2-Tumoren und 1-3 befallenen Lymphknoten war fast ein Drittel (29%) von einem Krankheitsrückfall betroffen, berichtete Untch. „Wir können also auch bei Frauen mit günstigen Tumoreigenschaften 5 Jahre nach der Primärtherapie nicht von Heilung sprechen. Die Frage bleibt, wie wir die Prognose einer individuellen Patientin genauer bestimmen können.“

In San Antonio wurden Daten zur uPA/PAI-1-Testung veröffentlicht. Die multizentrische Kohortenstudie (PiA) hatte die von der ASCO empfohlenen Biomarker uPA (urokinase-type plasminogen activator) und seinen Inhibitor PAI-1 zur Risikoeinschätzung für Mammakarzinompatientinnen mit intermediärem Risiko zur Abschätzung des krankheitsfreien Überleben nach 5 Jahren Nachbeobachtungszeit herangezogen.(15) Die uPA/PAI-1 Testung war in der klinischen Routine umsetzbar. Bei 37% der Frauen, bei denen die Testung durchgeführt werden konnte, wurde ein niedriges Risiko festgestellt. Mithilfe des uPA/PAI-1 Tests konnte etwa die Hälfte der nodalnegativen Patientinnen mit intermediärem Rezidivrisiko der Gruppe mit geringem Rezidivrisiko zugeordnet werden. Bei ihnen wurde folglich keine Chemotherapie durchgeführt. Auch bei Frauen mit befallenen Lymphknoten hätte die uPA/PAI-1 Testung prognostische Aussagekraft, so die Autoren.

Auch die prospektive Studie von Sparano mit dem Genexpressionstest Oncotype Dx bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem, nodalnegativem Mammakarzinom, für die nach klinisch pathologischen Tumoreigenschaften eine adjuvante Chemotherapie vorgesehen war, hatte gute Daten ergeben, nämlich sehr niedrige Rezidivraten nach 5 Jahren bei denjenigen Frauen, die aufgrund eines günstigen Genexpressionsprofils nur mit einer endokrinen Therapie behandelt worden waren.(16) Das Problem sei jedoch die Nachbeobachtungszeit von nur 5 Jahren, erklärte Untch. Ivana Sestak aus der Arbeitsgruppe von Mitch Dowsett präsentierte in einer Oral Presentation auf dem SABCS einen Vergleich der prognostischen Aussagekraft von 6 Testsystemen bei nodalpositiven und nodalnegativen Patientinnen aus der TransATAC-Studie. Verglichen wurden folgende Testsysteme: Clinical Treatment Score (CTS), immunohistochemical markers (IHC4), Oncotype Dx Recurrence Score (RS) , PAM50-based Prosigna (ROR), Breast Cancer Index (BCI) und EndoPredict (EPclin). Das mediane Follow-Up bei den 818 Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Patientinnen für die Daten aus allen 6 Signaturen vorlagen und die 5 Jahre Tamoxifen oder einen Aromatasehemmer, aber keine Chemotherapie erhalten hatten, betrug 10 Jahre. Erfasst wurde die Häufigkeit von Metastasen. Auffällig war bei den nodalpositiven Patientinnen, dass sich die Hälfte aller Metastasen erst in den Jahren 5-10 der Nachbeobachtungszeit manifestierte. Man müsse sich also immer die kumulativen Zehnjahresdaten anschauen, betonte Untch. Insgesamt erwiesen sich die beiden Testsysteme EPclin und ROR als am aussagekräftigsten hinsichtlich der Abschätzung des Rezidivrisikos. Bei den nodalnegativen Patientinnen waren vier Genexpressionstests hilfreich, d.h. alle Tests konnten eine gute Low-risk Gruppe definieren, die eine Metastasierungsrate von unter 10% hatten, so Untch. Bei den nodalpositiven waren die Tests, die auch den klinischen Status mit einbeziehen, deutlich besser. EPClin hatte bei diesen Frauen die beste prognostische Aussagekraft, was die Wichtigkeit unterstreicht, neben der Genexpression auch klinisch-pathologische Faktoren wie Tumorgröße und Nodalstatus in die Risikoabschätzung mit einzubeziehen.


