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Zukunftsstrategien für ein längeres Leben und mehr Lebensqualität von Krebspatienten:

(Immun-)onkologische Forschung bei Amgen

 

Basel, Schweiz  (9. Oktober 2015) – Mit dem Ziel, möglichst vielen Krebspatienten langfristig verbesserte Behandlungsoptionen zur Verfügung zu stellen, engagiert sich Amgen seit 35 Jahren in der onkologischen Forschung und Entwicklung und hat in vielen Bereichen Maßstäbe gesetzt. Neuartige Immuntherapieansätze mit Antikörperkonstrukten für die Behandlung der ALL sowie eine onkolytische Immuntherapie beim metastasierten Melanom stehen ebenso vor der Einführung wie ein neuer Wirkstoff beim Multiplen Myelom, der Proteasominhibitor Carfilzomib. Weitere Substanzen sind in der frühen Entwicklungsphase.


Dank der Identifizierung von Biomarkern wie dem RAS-Gen konnte das Konzept der personalisierten Medizin beim metastasierten kolorektalen Karzinom etabliert werden, auf dessen Basis die Behandlung mit Vectibix® (Panitumumab) durchgeführt wird. Durch leitliniengerechte supportive Therapien mit den bewährten Produkten XGEVA® bei Patienten mit Knochenmetastasen und Neulasta® zur Neutropenieprophylaxe kann bei vielen Patienten das Gesamtüberleben verlängert und die Lebensqualität verbessert werden. Trotzdem bleibt die große Herausforderung, dass viele Krebserkrankungen nach wie vor nur unzureichend zu behandeln sind. „Innovationen in der Immunonkologie, die Weiterentwicklung bestehender Medikamente, die Erforschung und Entwicklung neuer Substanzen und die Frage, warum manche Patienten auf eine Therapie ansprechen und andere wiederum nicht, werden die Wissenschaft weiterhin beschäftigen. Immerhin können auf einige Fragen schon Antworten gegeben werden“, erklärte Dr. med. Friedrich Overkamp, Hamburg, bei einem Pressegespräch von Amgen.

 

 

Gentechnisch veränderter Virus gegen das metastasierte Melanom

 

Die Erkenntnis, dass Viren eine Antitumor-Antwort auslösen können, ist nicht neu. Bereits vor 100 Jahren konnte bei Frauen mit Gebärmutterhalskrebs nach Erhalt einer Tollwutimpfung eine kurzfristige Remission beobachtet werden, erläuterte Dr. med. Achim Rieth, Medical Development Director Therapeutic Area Hematology/Oncology, Amgen. Seither hat sich bei der Entwicklung der onkolytischen Immuntherapie viel getan.

 

„Ein Beispiel ist das in der klinischen Entwicklung befindliche Talimogen laherparepvec (T-VEC) von Amgen, das auf dem Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1) basiert, und derzeit bei Patienten mit metastasiertem Melanom untersucht wird“, so Rieth. T-VEC wurde so konzipiert, dass es über zwei sich ergänzende Mechanismen wirkt: Das modifizierte Virus repliziert sich selektiv in der Tumorzelle (nicht in gesundem Gewebe) und zerstört diese lokal. Als Folge der lokalen Freisetzung von Tumorantigenen und der virusinduzierten Produktion von humanem GM-CSF, einem Immunzell-aktivierenden Wachstumsfaktor, wird eine systemische Tumorantwort stimuliert. Seit kurzem werden im Rahmen einer laufenden Studie erste Patienten in Deutschland an den dermatologischen Universitätskliniken in Kiel und Tübingen mit T-VEC behandelt.

