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21 | 10 | 2017
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Janssen-Cilag_logo.jpgIbrutinib

Erster oraler Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor zur Therapie von CLL, MCL und MW

Neuss (5. Juli 2016) - Ibrutinib (Imbruvica®) von Janssen ist der erste Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor. Mit seinem Wirkprinzip stellt er eine wichtige Therapieoption für erwachsene Patienten mit Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL), mit Mantelzell-Lymphom (MCL) oder mit Morbus Waldenström (MW) dar. Der Inhibitor richtet sich gegen die Bruton-Tyrosinkinase (BTK), einem Bestandteil des B-Zell-Rezeptor-Signalweges, der bei CLL und MCL pathologisch aktiviert ist.1 Ibrutinib hat seine Wirksamkeit bereits in mehreren klinischen Studien gezeigt. Grundlage für die Zulassung zur Behandlung von CLL waren eine Phase-III- und eine Ib/II-Studie sowie für die Behandlung des MCL eine einarmige Phase-II-Studie.2,3,4 Seit 2015 ist Ibrutinib ebenfalls zur Therapie des MW zugelassen, basierend auf einer multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie.1,5

Ibrutinib erhielt am 21. Oktober 2014 die Zulassung zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind. Außerdem erhielt Ibrutinib die Zulassung für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (rrMCL). Im Juli 2015 erhielt Ibrutinib nun auch die Zulassung zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Morbus Waldenström (MW), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, sowie für die Erstlinien-Behandlung von Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.1

Seit Mai 2016 ist Ibrutinib als Einzelsubstanz für die Behandlung erwachsener therapie-naiver CLL-Patienten (weiterhin einschließlich der Patienten mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation) zugelassen. Die Zulassungserweiterung basiert auf einer randomisierten, multizentrischen, zweiarmigen, open-label Phase-III-Vergleichsstudie.6

Die zugelassene Dosierung von Ibrutinib beträgt für CLL und MW jeweils 420 mg/tgl., für MCL beträgt die Dosierung 560 mg/tgl. Die Einnahme erfolgt einmal täglich bei CLL und MW mit je drei, bei MCL mit vier Kapseln zu je 140 mg.1


Zielgerichtete Therapie bei B-Zell-Lymphomen

Die CLL, das MCL und der MW werden zu den B-Zell-Lymphomen gezählt. Bei deren Entstehung spielt der B-Zell-Rezeptor-Signalweg, zu dessen Bestandteilen die Bruton- Tyrosinkinase (BTK) gehört, eine große Rolle.1 Durch die Interaktion des B-Zell-Rezeptor- Signalweges mit seiner Mikroumgebung werden Entwicklung und Wachstum der B-Zellen beeinflusst. Ist der Signalweg pathologisch aktiviert, werden Zellüberleben, Homing, Adhäsion und Migration der malignen B-Zellen übermäßig gefördert.1,7

Ibrutinib bindet irreversibel an die BTK und blockiert so wirksam und anhaltend den pathologisch aktivierten B-Zell-Rezeptor-Signalweg.1 Das führt dazu, dass maligne Zellen aus ihrer Mikroumgebung in der Milz, dem Knochenmark oder den Lymphknoten in das periphere Blut übertreten, wo die Anfälligkeit für eine Apoptose erhöht wird.3,4,8


Erstlinientherapie mit Ibrutinib

Die Wirksamkeit von Ibrutinib wurde als Einzelsubstanz in der Behandlung von therapie-naiven CLL-Patienten in der Phase-III-Studie RESONATE-2 mit 269 Patienten untersucht.6 Im medianen Follow-Up von 18,4 Monaten zeigte sich der orale BTK-Inhibitor gegenüber Chlorambucil deutlich überlegen. Sowohl im als primären Endpunkt definierten progressionsfreien Überleben (PFS; IRC-assessed) als auch in den sekundären Endpunkten, wie Gesamtansprechrate (ORR), Gesamtüberleben (OS), hämatologische Verbesserungsrate und Sicherheit, profitierten Patienten signifikant mehr unter Ibrutinib als unter Chlorambucil.6