Highlights vom SABCS 2016: Metastasiertes Mammakarzinom

Über klinisch relevante Neuigkeiten aus San Antonio zur Therapie des metastasierten Mammakarzinoms berichtete Prof. Nadia Harbeck, München. Gemäß einer kürzlich publizierten Übersichtsarbeit(17) werden in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms grundsätzlich zwei große Gruppen unterschieden. Während bei langsam fortschreitender Erkrankung endokrine Therapien, auch in Kombination mit zielgerichteten Substanzen, zum Einsatz kommen, muss bei den aggressiveren Tumoren ein schnelles Therapieansprechen erzielt werden: HER2-positive Patientinnen erhalten eine Chemotherapie in Kombination mit einer anti-HER2-Therapie, Patientinnen mit HER2-negativem Tumor werden mit einer Chemotherapie, ggf. in der Erstlinie in Kombination mit Bevacizumab behandelt.


Duale HER2-Blockade in Kombination mit verschiedenen Taxanen möglich

2014 wurden die Ergebnisse der CLEOPATRA-Studie veröffentlicht, die „einen gigantischen Überlebensvorteil durch die Hinzunahme von Pertuzumab zu Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel gezeigt hatten“, erinnerte Harbeck. Die Zulassung der dualen anti-HER2-Blockade erfolgte daraufhin ebenfalls in Kombination mit Docetaxel, was allerdings im klinischen Alltag v.a. aufgrund der Hämatotoxizität des Taxans zu Problemen führe, so Harbeck weiter. Auf dem SABCS 2016 wurde ein Poster gezeigt, das sich mit der Frage nach dem besten Taxan in Kombination mit der dualen Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab beschäftigte.(18) Die PERUSE Studie ergab, dass neben Docetaxel auch Paclitaxel und nab-Paclitaxel in Verbindung mit der dualen Antikörperblockade in der Erstlinientherapie des lokal rezidivierten oder metastasierten Mammakarzinoms eingesetzt werden können. Zwischen den Taxanen gab es hinsichtlich der Wirksamkeit keinen Unterschied, aber hinsichtlich der Verträglichkeit zeigte sich, dass Docetaxel gerade bei den hämatologischen Nebenwirkungen das ungünstigste Nebenwirkungsprofil aufweist. So trat eine Neutropenie ≥ Grad 3 bei 14% der mit Docetaxel behandelten Frauen auf gegenüber 5% unter Paclitaxel und 2% unter nab-Paclitaxel. Die Rate an febrilen Neutropenien lag unter Docetaxel bei 10% gegenüber 1% (Paclitaxel) und 0% (nab-Paclitaxel). „Diese Rate an febrilen Neutropenien ist inakzeptabel“, kommentierte Harbeck und sagte weiter: „Diese vorläufigen Ergebnisse der Studie stärken auch die Empfehlungen der AGO, die neben Docetaxel schon immer auch andere Taxane empfehlen. Die Ergebnisse sind für uns für den klinischen Alltag sehr wichtig.“


pan PI3K-Inhibition enttäuscht bei metastasierten luminalen Karzinomen

Neben dem CDK4/6 Inhibitor Palbociclib ist auch Everolimus in Kombination mit einer endokrinen Therapie bei metastasierten luminalen, also Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen, Tumoren zugelassen. Eine beim SABCS 2016 präsentierte Studie beschäftigte sich mit der Frage nach der Wirksamkeit einer Therapie mit einem Vertreter einer neuen Klasse von Inhibitoren, den PI3K Inhibitoren, die in den gleichen Signalweg wie der mTOR Inhibitor Everolimus eingreifen, nach Everolimus-Vorbehandlung.(19) In der Phase-III-Studie BELLE 3 mit 432 postmenopausalen, HR-positiven, HER2-negativen und mit Aromatasehemmern vorbehandelten Patientinnen, die bei oder nach einer Therapie mit Everolimus einen Progress erlitten hatten, war die Kombination des pan PI3K-Inhibitors Buparlisib mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant alleine signifikant überlegen. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 3,9 vs. 1,8 Monate (p<0,001). „Mit Blick auf die insgesamt doch enttäuschenden erzielten Überlebenszeiten kann man von einem Proof of Principle sprechen, ein wirklicher Fortschritt ist das nicht“, so Harbeck. Der PFS Unterschied war bei Patientinnen mit einer PIK3CA Mutation (ca. 30%) im Tumor noch deutlicher, bei Patientinnen mit PIK3CA Wildtyp zeigte sich kein Unterschied. „Die Patientinnen, die auf die Therapie mit Everolimus nicht angesprochen hatten, haben besser auf den pan PI3K-Inhibitor angesprochen, es funktioniert also, wenn der Signalweg noch nicht erfolgreich blockiert worden ist“, erläuterte Harbeck die von Di Leo präsentierten Ergebnisse.

