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Neues zum Melanom, Nierenzellkarzinom und Pankreaskarzinom

Innovative Anti-Tumortherapien in Forschung und Anwendung

 

München (6. November 2014) - Die Überlebenswahrscheinlichkeiten von Krebspatienten haben sich in den letzten Jahren bei einer ganzen Reihe von Tumorentitäten erheblich verbessert. In Deutschland überleben nahezu 90% der Melanompatienten in Stadium 1 wenigstens 5 Jahre. Mit Checkpoint-Inhibitoren wie dem Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab rückt die Aussicht auf Langzeitüberleben auch für Patienten in fortgeschrittenen Stadien in greifbare Nähe. Für Patienten über 65 Jahre, die an einem fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom erkrankt sind, liefert eine nachträgliche, exploratorische Hypothesen generierende Subgruppenanalyse (ohne Korrektur für multiples Testen) Hinweise darauf, dass sie einen Vorteil von der Therapiesequenz Sorafenib gefolgt von Sunitinib haben. Denn die Ergebnisse zeigen ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben bei dieser älteren Patientengruppe im Vergleich zur Therapiesequenz Sunitinib gefolgt von Sorafenib. Nach vielen Jahren der Stagnation steht nun mit der Zulassung der Kombination nab-Paclitaxel plus Gemcitabin eine neue Therapieoption für Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom zur Verfügung. Die Kombination verlängerte in der MPACT-Studie das Gesamtüberleben von Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom signifikant gegenüber der Gemcitabin-Monotherapie.

 

FDA-Zulassung von Pembrolizumab nach hervorragenden Phase-Ib-Ergebnissen

 

„Die immunbiologische Therapie des malignen Melanoms ist eine andauernde Erfolgsgeschichte“, begeisterte sich Prof. Dr. Axel Hauschild, Kiel. Beim Jahreskongress der ASCO 2012 wurde für Nivolumab in einer Phase-I-Studie eine herausragende Wirkung bei Patienten mit Melanom, Nieren- und Bronchialkarzinom gezeigt. Beim ASCO 2013 wurden dann eine Studie zu Pembrolizumab und eine erste Publikation zur Kombination von Nivolumab und Ipilimumab vorgestellt. In diesem Jahr wurden beim ASCO zu allen Studien Daten zum Gesamtüberleben präsentiert. Der humanisierte PD-1-Antikörper Pembrolizumab wurde in der Phase-I-Studie KEYNOTE-001 bei 190 Ipilimumab-naiven und 221 Ipilimumab-vorbehandelten Patienten mit malignem Melanom in den Dosierungen 10 mg/kg q2w (n=57), 10 mg/kg q3w (n=192) oder 2 mg/kg q3w (n=162) überprüft (1). Insgesamt waren 56% der Tumoren im AJCC-Stadium M1c, 8% der Patienten wiesen Hirnmetastasen auf, 32% waren vortherapiert und 35% hatten einen erhöhten LDH. Ein Ansprechen auf die Therapie nach RECIST-Kriterien zeigten 44% der Ipilimumab-naiven und 28% der Ipilimumab-vorbehandelten Patienten. Bemerkenswerte 88% der Patienten waren zur Zeit der Zwischenauswertung in anhaltender Remission, zeigte Hauschild. Nach einem Jahr lebten noch 69%, nach 18 Monaten 62% der Patienten. Damit war das mediane Überleben noch nicht erreicht. Dabei traten klinisch relevante Nebenwirkungen von Grad 3/4 lediglich bei 12% der Patienten auf. Es wurden sechs Fälle von Autoimmunität, aber kein Todesfall beobachtet. Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA (U.S. Food and Drug Administration) hat Pembrolizumab aufgrund der hervorragenden Ergebnisse hinsichtlich der Tumoransprechrate und der Dauer des Ansprechens in dieser Phase-Ib-Studie, die sehr viele Patienten einschloss, unter dem Handelsnamen Keytruda® im beschleunigten Verfahren die US-Zulassung erteilt. „Dies ist eine Novität, dass die FDA eine Zulassung auf Basis von Phase-I-Studien erteilt“, sagte Hauschild.