 

 

Antikörperkonstrukte gegen Leukämie

 

Ein weiterer wichtiger Ansatz in der Immunonkologie sind die in der Entwicklung befindlichen BiTE®(Bi-specific T-cell engagers)-Antikörperkonstrukte, die so konstruiert werden können, dass sie gegen verschiedene Tumorantigene und -typen gerichtet sind. „Speziell für Erwachsene mit Philadelphia-Chromosom-negativer (Ph-) rezidivierter/refraktärer BVorläufer-ALL (akute lymphatische Leukämie) hat Amgen derzeit den ersten bispezifischen T-Zell-aktivierenden BiTE® Blinatumomab in der Entwicklung“, fuhr Rieth fort. Bei diesen Patienten gibt es einen besonders hohen medizinischen Bedarf: Während bei der Behandlung von Kindern mit ALL deutliche Fortschritte erzielt werden konnten, hat es in den vergangenen 35 Jahren keine signifikante Verbesserung bei ALL-Patienten gegeben, die älter als 60 Jahre sind.1 Blinatumomab ist ein Konstrukt aus zwei monoklonalen Antikörpern, welches die körpereigenen zytotoxischen T-Zellen gegen Zielzellen ausrichtet, die CD19 exprimieren, ein Oberflächenprotein bei B-Zell-Leukämien und -Lymphomen. Die Fähigkeit der Krebszellen, sich vor dem Immunsystem zu verstecken, wird dadurch ausgehebelt, was schließlich zu deren Lyse führt. Die FDA hat der Substanz bereits den Status einer „Breakthrough Therapy“ (bahnbrechende Therapie) und eine Zulassung in den USA ausgesprochen.

 

 

Multiples Myelom – Herausforderungen der Rezidivbehandlung

 

Das Multiple Myelom, die zweithäufigste hämatologische Krebserkrankung, stellt nach Auskunft von Professor Dr. med. Monika Engelhardt, Freiburg, ebenfalls eine große therapeutische Herausforderung dar.2,3,4 Trotz Behandlungsfortschritten in den letzten Dekaden ist die Erkrankung meist nicht heilbar und das mediane Überleben liegt bei 5 bis 8 Jahren.5 Patienten mit Rezidiv erreichen derzeit im Mittel ein progressionsfreies Überleben von 6 bis 18 Monaten.6 „Anfänglich sprechen die meisten Patienten auf die Therapie an, erleiden dann aber wiederholte Rezidive, wobei das klinische Ansprechen jedes Mal herausfordernder wird und die Remissionszeiten häufig immer kürzer werden. Im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung sind die meisten Patienten refraktär auf jede Behandlung“, beschrieb Engelhardt den typischen Krankheitsverlauf des Multiplen Myeloms.

 

Die Hinweise mehren sich, dass die Tiefe und die Dauer des klinischen Ansprechens im Rezidiv bedeutsam für die Prognose sind und daher eine möglichst tiefe Remission als Therapieziel angestrebt werden sollte.7 Um Qualität und Tiefe der Remission beurteilen und vergleichen zu können, wurden differenzierte Kriterien entwickelt, die als Surrogatmarker für ein verbessertes Überleben gelten.8 Hierzu zählen: VGPR (very good partial response), nCR (near complete response), sCR (stringent complete response) und mCR (molecular complete response). Die Ansprechtiefe korreliert mit dem Überleben der Patienten, wobei das Erreichen einer nur noch minimalen Resterkrankung (MRD, minimal residual disease) bzw. sogar MRD-Negativität optimal wäre. Engelhardt dazu: „Um auch im Rezidiv tiefe Remissionen zu erreichen, brauchen wir innovative und gut verträgliche Therapieoptionen, damit unsere Myelom-Patienten von einer längeren progressionsfreien Zeit und guten Lebensqualität profitieren können.“

 

 

Personalisierte Medizin beim mCRC – aktuelle Daten vom ECC

 

