39. Münchener Fachpresse-Workshop

Onkologie 2017: Integration von Biosimilars, Supportiv- und Komplementärmedizin,

Neue zielgerichtete Therapieoptionen beim Melanom

München (17. Oktober 2017) - Biosimilars tragen in der Onkologie zur Finanzierbarkeit moderner onkologischer Therapien bei. Truxima® (CT-P10) wurde von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) als erstes Rituximab-Biosimilar zugelassen. Seine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit hat der biosimilare Antikörper in einem wissenschaftlich fundierten Zulassungsverfahren bewiesen, die Indikationsgebiete entsprächen deshalb denen des Originalpräparates, erklärte Dr. Tilman Schöning, Heidelberg. Verschiedene internationale Fachgesellschaften haben in der letzten Zeit ihre Leitlinien zu Antiemese bei Tumortherapie aktualisiert. Mit Rolapitant (Varuby®) steht ein neuer NK1-Rezeptorantagonist zur Verfügung, bei dem keine Dosisanpassungen von Dexamethason notwendig sind. Das mit einer Halbwertszeit von ca. 180 h sehr lang wirksame Rolapitant bietet die Möglichkeit einer unkomplizierten und leitliniengerechten Antiemese, so Prof. Karin Jordan, Heidelberg. Eine wichtige Maßnahme in der komplementären Therapie von Tumorpatienten stellt die Selensubstitution mit anorganischen Natriumselenit wie Cysel® dar. Die Supplementation soll nur bei nachgewiesenem Selenmangel der Patienten erfolgen und kann das Nebenwirkungsmanagement bei Chemo- und Strahlentherapie unterstützen, betonte Dr. Daniele Paepke, München. Eine Änderung der Standardtherapie zeichnet sich in der adjuvanten Therapie des malignen Melanoms ab. Patienten mit hohem Rezidivrisiko profitieren in hohem Maße von der Immuntherapie und vor allem von der kombinierten Therapie aus BRAF- und MEK-Inhibitor wie die Ergebnisse von beim ESMO 2017 vorgestellten Studien zeigen. Eine Zulassung für die adjuvante Therapie mit der Kombination aus Dabrafenib und Trametinib wird im nächsten Jahr erwartet, berichtete Prof. Carola Berking, München.


Biosimilars sind Folgeprodukte rekombinanter Wirkstoffe, deren Patentschutz abgelaufen ist. Ihre Biosimilarität zu dieser zugelassenen biologischen Substanz (Originalpräparat) wurde in Bezug auf die Qualität, die biologische Aktivität, Sicherheit und Effektivität auf der Grundlage von Vergleichsuntersuchungen nachgewiesen. Damit unterscheiden sich Biosimilars nicht klinisch relevant vom Originalpräparat.1,2 Biosimilars kommen in vielen Bereichen der Medizin und Indikationen bereits zum Einsatz. Ihrer Rolle in der Onkologie widmete sich Dr. Tilman Schöning, Heidelberg. „Biosimilars werden in Form von Wachstumsfaktoren und Epoietinen in der Onkologie bereits seit Jahren eingesetzt“, stellte der stellvertretende Chefapotheker am Universitätsklinikum Heidelberg fest. Mit dem biosimilaren Antikörper Truxima® (CT-P10) wurde von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) Ende Februar 2017 das erste Rituximab-Biosimilar zugelassen. Weitere therapeutische biosimilare Antikörper, beispielsweise von Trastuzumab, stehen kurz vor der Marktreife.


Molekulare Variationsbreite auch beim Originalpräparat

„Im Unterschied zu Biosimilars von G-CSFs handelt es sich bei biosimilaren Antikörpern um deutlich größere und hochkomplexe Glykoproteine“, erklärte Schöning. Sie unterliegen einem vom Biosimilar-Anbieter eigens entwickelten Herstellungsverfahren und einem strengen Überprüfungs- und Zulassungsprozess der EMA. Sowohl beim Originator als auch beim Biosimilar handelt es sich um mikroheterogene Molekülvarianten, die insbesondere auf posttranslationale Modifikationen wie Glykosylierung und Phosphatierung zurückführen sind. „Auch beim Originalpräparat eines monoklonalen Antikörpers gibt es also gewisse Streubereiche“, betonte Schöning und ergänzte: „Bei der Glykosylierung von Antikörpern eventuell erfolgte Änderungen des Antikörpers in den Fc-Bereichen des Antikörpers, die den Schlüssel bilden für die Bindung des Antikörpers an die Zielstruktur, dürfen keine Auswirkungen auf seine Funktion haben“.