Ibrutinib: Signifikante Überlegenheit gegenüber Chlorambucil

Hinsichtlich des OS profitierten Patienten deutlich mehr unter Ibrutinib als unter Chlorambucil. Nach 2 Jahren waren noch 98 % der Patienten unter Ibrutinib am Leben vs. 85 % der Patienten im Vergleichsarm (p=0,001).6 Nach dem medianen Follow-Up von 18,4 Monaten wurde das Krankheitsprogressions- und Sterberisiko unter Ibrutinib signifikant um 84 % verringert gegenüber Chlorambucil (p<0,001). Das mediane PFS unter Chlorambucil betrug 18,9 Monate und wurde unter Ibrutinib noch nicht erreicht. Das 18-Monate-PFS unter Ibrutinib war signifikant länger als unter Chlorambucil (90 % vs. 52 %, p<0,001). Die ORR war im Ibrutinib-Arm mehr als doppelt so hoch als im Chlorambucil-Arm (86 % vs. 35 %; p<0,001).6

Patienten unter Ibrutinib zeigten zudem eine signifikante Verbesserung der Knochenmarksfunktion*, gemessen an den verbesserten Hämoglobinwerten und Thrombozytenzahlen, im Vergleich zur Chemotherapie. Patienten unter Ibrutinib zeigten einen signifikanten Anstieg des Hämoglobinwertes um 84 % vs. 45 % unter Chlorambucil (p<0,001). Der Anstieg der Thrombozytenzahl war ebenfalls signifikant höher unter Ibrutinib (77 %) als im Vergleichsarm (43 %; p=0,005).6


Trotz längerer Behandlungsdauer gut verträglich

Ibrutinib wurde in der Erstlinientherapie von CLL-Patienten gut vertragen.6 Trotz deutlich längerer Behandlungsdauer gegenüber Chlorambucil (17,4 Monate vs. 7,1 Monate), brachen unter Chlorambucil mehr als doppelt so viele Patienten (23 %) die Therapie infolge von Nebenwirkungen ab als unter Ibrutinib (9 %). Zu den häufigsten Nebenwirkungen (aller Schweregrade), die bei ≥20 % der Patienten im Ibrutinib-Arm auftraten zählten: Diarrhöe (42 %), Fatigue (30 %), Übelkeit (22 %) und Husten (22 %). Im Chlorambucil-Arm waren Übelkeit (39 %), Fatigue (38 %), Neutropenien (23 %) Anämien (20 %) und Erbrechen (20 %) die häufigsten Nebenwirkungen (aller Schweregrade), die bei ≥20 % der Patienten beobachtet wurden.6


Ibrutinib: Signifikante Überlegenheit gegenüber Ofatumumab bei rezidivierter oder refraktärer CLL

Die Wirksamkeit von Ibrutinib wurde als Einzelsubstanz in der Therapie von rezidivierter oder refraktärer CLL in der Phase-III-Studie PCYC-1112 (RESONATE)3 mit 391 Patienten untersucht. In der direkten Vergleichsstudie des BTK-Inhibitors und des Anti-CD20- Antikörpers Ofatumumab erwies sich Ibrutinib gegenüber Ofatumumab sowohl im als primären Endpunkt definierten progressionsfreien Überleben (PFS, als IRC assessed) als auch in weiteren sekundären Endpunkten wie Gesamtansprechrate (ORR) und Gesamtüberleben (OS) unabhängig von klinischen oder genetischen Risikofaktoren als signifikant überlegen.3 So lag nach 12 Monaten das OS von Ibrutinib bei 90 % vs. 81 % bei Ofatumumab (p-Wert nicht berichtet).3

Auch aktualisierte Wirksamkeitsdaten nach einem medianen Follow-Up der RESONATE-Studie von 16 Monaten bestätigten die Überlegenheit von Ibrutinib gegenüber Ofatumumab.9 Die beste ORR von Ibrutinib im Investigator Assessment war mit 90 % signifikant höher als die von Ofatumumab mit 25 % (p<0,0001). Ein weiterer in der Studie vordefinierter Endpunkt war das durch den Investigator begutachtete PFS. Im 16 Monats Follow-Up der RESONATE-Studie lag das PFS nach 12 Monaten von Ibrutinib im Investigator Assessment bei 84 % gegenüber Ofatumumab mit 19 % (Median nicht erreicht vs. 8,1 Monate; p<0,0001).9

Außerdem ergab die Nachbeobachtung, dass Patienten von der Ibrutinib-Gabe in der Zweitlinientherapie mit einem signifikant besseren 12-Monats-PFS mehr profitierten als Patienten, die es in späteren Linien erhalten haben (94 % vs. 82 %. p=0,0463).9