Die Identifizierung prädiktiver Biomarker und die Entwicklung des Anti-EGFR (epidermal growth factor receptor)-Antikörpers Panitumumab (Vectibix®) zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC) mit RAS-Wildtyp war ein Meilenstein in der personalisierten Medizin. „Um eine zielgerichtete Therapie mit Panitumumab zu ermöglichen, ist die Untersuchung der Exone 2-4 der KRAS- und NRAS-Gene (RAS) Voraussetzung“, betonte Professor Dr. med. Michael Geißler, Esslingen. Panitumumab ist als Erstlinientherapie mit FOLFOX und seit diesem Jahr auch als Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFIRI zugelassen. Die gute evidenzbasierte Wirksamkeit von Panitumumab stützt sich auf ein umfassendes Studienprogramm. Die randomisierte Phase 2-Studie PEAK verglich Panitumumab + mFOLFOX6 mit Bevacizumab + mFOLFOX6 bei mCRC-Patienten mit RAS-Wildtyp. Das Gesamtüberleben lag unter der Kombination mit Panitumumab bei 41,3 gegenüber 28,9 Monaten (p=0,06) in der Vergleichsgruppe.9 In einer explorativen Analyse der PEAK-Studie wurden über die RECIST (response evaluation criteria in solid tumours)-Kriterien hinausgehende Parameter zur Tumordynamik – z.B. frühe Tumorschrumpfung (early tumor shrinkage; ETS), tiefes Tumoransprechen (Deepness of  Response; DpR) – untersucht, die für die Beurteilung der Langzeitprognose der mCRCPatienten unter einer Erstlinientherapie von Bedeutung sind10, wie Geißler erläuterte. Die finale Analyse der PEAK-Studie, die im September 2015 beim ECC (European Cancer Congress) in Wien vorgestellt wurde, belegte die Überlegenheit der Panitumumab-Kombination gegenüber der Vergleichstherapie durch ein früheres, tieferes und länger anhaltendes Ansprechen. So verging bei der Panitumumab-Kombination weniger Zeit bis zum Ansprechen (2,3 vs. 3,8 Monate), die Ansprechdauer war um fast 2,5 Monate verlängert (11,4 vs. 9,0 Monate) und auch die Ansprechtiefe unterschied sich deutlich zum Kontrollarm (65% vs. 46,3%). Panitumumab hatte weiterhin über 80 Wochen einen tendenziell stärkeren Einfluss auf die Tumordynamik. So zeigte sich bereits in den ersten acht Studienwochen ein stärkeres Schrumpfen der Tumore. Eine frühe Reduktion von 30% trat bei einem Drittel (33%) der Patienten im Kontrollarm auf, konnte jedoch bei der Hälfte (51%) der Panitumumab-Patienten beobachtet werden.11

 

Ebenfalls auf dem ECC wurde eine explorative Analyse der einarmigen Phase 2-Studie 314 mit Panitumumab + FOLFIRI als Erstlinientherapie bei mCRC-Patienten vorgestellt, die die guten Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit RAS-Wildtyp bestätigte: Patienten mit RASWildtyp profitierten gegenüber Patienten mit RAS-Mutation im Median von einer früheren Tumorschrumpfung, einer größeren Ansprechtiefe und längeren Ansprechdauer sowie von einem verlängerten progressionsfreien Überleben.12

 

 

Leben verlängern: Leitliniengerechte Neutropenieprophylaxe

 