Umfangreiches Prüfungs- und Zulassungsverfahren von Biosimilars

Der Schwerpunkt im Zulassungsverfahren von biosimilaren Antikörpern liege deshalb auf der Analytik, also der strukturellen und funktionalen Untersuchung des Antikörpers und der Similarität zum Referenzprodukt. Dieser folgen in vitro-Studien zur Vergleichbarkeit der Funktion des Antikörpers, ggf. nicht-klinische in vivo-Studien und schließlich klinische Studien zur Vergleichbarkeit von Effektivität und Sicherheit, Pharmakokinetik und -dynamik sowie der Immunogenität des Antikörpers in einer vom Hersteller ausgewählten und zusammen mit der EMA festgelegten Indikation. Diese vier Schritte bilden zusammen die komplette Evidenz für die Zulassung.3 „Die komplette Evidenz, die zur Zulassung des biosimilaren Antikörpers führt, ergibt sich nicht wie bei neuen Arzneimitteln im Schwerpunkt aus klinischen Phase-III-Studien, sondern aus dem gesamten Studienprogramm mit dem Schwerpunkt Analytik“, betonte Schöning. Klinische Studien zur Biosimilarität sollen die Äquivalenz zum Referenzprodukt im Hinblick auf Effektivität und Sicherheit zeigen, sie dienen nicht dem Nachweis der Wirksamkeit in einer bestimmten Indikation. „Da in der Regel nur in ein oder zwei Indikationen geprüft wird, kommt der Auswahl der Indikation und der Patientenpopulation (de novo oder im metastasierten Stadium) bei der Studienplanung große Bedeutung zu“, so Schöning.


Klinischer Einsatz von Biosimilars unter Pharmakovigilanzvorgaben

Der klinische Einsatz von Biosimilars und anderen Biologika in der Onkologie wird laut Schöning durch einen Risikomanagementplan begleitet, der auch Pharmakovigilanzvorgaben beinhaltet. Diesen zufolge müssen in der klinischen Praxis der Markenname des Biosimilars und die Charge dokumentiert werden. Switching – die Umstellung vom Referenzprodukt auf das Biosimilar, vice versa oder zwischen Biosimilars – müsse in postklinischen Studien betrachtet, um mögliche Sicherheitssignale zu detektieren, und im klinischen Einsatz überwacht werden. Die Entscheidung über den Switch vom Original auf das Biosimilar liegt in Deutschland in der Verantwortung des Arztes. Ein aut-idem-Austausch ist bei biosimilaren Antikörpern nicht zulässig, betonte Schöning und ergänzte: „Bioidenticals das sind identische Kopien von Biosimilars, die im gleichen Herstellerbetrieb produziert werden und im Co-Marketing unter verschiedenen Namen vertrieben werden – unterliegen aber der aut-idem-Substitutionsregel.“


Hohe Bedeutung biosimilarer Antikörper in der Onkologie

Zur Frage möglicher Unterschiede zwischen der Anwendung von biosimilaren Antikörpern in der Onkologie gegenüber ihrem Einsatz in anderen Indikationen wies Schöning zunächst darauf hin, dass ausreichend Erfahrungen aus Zulassung und klinischer Anwendung von biosimilaren Antikörpern in der Rheumatologie vorliegen, die strukturell vergleichbar sind mit den Antikörpern in der Onkologie, wie beispielweise vom biosimilaren Infliximab. „Auch haben wir heute wesentlich bessere analytische Methoden als noch Anfang der 2000er Jahre. Diese und das Wissen um die Relevanz von strukturellen Unterschieden bei Antikörpern geben uns die Sicherheit, zu entscheiden, ob ein eventuell vorhandener struktureller Unterschied bei einem Antikörper therapieentscheidend ist oder nicht“. Trotzdem müsse bedacht werden, dass onkologische Erkrankungen häufig lebensbedrohlich seien, was unter Umständen eine emotionale Komponente bei Arzt und Patienten beinhalten könnte, und in ihren Verläufen häufig sehr heterogen seien. „Wir müssen in der Klinik innerhalb der sorgsam gesetzten Rahmenbedingungen Erfahrungen sammeln - aber ganz klar sollen Biosimilars in der Onkologie eingesetzt werden“. Auch die ESMO bezeichnete in einem 2017 veröffentlichten Positionspapier den Einsatz von Biosimilars in der Onkologie als unerlässlich4.