 

 

Die Immunonkologie wird die Therapie maligner Tumoren revolutionieren

 

Ein weiterer PD-1-Antikörper, Nivolumab, zeigte vergleichbare Ergebnisse mit Überlebensraten von 63% nach einem Jahr, 48% nach zwei Jahren und 41% nach drei Jahren. Damit sei für beide anti-PD-1-Strategien eine schnelle und gute Remission mit langer Dauer gezeigt worden, auch wenn die Nachbeobachtungszeiten noch relativ kurz seien, so Hauschild. Er erwarte mit großer Wahrscheinlichkeit deutliche Überlebensverlängerungen gegenüber den Standards, aber Ergebnisse der Phase-III-Studien zum Gesamtüberleben ständen noch aus. Mit der Doppel-Blockade von Ipilimumab und Nivolumab, also zwei T-Zell-inhibitorischen Molekülen gegen CTLA-4 bzw. PD-1, wurden extrem gute Überlebensraten von ca. 80% nach einem und zwei Jahren, aber auch eine ausgeprägte Toxizität mit 62% Grad 3/4 Nebenwirkungen und 23% Therapieabbrüchen aufgrund der Toxizität beobachtet. Sollten sich die Daten in einer Phase-III-Studie bestätigen, so sei zukünftig zwischen der hohen Toxizität der Kombination und einer hohen Effizienz im Individualfall abzuwägen. Wie die Sequenz oder Kombination von Immuntherapien, auch mit zielgerichteten Therapien, in der Behandlung des fernmetastasierten Melanoms optimal eingesetzt würden, sei wie vieles andere noch unklar,  führte Hauschild aus. Er stimmte Prof. Dirk Schadendorf zu, der kürzlich in einem Interview bemerkt hatte, dass „die Immunonkologie die Therapie maligner Tumoren in den nächsten 5 Jahren revolutionieren werde“.

 

 

SWITCH-1-Sequenztherapie beim mRCC – Eine Frage des Alters?

 

Für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms sind mit Sorafenib, Sunitinib und Pazopanib inzwischen drei Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) zugelassen. Sorafenib ist zugelassen für Patienten, bei denen eine vorherige Interferon-alpha- oder Interleukin-2-basierte Therapie versagt hat oder die für solch eine Therapie nicht geeignet sind. Welche der genannten Substanzen in welcher Situation oder bei welchem Patientenkollektiv bevorzugt eingesetzt werden sollte, wird derzeit in verschiedenen Studien untersucht, so Dr. Robert Tauber, München. Die SWITCH-Studie wurde 2008 initiiert, um die Frage der optimalen Therapiesequenz der damals zugelassenen TKIs Sorafenib und Sunitinib zu beantworten. 365 Patienten erhielten in der Erstlinie entweder Sorafenib (400 mg bid) oder Sunitinib (50 mg qd) und nach Progress oder nicht tolerierbaren Nebenwirkungen wurde auf die jeweils andere Substanz als Zweitlinientherapie gewechselt (2). Der primäre Studienendpunkt war die Überlegenheit der Sequenz Sorafenib-Sunitinib (So-Su) gegenüber der von Sunitinib-Sorafenib (Su-So) in Bezug auf das gesamte progressionsfreie Überleben (total-PFS) über beide Therapielinien hinweg. 97,3% der in den So-Su-Arm und 96,2% der in den Su-So-Arm randomisierten Patienten erhielten eine Erstlinientherapie. Eine protokollgemäße Zweitlinientherapie konnte bei 56,6% der Patienten, die So-Su erhielten versus nur 41,5% unter Su-So verabreicht werden.