Dass Supportivtherapien ebenfalls einen wichtigen Anteil daran haben, Lebensdauer und Lebensqualität von Krebspatienten zu verbessern, machte Dr. med. Tilman Steinmetz, Köln, deutlich: „Als Nebenwirkung einer myelosuppressiven Therapie können febrile Neutropenien auftreten, die nicht selten einen letalen Verlauf nehmen. Wichtig ist daher der leitliniengerechte Einsatz von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren (G-CSF) zur Neutropenie-Prophylaxe, was aber in der klinischen Praxis nicht immer konsequent umgesetzt wird. Für die Patienten kann das fatale Folgen haben. Febrile Neutropenien führen zu Dosisreduktionen und Zyklusverschiebungen und somit zu einer verringerten relativen Dosisintensität, was wiederum den Therapieerfolg gefährden kann.“ Leitlinien empfehlen den Einsatz von G-CSF bei Patienten mit einem Risiko für eine febrile Neutropenie von 20% sowie bei Patienten mit mittlerem Risiko (10-20%) und weiteren patientenbezogenen Risikofaktoren (z. B. Alter > 65 Jahre, fortgeschrittene Erkrankung, Komorbidität). Einen hohen Stellenwert hat Pegfilgrastim (Neulasta®), das nur einmal pro Zyklus verabreicht wird, und das in den aktuellen Empfehlungen der AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie) als einziges langwirksames Präparat mit höchster Evidenzstufe (Oxford Grade of Recommendation A) und höchstem Empfehlungsgrad aufgeführt ist (++).13 „Die Gabe von G-CSF hat es erst möglich gemacht, dosisdichte Chemotherapien bei Hochrisikopatientinnen mit Mammakarzinom und einem Befall von vier oder mehr Lymphknoten erfolgreich durchzuführen, wie verschiedene Studien gezeigt haben“, betonte Steinmetz. So zeigte sich beispielsweise in der Studie GIM-2 (Gruppo Italiano Mammella) bei Frauen unter 70 Jahren und mit Lymphknotenbefall unter der dosisdichten Therapie und supportiven Gabe von Pegfilgrastim ein deutlicher Vorteil für das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben im Vergleich zur Standard-Chemotherapie.14

 

 

Knochenprotektion konsequent einsetzen

 

„Ferner ist es wichtig, dass wir bei unseren Krebspatienten auf die Knochengesundheit achten“, fuhr Steinmetz fort. In den Leitlinien zur Knochengesundheit bei Krebspatienten wird Denosumab empfohlen, das bei ossären Metastasen aufgrund von Mammakarzinom, Prostatakarzinom und weiteren soliden Tumoren eingesetzt wird.15 „Die Osteoprotektion ist eine unverzichtbare, in der klinischen Praxis leider relativ häufig vernachlässigte, supportive Therapie. Hinzu kommt, dass Osteoprotektiva oft undifferenziert betrachtet werden.

 

Denosumab verfügt als RANK-Ligand-Inhibitor über einen gänzlich anderen Wirkmechanismus als Bisphosphonate. Denosumab ist Bisphosphonaten wie Zoledronsäure sowohl hinsichtlich der Schmerzreduktion als auch der Verzögerung von Knochenkomplikationen klinisch überlegen und kann auch bei niereninsuffzienten Patienten eingesetzt werden.“ Einen weiteren Vorteil sieht Steinmetz im gleichzeitigen Einsatz von Osteoprotektiva wie Denosumab und den neuen Wirkstoffen Abirateron, Radium-223 oder Enzalumatid beim Prostatakarzinom mit Knochenmetastasen, wie es in der entsprechenden S3-Leitlinie empfohlen wird.16 „Neue Studienergebnisse sprechen für einen synergistischen oder additiven Effekt der Substanzen und sind somit ein gutes Argument für eine konsequente Knochenprotektion“, so Steinmetz.

 

So verlängerte der gleichzeitige Einsatz des RANK-Ligand-Inhibitors und Radium-223 das Gesamtüberleben bei Patienten mit Prostatakarzinom und Knochenmetastasen um drei Monate, wie eine aktuelle Studie zeigte.17 Die Verzögerung von symptombezogenen Skelettkomplikationen lag bei 9,4 Monaten.18 Im Vergleich von Abirateron mit Placebo vor Chemotherapie konnte die ECOG (Leistungsindex der Eastern Cooperative Oncology Group)-Verschlechterung ( 1 Punkt) unter Osteoprotektiva um 3,9 Monate auf 15,7 Monate (Placebo 11,8 Monate) verzögert werden.19 Bei Patienten mit nicht-squamösem und nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom und Knochenmetastasen konnte das Gesamtüberleben unter Denosuamb gegenüber Zoledronsäure um 11,8 Monate auf 24,5 Monate gesteigert werden.20