„Mittlerweile gibt es Registerdaten und Postmarketingstudien zur Umstellung von Original-auf den biosimilare Antikörper. Zum Rituximab-Biosimilar Truxima® wurde das Switching im Rahmen der Zulassungsstudie untersucht“.5 Die größte Studie zum Switching wurde mit der NOR-SWITCH-Studie zum Wechsel von Infliximab auf das Infliximab-Biosimilar CT-P13 durchgeführt. Das Umstellen vom Originalpräparat auf das Biosimilar CT-P13 war dem Krankheitsverlauf unter fortgesetzter Therapie mit dem Originalpräparat in der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit nicht unterlegen6.


Update Antiemese 2017

Vor dem Hintergrund der Publikation verschiedener neuer Leitlinien zur Antiemese bei Tumortherapie gab die federführende Koordinatorin der deutschen S3-Leitlinie Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen7, Prof. Karin Jordan, Heidelberg, ein Update zur Thematik, das auch den letzten in der EU zugelassenen NK1-Rezeptorantagonisten (NK1- RA) Rolapitant (Varuby®) berücksichtigte.


Wichtigste Substanzklassen: 5-HT3- und NK1-Rezeptorantagonisten

In den ersten 24 h nach Chemotherapiegabe kann es zu akuter und an den Tagen 2-5 zu verzögerter Übelkeit und Erbrechen kommen. Während die akuten Symptome v.a. Serotonin-vermittelt sind, ist an Tag 2-5 Substanz P der zentrale Neurotransmitter, der zur Auslösung von Übelkeit und Erbrechen führt. „Für eine adäquate Prophylaxe müssen also beide Signalwege blockiert werden – Serotonin durch die 5-HT3-Rezeptorantagonisten und Substanz P durch die die Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten“.

Während die Steroide - in den antiemetischen Prophylaxeregimen vertreten durch Dexamethason – fester Bestandteil der Antiemese in allen Leitlinien sind, wird die Wirksamkeit des Dopamin-Rezeptorantagonisten Metoclopramid im allgemeinen überschätzt. „Die Wirksamkeit von MCP bei Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen ist nicht besonders gut, vor allem wenn man auch noch die kürzlich ausgesprochene Dosierungseinschränkung der EMA beachtet“, berichtete Jordan. Das Neuroleptikum Olanzapin müsse zwar off-label eingesetzt werden, verfüge aber bei CINV im Gegensatz zu den Antihistaminika über eine gewisse Effektivität. „Die Wirksamkeit von Dimenhydrinat bei CINV besteht am ehesten darin, dass Patienten die unangenehmen Symptome eventuell verschlafen“, kritisierte Jordan den in der Praxis immer noch häufigen Gebrauch.


Unkomplizierte Prophylaxe mit Rolapitant

Bezüglich der Dosierung von Dexamethason in den antiemetischen Prophylaxeregimen konstatierte Jordan ein gewisses Dilemma, da bei Einsatz von Aprepitant und Fosaprepitant die von MASCC/ESMO empfohlene Dosierung von 20 mg Dexamethason an Tag 1 bei hoch emetogener Chemotherapie (HEC) auf 12 mg reduziert werden muss. Bei Gebrauch von Rolapitant müssten keine solchen Einschränkungen berücksichtigt werden. Bei moderat emetogenen Regimen genügten in jedem Fall 8 mg Dexamethason.