 

 

Sorafenib -> Sunitinib ist bei älteren Patienten möglicherweise die bessere Therapiesequenz

 

Das mediane PFS betrug in der Erstlinie 5,9 Monate unter So-Su versus 8,5 Monate unter Su-So (HR=1,19; p=0,92) und in der Zweitlinie 5,4 Monate versus 2,8 Monate (HR=0,55; p<0,001). Das Total-PFS der Sequenz So-Su war dem der Sequenz Su-So mit median 12,5 vs. 14,9 Monaten (HR=1,01; p=0,54) nicht überlegen, d.h. der primäre Endpunkt wurde nicht erreicht. Die Ergebnisse einer aktuellen Analyse zeigen ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 30 Monaten für die Sequenz So-Su und 27,4 Monate für die Sequenz Su-So (HR=0,99; p=0,46) (3). Eine Subgruppenanalyse des OS deutet auf einen größeren Therapievorteil der Sorafenib-Erstlinientherapie für ältere Patienten (≥65 Jahre) hin: Mit einem medianen OS von 31,5 versus 19,8 Monaten profitierten Patienten über 65 Jahren anscheinend mehr von der Sequenz So-Su (p=0,04). Jüngere Patienten scheinen dagegen tendenziell einen Vorteil von der Sequenz Su-So zu haben (medianes OS: 25,8 vs. 43,5 Monate; p=0,07). Damit gibt die explorative, Hypothesen-generierende Post-hoc-Analyse der Subgruppen (ohne Korrektur für multiples Testen) einen Hinweis auf die mögliche Therapieentscheidung zur Erstlinientherapie mit Sorafenib bei älteren Patienten, schlussfolgerte Tauber.

 

Eine weitere Head-to-head-Studie im Design der SWITCH-Studie, die prospektive Phase-III-Studie SWITCH-2, untersucht nun die Sequenz Sorafenib gefolgt von Pazopanib (So-Paz) versus Pazopanib gefolgt von Sorafenib (Paz-So). Der primäre Endpunkt ist die Nicht-Unterlegenheit der Sequenz So-Paz. In diese Studie ist ein translationales Forschungsprogramm mit Untersuchungen zu zirkulierenden Tumorzellen, Genveränderungen, Proteinbiomarkern und Prognosefaktoren integriert, von dem man sich spannende Erkenntnisse zur Tumorbiologie des Nierenzellkarzinoms verspricht.

 

 

Neue Optionen verlängern das Überleben beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom

 

Die Therapie des Adenokarzinoms des Pankreas ist nach wie vor eine interdisziplinäre therapeutische Herausforderung mit begrenzten Möglichkeiten, betonte PD Dr. Stefan Böck, München. Laut einer aktuellen Prognose des Pancreatic Cancer Action Network könne sich die Anzahl der Todesfälle beim Pankreaskarzinom bis 2030 nahezu verdoppeln und das Pankreaskarzinom damit zur zweithäufigsten Todesursache nach dem Lungenkarzinom werden (4). Mehr als die Hälfte der Patienten werden im metastasierten Stadium diagnostiziert, in dem die Prognose schlecht ist. In der Erstlinie stehen diesen Patienten heute entweder die Gemcitabin-Monotherapie, die Kombinationen Gemcitabin/ Erlotinib, das FOLFIRINOX-Schema oder die Kombination aus nab-Paclitaxel plus Gemcitabin zur Verfügung. Mit nab-Paclitaxel wurde erstmals seit Zulassung des Tyrosinkinaseinhibitors Erlotinib für das Pankreaskarzinom im Jahr 2007 wieder eine neue Substanz für die Erstlinienbehandlung des metastasierten Pankreaskarzinoms sowohl von der FDA als auch der EMA (European Medicines Agency) zugelassen. Interessanterweise profitierten von dieser Kombination nicht nur Patienten mit günstigerer Prognose sondern insbesondere auch Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, bemerkte Böck.

 

Die Phase-III-Studie MPACT (Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Clinical Trial) verglich die Kombination von nab-Paclitaxel plus Gemcitabin mit der Gemcitabin-Monotherapie bei nicht-vorbehandelten Patienten mit Pankreaskarzinom im Stadium IV und einem Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70 %. Der primäre Endpunkt, die Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS), wurde erreicht: Nach einem Update der OS-Daten überlebten Patienten im Kombinationsarm mit 8,7 Monaten im Median signifikant länger als unter der Gemcitabin-Monotherapie mit 6,6 Monaten (5). In Subgruppenanalysen bestätigte sich der Therapieerfolg der Kombinationstherapie für alle untersuchten Subgruppen. Besonders stark profitierten Patienten mit schlechter Prognose mit einem niedrigen KPS von 70-80 (HR=0,61), mit Lebermetastasierung (HR=0,69), mit >3 Metastasenlokalisationen (HR=0,50) und mit erhöhten Tumormarkerspiegeln (CA19-9 ≥59 x ULN) (HR=0,61).