Ein weiteres Problem der pan PI3K-Inhibitoren sei ihre Hirngängigkeit, die zu psychiatrischen Nebenwirkungen bis hin zu in der Studie beobachteten Suizidversuchen führten. „Die Substanzklasse funktioniert bei den Patientinnen mit PIK3CA Mutation, aber insgesamt haben wir mit dem pan PI3K-Inhibitor eine Substanz, mit der die Erkrankung im Alltag aufgrund ihres sehr ungünstigen Nebenwirkungsprofils nicht therapierbar ist“. Zu hoffen sei auf die alpha-spezifischen PI3K-Inhibitoren Alpelisib und Taselisib, die die Blut-Hirnschranke nicht überwinden können, zu denen derzeit Phase III Studien laufen.



nab-Paclitaxel: Erhaltungstherapie mit 100 mg/m² hochwirksam

Trotz aller Neuerungen sei die Frage, ob die Patientin bereits ein Anthrazyklin und ein Taxan erhalten hat, weiterhin die zentrale Frage in der metastasierten Situation, berichtete Harbeck und verwies auf die Vielzahl an Daten, die Überlebensverlängerung durch die beiden Substanzklassen gezeigt haben. Die Phase-II-Studie SNAP bestätigte die aus der GeparSepto-Studie gewonnene Erkenntnis, dass 125 mg/m² nab-Paclitaxel (Tag 1, 8, 15, Tag 22 Pause) die bestmögliche Dosis darstellen, um die Therapie zu beginnen. Nach der dreimonatigen Induktion erwies sich eine Erhaltungstherapie mit 100 mg/m2 (Tag 1, 8, 15, Tag 22 Pause) bis zum Progress als ideal.(20) Neue Sicherheitssignale ergaben sich nicht. „Nach der Induktion noch einmal 9 Monate zu erzielen - diese Daten zum PFS sind wirklich sehr gut“, kommentierte Harbeck.


tnAcity Studie: Überlegenheit von nab-Paclitaxel/Carboplatin beim TNBC

Bei der Hochrisikoerkrankung tripelnegatives Mammakarzinom untersuchte die Phase-II-Studie tnAcity die Frage nach der besten Kombinationstherapie in der Erstlinie. Der auch von der FDA akzeptierte Standard Carboplatin/Gemcitabin wurde mit zwei nab-Paclitaxel-Kombinationen (mit Carboplatin und mit Gemcitabin) verglichen. Die auf dem SABCS präsentierten Daten zeigten, dass die Kombination nab-Paclitaxel/Carboplatin mit einem medianen PFS von 7,4 Monaten nicht nur der Kombination nab-Paclitaxel/Gemcitabin (5,4 Monate), sondern auch dem bisherigen Standard Carboplatin/Gemcitabin (6,0 Monate) signifikant überlegen ist (p=0,02 bzw. p=0,03).(21) Das mediane Gesamtüberleben lag unter nab-Paclitaxel/Carboplatin bei 16,4 Monaten gegenüber 12,1 Monaten unter nab-Paclitaxel/Gemcitabin und 12,6 Monaten unter Gemcitabin/Carboplatin. Auch die Verträglichkeit war gut mit einer Rate an peripheren Neuropathien ≥ Grad 3 von 5% bzw. 7% in den beiden nab-Paclitaxel-Armen. Diese Daten bestätigen die vorliegenden neoadjuvanten Daten der deutschen Studien GeparSepto und ADAPT. „Die ADAPT Studie der Westdeutschen Studiengruppe ergab eine pCR Rate von knapp 46% nach nur 12 Wochen einer Kombinationstherapie mit nab-Paclitaxel und Carboplatin“, berichtete Harbeck.(22) Der geplante Phase-III-Teil der tnAcity Studie wird aufgrund neuer verfügbarer therapeutischer Option mit Immuntherapien nicht durchgeführt werden, jedoch stünden mit den Ergebnissen der Phase II sehr gute Daten zur Verfügung, die den Einsatz eines wirksamen Regime ermöglichten, so Harbeck.