NK1-RA werden im Rahmen eines Prophylaxeregimes bestehend aus NK1-RA, 5-HT3-RA und Dexamethason an Tag 1 vor Applikation der Chemotherapie verabreicht. Wurde an Tag 1 als NK1-RA Aprepitant gewählt, so muss auch an den Tagen 2 und 3 Aprepitant gegeben werden. „Der älteste NK1-RA Aprepitant muss also mit einem Dreitageschema verabreicht werden“, so Jordan. Bei Netupitant ist eine Einmalgabe ausreichend, es steht nur in der fixen Kombination mit Palonosetron zur Verfügung. Auch der neueste Vertreter der Substanzklasse, Rolapitant, muss nur ein einziges Mal vor der Chemotherapie gegeben werden. „Die orale Gabe von 180 mg 1-2 h vor der Chemotherapie deckt den ganzen Risikozeitraum von 5 Tagen nach der Chemotherapie ab“, berichtete Jordan. Zugelassen ist der langwirksame NK1-RA zur Prophylaxe des verzögerten Erbrechens bei moderat und hoch emetogener Chemotherapie. „Diese Zulassung liegt darin begründet, dass der primäre Endpunkt der drei zulassungsrelevanten Studien das komplette Ansprechen auf die Antiemese in der verzögerten Phase war“, erklärte Jordan. Ein wichtiger Unterschied zu den anderen NK1-RA besteht in der fehlenden Interaktion von Rolapitant mit CYP3A4, was sich in der Klinik als Vorteil erweisen könnte, so Jordan weiter. Aus diesem Grund muss bei einer Rolapitant-basierten Kombinationsantiemese die Dosierung von Dexamethason nicht reduziert werden. Dagegen ist Rolapitant ein Inhibitor von CYP2D6. Als weiterer Vorteil von Rolapitant in der Klinik könne sich möglicherweise die lange Halbwertszeit der Substanz von ca. 180 h herausstellen, so eine theoretische Überlegung von Jordan.


Rolapitant verbessert Antiemese bei HEC und MEC

In den drei hochrangig publizierten zulassungsrelevanten Phase-III-Studien erhöhte die Antiemese bestehend aus Rolapitant, Granisetron und Dexamethason die Komplettansprechraten auf die Antiemese in der verzögerten Phase gegenüber dem Vergleichsregime aus Granisetron und Dexamethason signifikant. In die zwei Studien bei hoch emetogener (HEC)8 und die Studie bei moderat emetogener Chemotherapie (MEC)9 waren u.a. Patienten unter Cisplatin-, Carboplatin- und Anthrazyklin/Cyclophosphamid-basierten Chemotherapien eingeschlossen. Die Studien waren analog aufgebaut. Primärer Endpunkt war das komplette Ansprechen (Complete Response (CR): kein Erbrechen, keine Notfall-Medikation) in der verzögerten Phase (Tag 2-5). Die Studie bei 1.369 Patienten unter MEC enthielt zu 50 % Patienten unter AC-basierten Chemotherapieregimen, die heute als hoch emetogen klassifiziert werden. „Auch die in die MEC-Studie aufgenommenen Patienten unter Carboplatin werden heute als Sonderfall innerhalb der als moderat emetogen klassifizierten Substanzen betrachtet und mit einer eigenen Empfehlung versehen“, erläuterte Jordan. Neben den AC- und Carboplatin-basierten Regimen gab es in der Studie noch die dritte Gruppe der „MEC – other“-Patienten, die andere moderat emetogene Substanzen erhalten hatten. „Sich diese Gruppen in der Auswertung getrennt anzusehen, ist sinnvoll, denn natürlich sollten wir uns die Frage stellen, ob und bei welchen MEC wir den NK1-RA tatsächlich brauchen“.


Patienten unter Carboplatin profitieren signifikant von Rolapitant

Eine Post-hoc-Analyse der 401 mit Carboplatin behandelten Patienten im Rahmen der MEC-Studie ergab, dass in Zyklus 1 signifikant mehr Patienten, die Rolapitant erhalten hatten, sowohl in der verzögerten Phase (82,3% versus 65,6 %, p < 0,001) als auch im Gesamtzeitraum (0-120 Std.) (80,2 % versus 64,6 %, p < 0,001) komplett auf die Antiemese ansprachen10. „Das Delta lag in der verzögerten Phase bei 16,7%. Diese Studie hat stark dazu beigetragen, dass bei Carboplatin-haltigen Chemotherapien heute eine Antiemese mit NK1-Rezeptorantagonisten empfohlen wird“, berichtete Jordan. Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass Patienten unter Carboplatin vom zusätzlichen NK1-RA signifikant profitieren11. Die zwischen den Studienarmen erzielten absoluten Unterschiede in den Ansprechraten lagen dabei zwischen 10 und 15%. „Ein Delta ab 10% gilt als klinisch relevant“, ergänzte Jordan. Auch eine Metaanalyse von 16 Studien zeigte die Vorteile durch die Hinzunahme eines NK1-RA auch hinsichtlich der Vermeidung der Übelkeit12.