 

 

Nab-Paclitaxel plus Gemcitabin in die breite Anwendung bringen

 

Diese guten Effektivitätsdaten in der Palliativsituation machen Hoffnung, dass die Kombination auch in der adjuvanten Situation signifikante Vorteile bringen könnte. In der adjuvanten Therapie nach R0/R1-Resektion ist derzeit die Gabe von sechs Monaten Gemcitabin Standard. Die APACT-Studie wird nun die Kombination nab-Paclitaxel plus Gemcitabin im adjuvanten Setting gegen Gemcitabin-Monotherapie prüfen. 800 Patienten mit makroskopisch reseziertem Adenokarzinom sollen eingeschlossen werden.

 

Die Herausforderung bestünde jedoch nicht nur in der Entwicklung einer effektiven Therapie, sondern auch darin, dass die Patienten diese auch tatsächlich erhielten, bemängelte Böck. Denn in einer dänischen populationsbasierten Studie wurden von 604 auswertbaren Patienten mit Pankreaskarzinom 11% reseziert, 29% erhielten eine palliative Chemotherapie und mehr als die Hälfte - 56% - wurden mit Best Supportive Care behandelt. In klinische Studien eingeschlossen wurden gerade einmal 3% der Patienten (6). Noch 10 Monate zu leben - das war der Titel der Publikation einer populationsbasierten Studie aus den Niederlanden. Diese wertete 3099 Pankreaskarzinom-Patienten, die in den Jahren 1993-2010 in den Niederlanden behandelt wurden (7). 84% der Patienten wurden mit metastasierter Erkrankung diagnostiziert. Nur 10% der Patienten im Zeitraum von 1993 bis 1996 und 27% im Zeitraum von 2009 bis 2010 erhielten eine palliative Chemotherapie. Das mediane Gesamtüberleben blieb unverändert bei neun bis elf Wochen. „Wir müssen dafür sorgen, dass diese wirksamen Therapien, mit denen wir das Überleben der Patienten verlängern können, auch breite Anwendung finden“, resümierte Böck.

 

Dr. Ine Schmale, Westerburg

 

 

Literatur 

  1. Ribas A et al. Efficacy and safety of the anti-PD-1 monoclonal antibody MK-3475 in 411 patients (pts) with melanoma (MEL). J Clin Oncol 2014; 32: 5s, (suppl; abstr LBA9000^).
  2. Michel MS et al. SWITCH: A randomized sequential open-label study to evaluate efficacy and safety of sorafenib (SO)/sunitinib (SU) versus SU/SO in the treatment of metastatic renal cell cancer (mRCC). J Clin Oncol 2014; 32, (suppl 4; abstr 393).
  3. Eichelberg C et al. Updated OS analysis, multivariate and QTWIST analysis of a randomized sequential open-label study (SWITCH) to evaluate efficacy and safety of sorafenib (SO) / sunitinib (SU) versus SU/SO in the treatment of metastatic renal cell cancer (mRCC) ESMO 2014, Abstr. #835P.
  4. Rahib L, Smith BD, Aizenberg R et al. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res 2014; 74: 2913-2921.
  5. Goldstein D et al. ASCO GI, Oral Abstract Session, Abstr. #178.
  6. Bjerregaard JK, Mortensen MB, Schønnemann KR, et al. Characteristics, therapy and outcome in an unselected and prospectively registered cohort of pancreatic cancer patients. Eur J Cancer 2013; 49: 98-105.
  7. Bernards N, Haj Mohammad N, Creemers GJ, et al. Ten weeks to live: A population-based study on treatment and survival of patients with metastatic pancreatic cancer in the south of the Netherlands. Acta Oncol 2014; 29: 1-8.

 


Quelle: 27. Münchener Fachpresse-Workshop der POMME-med GmbH am 6. November 2014 in München (tB).

 
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