Beeindruckende Effektivität attestierte Harbeck zwei beim SABCS vorgestellten Maßnahmen aus dem Bereich der Supportivtherapie bei Patientinnen unter Chemotherapie. Eine japanische Phase-II-Studie der Kamigata Breast Cancer Study Group belegte einer Kompressionstherapie mit chirurgischen Handschuhen an der dominanten Hand zur Vermeidung einer peripheren Neuropathie durch nab-Paclitaxel.(23) Auch die Wirksamkeit der Kopfhautkühlung zur Vermeidung der induzierten Alopezie wurde erneut bestätigt: In der prospektiven randomisierten Studie SCALP erwies sich das Paxman Hair Loss Prevention System (OPHLPS) zur Prävention der Chemotherapie-induzierten Alopezie bei Frauen unter Anthrazyklin- oder Taxan-haltiger (neo)adjuvanter Chemotherapie als hochwirksam.(24)


Neues zu supportiven und komplementären Maßnahmen beim Mammakarzinom

„Die Nutzung von Arzneimitteln und Therapieverfahren der wissenschaftlich geprüften Naturheilkunde kann Therapienebenwirkungen lindern und die Lebensqualität der Patientinnen verbessern“, konstatierte Dr. Petra Voiß, Essen. Auch beim SABCS 2016 wurden interessante Ergebnisse mit komplementären Maßnahmen zur Linderung belastender Symptome vorgestellt. Eine randomisierte kontrollierte Pilotstudie am Dana-Farber Cancer Institute, die eine zweimal wöchentliche Anwendung von Elektroakupunktur über 8 Wochen bei 40 Mammakarzinompatientinnen mit Taxan-induzierter peripherer Neuropathie mit Standardbehandlung verglichen hatte, zeigte eine Verbesserung der Schmerzen um 33% und der funktionellen Parameter um 35%.(25) Die prophylaktische Elektroakupunktur zur Vermeidung der Taxan-induzierten PNP hatte sich hingegen in einer auf dem Jahreskongress der SIO (Society for Integrative Oncology) 2015 präsentierten Pilotsstudie als wirkungslos erwiesen,(26) was in der AGO-Leitlinien zu einer Negativbewertung der Elektroakupunktur geführt hatte. „Nach 16 Wochen kam es in der Gruppe mit prophylaktischer Elektroakupunktur sogar zu einer Zunahme von Schmerzen, so dass man vom prophylaktischen Einsatz wirklich abraten muss. Wenn aber eine PNP besteht, kann die Elektroakupunktur sinnvoll sein“, kommentierte Voiß.


Schlafstörungen sind prognostisch ungünstig und sollten behandelt werden

„Tumorpatienten stellen oft die Frage „Wie stärke ich mein Immunsystem?“ Diesem Thema sollte man sich unbedingt seriös und wissenschaftlich fundiert widmen“, betonte Voiß und wies auf die große Bedeutung von gutem Schlaf hin. Schlafstörungen hätten Einfluss auf Komorbiditäten, förderten beispielsweise Depressionen, die bei onkologischen Patienten nachgewiesenermaßen tendenziell lebensverkürzend sein können, so Voiß weiter. Eine Studie, die Schlafunterbrechungen mittels Aktigraphie bei 97 Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom untersuchte, konnte einen ausgeprägten Zusammenhang zwischen Schlafqualität und Überlebenszeit bei den Patientinnen nachweisen.(27) Die Patientinnen wurden in Frauen mit guter Schlafqualität (Schlafeffizienz > 85%) und Frauen mit schlechter Schafqualität (Schlafeffizienz < 85%) unterteilt und über 6 Jahre nachbeobachtet. Die Frauen mit guter Schlafqualität hatten eine mittlere Überlebenszeit von 68,9 Monaten gegenüber nur 33,2 Monaten bei den Frauen mit schlechter Schlafqualität. „Jetzt müsste prospektiv untersucht werden, ob besserer Schlaf und weniger Schlafunterbrechungen unabhängige prognostische Faktoren für das Überleben sind“, so Voiß. Als ursächlich diskutiert wurden von den Autoren der Studie eine verminderte Immunfunktion und eine beeinträchtigte hormonelle Stressreaktion. Den Einfluss des Schlafs auf das Immunsystem erklärte ein Review aus psychoneuroimmunologischer Sicht: Schlaf beeinflusst die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) und das sympathische Nervensystem (SNS), die die Immunabwehr regulieren. Schlafstörungen beeinträchtigen die erworbene Immunität (erhöhte Infektanfälligkeit und reduziertes Ansprechen auf Vakzine), führen zu reduzierter Immunantwort auf virale Infekte und zu einem Anstieg zellulärer und genomischer Inflammationsmarker (z.B. NF-κB). Verhaltenstherapeutische Interventionen, die auf Stressbewältigung oder Verbesserung von Schlaf abzielen, können systemische, zelluläre und genomische Inflammationsmaker reduzieren.(28) Mind-Body Therapien wie Tai Chi, Qigong, Yoga und Meditation könnten zu einer verminderten Expression des proinflammatorischen Transkriptionsfaktors NF-κB führen.(29)