Das Update 2017 der Antiemese-Leitlinien der ASCO stellt derzeit die neueste Antiemese- Leitlinie dar. „In die systematische Literaturrecherche flossen Publikationen bis November 2016 ein“, so Jordan. Bei HEC empfiehlt die ASCO nun ein Viererregime bestehend aus NK1-RA, 5-HT3-RA, Dexamethason und Olanzapin, wobei Jordan in Frage stellte, ob die Behandlung der zwei Nebenwirkungen Übelkeit und Erbrechen mit vier Medikamenten gut und notwendig sei. Wie die Leitlinien von MASCC und ESMO empfiehlt die ASCO bei Carboplatin die Tripleprophylaxe an Tag 1.


Komplementäre Maßnahmen und Selenmangel in der Onkologie

„Die integrative Medizin will mit komplementären Maßnahmen die Diagnostik und Therapie der modernen Schulmedizin im Sinne einer ganzheitlichen Behandlung ergänzen und erweitern“, berichtete Dr. Daniela Paepke, Interdisziplinäres Brustzentrum, Klinikum rechts der Isar, München. Ziele seien u.a. die Linderung von Nebenwirkungen der Therapie, die Verbesserung der körperlichen Fitness und der Lebensqualität der Patienten. Auch Therapieabbrüche bei belastenden Therapien ließen sich so verhindern. Vor allem Frauen mit Brustkrebs, Patienten mit gesundem Lebensstil sowie gut informierte Patienten seien komplementären Maßnahmen gegenüber aufgeschlossen, so die Leiterin der Sprechstunde Komplementärmedizin. Eine prospektive Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom unter Strahlentherapie ergab, dass mehr als die Hälfte der Frauen komplementärmedizinische Maßnehmen (CAM) in Anspruch nahmen. „Leider hatten nur 16% hierzu eine Beratung durch den Arzt“, so Paepke. Aus einer Befragung der Patienten an der Frauenklinik rechts der Isar berichtete Paepke, dass den meisten CAM-Anwendern ihre Therapie mindestens so wichtig war wie die schulmedizinische Therapie. Die Compliance sei sehr hoch und die Mehrheit der CAM-Anwender berichtete über eine Verbesserung ihrer Lebensqualität.

Zur integrativen Medizin gehört u.a. der Einsatz von Phytotherapeutika und Mikronährstoffen, die Ernährungs- und Sporttherapie, Mind-Body-Therapien, die Psychoonkologie und Akupunktur. Am Beispiel von zwei Mammakarzinompatientinnen aus ihrer komplementärmedizinischen Sprechstunde erläuterte Paepke Möglichkeiten der komplementären Begleitung der Frauen. Grundsätzlich sollte bei Mammakarzinompatientinnen eine Normalisierung des BMI angestrebt, bei der Ernährung sollen Extreme vermieden werden. Neben der Normalisierung der Vitamin-D-Spiegel komme auch der Substitution von Selen bei nachgewiesenem Mangel große Bedeutung zu. „Da die Patientin aus Fallbeispiel eins sehr viele Nüsse - der höchste Gehalt findet sich in Paranüssen - sowie regelmäßig Müsli, Milchprodukte und Fisch konsumierte, war ihr Selenspiegel jedoch in der Norm“, berichtete Paepke.