 

Denosumab ist zudem wirksam bei der (Tumortherapie-induzierten) Osteoporose, wie Steinmetz deutlich machte: Daten der ABCSG-18 Studie zur adjuvanten Behandlung mit einmalig 60 mg Denosumab (Prolia®) alle 6 Monate bei postmenopausalen Frauen mit nicht metastasiertem Brustkrebs und Aromatase-Inhibitor (AI)-Therapie zeigen eine Reduktion von Frakturen um 50%.21 Weitere Endpunkte wie krankheitsfreies und Gesamtüberleben sowie der Einfluss von Denosumab auf die Knochenmineraldichte werden derzeit noch untersucht.

 

 

Über Amgen

 

Amgen hat sich der Erschließung des Potenzials der Biologie für Patienten mit schweren aErkrankungen, für die ein besonders großer therapeutischer Bedarf besteht, verschrieben. Hierzu setzt das Unternehmen auf das Verständnis der menschlichen Biologie und die Entschlüsselung komplexer Erkrankungen mit Hilfe der modernen Humangenetik. Amgen nutzt seine Kompetenz in der Biologika-Herstellung zur Verbesserung von Behandlungsergebnissen und deutlichen Steigerung der Lebensqualität von Patienten. Seit 1980 gehört Amgen zu den Pionieren der Biotechnologie und ist heute das größte unabhängige Biotech-Unternehmen weltweit. Das Unternehmen versorgt Millionen Patienten auf der ganzen Welt und verfügt über eine Pipeline mit bahnbrechendem Potenzial.

 

 

 

Literatur 

  1. Pulte D et al. Blood 2009;113:1408-11
  2. Engelhardt M et al. haematologica 2014;99(2)232-242
  3. Engelhardt M et al. Dtsch Med Wochenschr 2012;137:1057-1061
  4. Engelhardt M et al. (Hrsg.) Das Blaue Buch. Springer-Verlag, 5. Auflage 2014
  5. SEER. (2010). „SEER Stat Fact Sheets: Myeloma.“ Surveillance Epidemiology and End Results [serial online] Retrieved January 9, 2015
  6. Vij, R. et al. (2014). An ongoing multinational observational study in multiple myeloma (PREAMBLE): initial assessment of treatment patterns in patients with .6 months“ follow-up. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 124(21)
  7. Suzuki K Clin Exp Nephrol 2012;16:659-671
  8. Garderet, L. (2015) Multiple Myeloma. How to evaluate response to treatment and relapse. www.ebmt.org/Contents/Data-Management/Helpdesk/Documents/Myeloma evaluating response to treatment and relapse.pdf
  9. Schwartzberg LS et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21):2240-7
  10. Rivera F et al., J Clin Oncol 2015, 33(Suppl 3): Abstract 660 & Poster (D2)
  11. Rivera F et al. Abstract 214, ECC 2015
  12. Karthaus M et al. Abstract 2130, ECC,Wien 2015
  13. AGO: Diagnostik und Therapie von Patientinnen mit primärem und metastasiertem Brustkrebs. Guidelines Breast Version 2015. www.ago-online.de
  14. Del Mastro L et al. Lancet. 2015 May 9;385(9980):1863-72. doi: 10.1016/S0140-6736(14)62048-1. Epub 2015 Mar 2
  15. Coleman R et al. Bone health in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2014; 26 (Suppl 3): iii124-iii137
  16. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms, Langversion 3.1, 2014 AWMF Registernummer: 034/022OL, ttp://leitlinienprogrammonkologie.de/Leitlinien.7.0.html, (Zugriff am: 11.08.2015)
  17. Saad F, et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 5034)
  18. Sartor O, et al. Lancet Oncol. 2014;15(7):738-46
  19. Saad D, et al. Eur Urol. 2015
  20. Udagawa et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 9609)

 

 


Quelle: Amgen, 09.10.2015 (tB).

 
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