Verbesserung der Lebens- und Schlafqualität durch Misteltherapie

Wie wichtig die Beschäftigung mit dem Thema Schlafqualität ist, zeigen die Untersuchungen zur Prävalenz von klinischen Schlafstörungen. So wird bei Patientinnen mit Mammakarzinom und gynäkologischen Tumoren kurz nach Diagnosestellung eine Prävalenz von 70% bei den Patientinnen mit Mammakarzinom und 18 Monate später von 42% bei Patientinnen mit Mammakarzinom und 33% bei Patientinnen mit Unterleibstumoren angegeben.(30) Unter Therapie mit Aromataseinhibitoren leiden ca. 50% der Patientinnen unter Schlafstörungen,(31) was laut Voiß auch ein Grund für Therapieabbrüche sein könnte.

Neben verschiedenen Therapieansätzen wie Entspannungstraining, psychoonkologischer Unterstützung, kognitiver Verhaltenstherapie, Lavendelöl, Akupunktur, Yoga, Tai Chi und Bewegungstherapie steht als komplementäre Behandlungsoption während einer Chemotherapie zudem die Misteltherapie zur Verfügung. Voiß zeigte sich von der Wirkung der Misteltherapie in Bezug auf die Schlafverbesserung überzeugt, wobei ein Vorteil auch der schnellere Wirkeintritt im Vergleich zur Entspannungstherapien sei. Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2008 attestierte dem Einsatz von Mistelextrakten Evidenz in Bezug auf die Verbesserung der Lebensqualität von Mammakarzinompatientinnen unter Chemotherapie (32).

Eine prospektive randomisierte Studie, in die 95 Patientinnen mit Mammakarzinom Stadium I-III unter adjuvanter Chemotherapie eingeschlossen wurden, ergab unter dem Einfluss der Mistel relevante Vorteile hinsichtlich der Lebensqualität, vor allem bei den Einzelparametern Schlaflosigkeit und Schmerz, berichtete Voiß (p < 0,02).(33) Die Hauptindikation für die Misteltherapie sind solide Tumoren. Aufgrund des erhöhten Risikos perifokaler Ödeme sei bei Patienten mit primären Hirntumoren und zerebralen Metastasen Vorsicht geboten, sagte Voiß. Pausieren müsse man mit der Misteltherapie bei akuten Infekten und Fieber, auch aktive begleitende Autoimmunerkrankungen und nicht eingestellte Hyperthyreosen seien Kontraindikationen. Ein wichtiger Aspekt der Verbesserung der Lebensqualität durch die Misteltherapie sei die Appetitsteigerung in der metastasierten Situation. „Wir beobachten häufig einen Kräftezuwachs, die Schlafregulierung ist ein wichtiger Aspekt wie auch die psychische Stabilisierung, die Linderung tumorbedingter Schmerzen und therapiebedingter Nebenwirkungen. Die Patienten berichten außerdem oft über eine verringerte Infektanfälligkeit“, fasste Voiß ihre Erfahrung mit der Misteltherapie an der Klinik für Naturheilkunde und Integrative Medizin der Kliniken Essen-Mitte zusammen. „Wir wissen, dass die Mistel die Lebensqualität verbessert, dafür gibt es ausreichend Evidenz. Ich halte die Mistel für eine sinnvolle supportive Therapie, die ich v.a. bei Schlafstörungen, Fatigue und Schmerzen einsetze“, schloss Voiß.

An der Injektionsstelle kann eine Lokalreaktion mit Rötung, Schwellung und Juckreiz auftreten, die, wie auch ein leichter Temperaturanstieg, aber erwünscht ist. Die Kosten für eine Misteltherapie mit anthroposophischen Mistelgesamtextrakten wie dem seit dem 15.1.2017 erhältlichen BREMISTAL® werden von den Krankenkassen übernommen, bei einer adjuvanten Misteltherapie kann eine Kostenübernahme mit der jeweiligen Krankenkasse abgeklärt werden.

Autorin: Mascha Pömmerl, Feldkirchen-Westerham


Literatur

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Quelle: 36. Fachpresse-Workshop der POMME-med GmbH am 18.01.2017 in München; Gemeinsame Sponsoren: Celgene GmbH, Mundipharma GmbH & Co. KG, Myriad Service GmbH, Novartis Pharma GmbH, Riems er Pharma GmbH(tB) Thomas Backe