Substitution mit Natriumselenit bei Tumorpatienten mit Selenmangel

Das essentielle Spurenelement Selen wirkt als Bestandteil von Selenoproteinen antinflammatorisch, antioxidativ und zytoprotektiv. Es spielt eine wichtige Rolle bei DNA-Reparaturvorhängen und im Schilddrüsenstoffwechsel und ist an wesentlichen immunologischen Prozessen beteiligt. Im Selendefizit ist keine ausreichende und optimale Aktivität von Selenoproteinen gewährleistet. Deutschland gilt wie viele europäische Länder als Selenmangelgebiet. Mehrere Fachpublikationen beschreiben Selenmangelzustände bei Patienten/innen mit verschiedenen Tumorentitäten. Das Spurenelement sollte aber grundsätzlich nur bei nachgewiesenem Selenmangel nach vorheriger Diagnostik supplementiert werden. Zudem sollte stets das anorganische, schnell bioverfügbare Natriumselenit supplementiert werden, da organisches Selen überwiegend unspezifisch in Strukturproteine eingebaut wird und im Körper akkumulieren kann. So setzte Paepke bei der zweiten vorgestellten Patientin bei nachgewiesenem Selenmangel Natriumselenit ein. „Der Selenspiegel der Patientin lag bei 64 μg/l, empfohlen ist ein Selenspiegel von 80-120 μg/l im Serum“, so Paepke. Eine ausreichende Versorgung mit Mikronährstoffen sei für Tumorpatienten wichtig. Grundlage sollte eine ausgewogene Ernährung sein. „Erweist sich das als nicht ausreichend, kann aber eine gezielte Substitution erforderlich sein, die am Blutspiegel ausgerichtet sein muss“, erklärte Paepke. Bei klinisch nachgewiesenem Selenmangel, der durch die Ernährung nicht behoben werden kann, kann das anorganische Selenpräparat Cysel® (Natriumselenit) eingesetzt werden. Cysel® steigert die Sylenoprotein- Aktivität unter oxidativem Stress13 14 15 und kann Nebenwirkungen unter Chemo- und Radiotherapie reduzieren.15


Selensubstitution bei Radiotherapie

In einer prospektiven Studie bei 209 Frauen mit Mammakarzinom unter Radiotherapie wurden die Plasmaselenspiegel vor und nach Ende der Strahlentherapie gemessen. Es zeigte sich eine signifikante Reduktion der Plasmaselenspiegel16. „Am Ende der Strahlentherapie hatten 85,6 % der Frauen einen Selenmangel, 52,6 % wiesen schon vor der Behandlung ein Selendefizit auf“, berichtete Paepke. Eine schwedische Beobachtungsstudie bei 3.146 Mammakarzinompatientinnen hatte gezeigt, dass Frauen, die wenig Selen zuführten, ein um 31 % erhöhtes Risiko hatten, an ihrem Mammakarzinom zu versterben. Untersucht wurde die Einnahme von Selen über die Nahrung und die Anzahl der Todesfälle.17 „Es ist also wichtig zu schauen, dass die Mikronährstoffe bei unseren Patienten in der Norm liegen“, kommentierte Paepke.

Eine Supplementation von Selen bei nachgewiesenem Mangel wirkt sich nicht negativ auf die Effektivität einer antitumoralen Therapie und das Langzeitüberleben der Patienten aus. Das ergab eine Analyse der Langzeitüberlebensdaten (6 Jahre nach Ende der Randomisierung) von Patientinnen mit gynäkologischen Tumorerkrankungen unter einer Radiotherapie, die im Rahmen einer multizentrischen Phase-III-Studie Selen erhalten hatten (500 μg an den RT-Tagen und 300 μg an den Tagen ohne RT).18 „Außerdem war die Radiotherapie für die Frauen, die Natriumselenit erhielten, besser verträglich. Es zeigte sich ein positiver Effekt auf die Radiotherapie-induzierte Diarrhoe“ 13, ergänzte Paepke. Die Inzidenz von Diarrhoe Grad 2 oder höher war unter dem Einfluss von Natriumselenit deutlich reduziert (20,5 % vs. 44,5 %, p = 0,04).13

Paepkes Fazit: Eine Selensubstitution bei Tumorpatienten sollte nur bei nachgewiesenem Mangel, nicht bei normalen oder hochnormalen Werten und in Form von Natriumselenit erfolgen. Natriumselenit sollte je nach therapeutischer Situation mit 100-500 μg pro Tag dosiert und nicht zusammen mit Vitamin-C-haltigen Präparaten eingenommen werden. Das Erreichen des Selen-Zielwertes sollte kontrolliert werden. Neben der Überprüfung der Selen-sollten auch die Vitamin-D-Spiegel der Patienten kontrolliert werden. „Patientinnen unter Taxanen und auch Tamoxifen haben ein erhöhtes Risiko für einen Vitamin-D-Mangel“ gab Paepke zu bedenken. Auch eine komplementäre Misteltherapie bei Tumorerkrankungen kann die Lebensqualität der Patienten positiv beeinflussen und wird vor allem bei Patientinnen mit Mammakarzinom häufig eingesetzt.


Neue Daten in der adjuvanten Melanomtherapie

Das maligne Melanom ist ein sehr aggressiver Tumor, der früh in verschiedene Organe metastasiert. Die Chemotherapie verfolgte einen rein palliativen Ansatz, die Ansprechraten waren sehr gering. Seit 2011 kamen sukzessive acht neue Substanzen für das inoperable metastasierte Melanom hinzu, die sich grob in die mutationsbasierten zielgerichteten Therapien - BRAF-und MEK-Inhibitoren – und die Immuntherapien - Checkpoint-Inhibitoren gegen CTLA-4 und PD1 sowie die intraläsionale viral-onkolytische Therapie – unterteilen lassen. Sowohl die am Mutationsprofil orientierten zielgerichteten Therapien als auch die Immuntherapien, die eine Reaktivierung der T-Zellen des Immunsystems zum Ziel haben, werden auch in Kombination eingesetzt. „Im metastasierten Stadium wurde das Überleben der Patienten durch die neuen Substanzen signifikant und nachhaltig verlängert - wir haben sogar Heilungen. Da stellt man sich natürlich die Frage, ob man diese Therapien bei Hochrisikopatienten, zu denen auch erfolgreich operierte Patienten im Stadium III, also mit Lymphknotenmetastasen zählen, ggf. früher einsetzen kann“, berichtete Prof. Carola Berking, Oberärztin an der Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie am Klinikum der Universität München. Die adjuvante Therapie mit Ipilimumab konnte im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit komplett resezierten Hochrisiko-Melanomen im Stadium III eine signifikante Verlängerung des rezidivifreien Überlebens und des Gesamtüberlebens erzielen19. Problematisch an dieser Hochdosisimmuntherapie, die über einen langen Zeitraum von bis zu 3 Jahren gegeben wurde, war jedoch die hohe Rate an Grad 3/4-Nebenwirkungen - hochgradige Autoimmunreaktionen - und Therapieabbrüchen. „Es gab sogar therapiebedingte Todesfälle. Das ist im adjuvanten Setting problematisch. Für die adjuvante Therapie im Stadium III gibt es bessere und besser verträgliche Substanzen, wie nachfolgende Studien gezeigt haben“, kommentierte Berking.


Nivolumab besser als Ipilimumab

So wurden auf dem Jahreskongress 2017 der ESMO in Madrid eine Reihe von Studiendaten zur adjuvanten Therapie von Melanompatienten vorgestellt, die als practice changing eingestuft wurden. Die randomisierte Phase-III-Studie Checkmate-238 untersuchte die adjuvante Therapie mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor Nivolumab gegenüber dem US-Therapiestandard Ipilimumab bei Patienten mit chirurgisch reseziertem Stadium III/IV-Melanom. Beim ESMO wurden die Daten einer geplanten Interimsanalyse nach einer minimalen Follow-up-Zeit von 18 Monaten präsentiert. Dabei ergab sich eine signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens (RFS) mit Nivolumab (66%) gegenüber Ipilimumab (53%) mit einer HR von 0,65 (p<0,0001). Der Benefit zeigte sich für Patienten aller in die Studie eingeschlossenen Tumorstadien. Zudem war das Nebenwirkungsprofil von Nivolumab günstiger als das von Ipilimumab20. „Wir erwarten die Zulassung von Nivolumab für die adjuvanten Therapie. Allerdings fehlen noch Daten zum Gesamtüberleben“, erläuterte Berking.


Hochsignifikanter Vorteil durch kombinierte BRAF-/MEK-Inhibition

Ebenfalls beim ESMO vorgestellt wurden Daten der BRIM8-Studie, die im adjuvanten Setting bei BRAFV600+ Patienten nur bei Melanomen der Stadien IIC bis IIIB Vorteile einer Monotherapie mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben zeigte21. „Das Studienziel dieser BRAF-Inhibitor-Monotherapiestudie wurde also knapp verfehlt. Umso interessanter sind die Daten der COMBI-AD-Studie, die die Kombinationsbehandlung aus BRAF-Inhibitor und MEK-Inhibitor in der adjuvanten Situation untersuchte“, so Berking. Diese Kombination sei in der metastasierten Situation bereits etabliert. Die COMBI-AD-Studie hatte den BRAF-Inhibitor Dabrafenib in Kombination mit dem MEK-Inhibitor Trametinib bei Patienten mit reseziertem BRAF-mutiertem Melanom im Stadium III untersucht. Primärer Endpunkt war das rezidivfreie Überleben (RFS). 870 Patienten erhielten 12 Monate lang randomisiert (1:1) entweder die Kombinationsbehandlung (Dabrafenib 150 mg zweimal tgl. plus Trametinib 2 mg einmal tgl.) oder zwei Placebos. Die Ergebnisse der Studie wurden auf dem ESMO von Prof. Axel Hauschild präsentiert22 und sind zwischenzeitlich ebenfalls im New England Journal of Medicine publiziert23. 91 % der Patienten wiesen eine V600E und 9 % eine V600K-Mutation auf und die meisten Patienten hatten einen Tumor im Stadium IIIB oder IIIC. Nach zwei Jahren lag das RFS unter der Kombinationstherapie bei 67 % gegenüber 44 % in der Placebogruppe: „Hier nähern sich die Gruppen im Verlauf der Zeit nicht an, der hochsignifikante Unterschied im rezidivfreien Überleben bleibt auch nach drei Jahren bestehen“, kommentierte Berking. Nach drei Jahren lebten noch 58% der Patienten unter der Kombinationsbehandlung rückfallfrei gegenüber 39% in der Placebogruppe. Das mediane RFS lag in der Placebogruppe bei 16,6 Monaten, bei den Patienten unter der Kombinationstherapie wurde es noch nicht erreicht (Hazard Ratio (HR) 0,47; p<0,001). „Bei der statistischen Auswertung ergaben sich beim p-Wert 13 Nullen hinter dem Komma. Das ist also hochsignifikant. Dass die BRAF- / MEK-Inhibition bereits prophylaktisch einen solchen Effekt haben würde, hatten selbst Experten nicht erwartet – diese Ergebnisse waren eine kleine Sensation“, zeigte sich Berking begeistert. Die signifikanten Vorteile beim RFS zogen sich durch alle Subgruppen. Auch hinsichtlich des sekundären Studienendpunkts Gesamtüberleben (OS) zeigte sich ein klarer Trend für einen Vorteil durch die Kombinationsbehandlung: Nach drei Jahren waren noch 86 % am Leben gegenüber 77 % in der Placebogruppe (HR 0,57). Das Sicherheitsprofil war handhabbar. Bei zwei Dritteln der Patienten unter der Kombinationstherapie war eine Dosisunterbrechung notwendig, bei 38 % wurde die Dosis aufgrund von Nebenwirkungen reduziert und 26 % brachen die Therapie ab. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Fieber, Fatigue, Übelkeit und Kopfschmerzen, wie Berking berichtete. Arthralgien und Hautauschläge träten vor allem zu Anfang der Therapie auf und besserten sich dann. „Dabrafenib plus Trametinib ist ganz klar eine neue adjuvante Behandlungsoption und wir erwarten hier die Zulassung“, resümierte Berking. Diese würde allerdings erst für 2018 erwartet, was für die Therapeuten angesichts der überzeugenden Vorteile ein Dilemma darstelle.

„Sowohl die Immuncheckpoint-Blockade als auch die zielgerichtete Therapie führen nicht nur im metastasierten Stadium sondern auch in der adjuvanten Situation zu wesentlichen Verbesserungen in Ansprechraten und Überleben. Die adjuvante Interferon-Therapie ist vor diesem Hintergrund obsolet“, so Berking abschließend.



Literaturverweise

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Autorin: Mascha Pömmerl, Feldkirchen-Westerham


Quelle: 39. Münchener Fachpresse-Workshop der POMME-med GmbH am 17. Oktober 2017 in München; Gemeinsame Sponsoren: Celgene GmbH, Mundipharma GmbH & Co. KG, Novartis Pharma GmbH, SERVIER Deutschland GmbH, Tesaro Bio Germany GmbH, (tB).