Ibrutinib war auch unabhängig von Risikofaktoren wirksam. Das 12-Monats-PFS bei mit Ibrutinib behandelten Patienten, bei denen eine 17p-Deletion vorlag, unterschied sich nicht signifikant von den Daten der Patienten, bei denen dies nicht der Fall war.9


Abnahme einiger Nebenwirkungen im Therapieverlauf

Eine Auswertung10 der RESONATE-Studie nach median 16 Monaten zeigte, dass die Inzidenz ausgewählter Nebenwirkungen (≥20 %) über den Therapieverlauf abnahm. CLL-Patienten zeigten außerdem unter Ibrutinib signifikant häufiger eine Verbesserung der Thrombozytenzahl (p<0,0001), der Neutrophile (p<0,0001) und des Hämoglobins (p<0,0001) als unter Ofatumumab. Dies galt auch für CLL-Patienten mit einer Baseline- Zytopenie, die unter Ibrutinib signifikant häufiger eine anhaltende Verbesserung der Thrombozytenzahl (p<0,0001), der Neutrophile (p=0,015) und des Hämoglobins (p=0,0001) zeigten.10

Die mit Ibrutinib behandelten Patienten profitierten auch hinsichtlich einer Verbesserung der Krankheitszeichen: Unter Ibrutinib konnte signifikant häufiger eine klinisch bedeutsame Verbesserung des FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy)-Fatigue-Scores (p=0,0101) erzielt werden als unter Ofatumumab. Hiernach zeigten mehr als die Hälfte der Patienten eine Verbesserung (56 %) im Vergleich zu 43 % der Patienten die mit Ofatumumab behandelt wurden. Zudem erreichten unter Ibrutinib signifikant mehr Patienten eine Reduktion des Lymphknotenbefalls um mehr als 50 % (92 % vs 14 %; p<0,0001). Dies ging einher mit einem häufigeren Ansprechen der Milz (85 % vs. 54 %) als unter Ofatumumab.10


Imbruvica® in der Langzeittherapie

Die gute Verträglichkeit von Ibrutinib in der Therapie von CLL-Patienten konnte auch in der Langzeitnachbeobachtung der Phase-Ib/II-Studie PCYC-1102/110311 gezeigt werden. In dieser Studie, die sowohl therapienaive† (n=31) als auch rezidivierte und refraktäre (n=101) CLL-Patienten einschloss, wurden die Patienten mit einer Dosierung von 420 mg/Tag oder 840 mg/Tag behandelt.‡ Nach 3 Jahren lag die Gesamtansprechrate für die rezidivierten und refraktären Patienten nach Investigator Assessment bei 90 % mit einer medianen Zeit bis zum ersten Ansprechen von 1,9 Monaten. Mit einem Follow-Up von 3 Jahren war das mediane OS noch nicht erreicht. Bei den rezidivierten und refraktären Patienten lag das OS bei 79 %, bei den rezidivierten/refraktären CLL-Patienten mit einer 17p-Deletion lag das geschätzte 30-Monats-OS bei 65 %.11

Insgesamt zeigten die Ergebnisse dieser Studie ein stabiles Sicherheitsprofil von Ibrutinib auch im Langzeit-Follow-Up von median 3 Jahren.11


Wirksamkeit und Verträglichkeit bei rrMCL

Die gute Wirksamkeit und die gute Verträglichkeit von Ibrutinib als Einzelsubstanztherapie von rezidiviertem oder refraktärem MCL Patienten wurden in der einarmigen Phase-II-Studie PCYC 1104 mit 111 Patienten gezeigt.12 67 % der Patienten sprachen auf die Behandlung an und davon erreichten 44 % eine partielle und 23 % eine komplette Remission. Das Gesamtansprechen und die Rate der kompletten Remissionen stiegen mit der Dauer der Therapie weiter an. Die mediane Ansprechdauer lag bei 17,5 Monaten. Das mediane PFS wurde nach 13 Monaten erreicht und das geschätzte 24- Monats-PFS lag bei 31 %. Das mediane OS der Patienten lag bei 22,5 Monaten und lag nach dem geschätzten 24-Monats-OS bei 47 %.12

Die Therapie mit Ibrutinib zeigte ein günstiges Verträglichkeitsprofil mit Nebenwirkungen vorrangig von Grad 1/2, wie z.B. Diarrhoe, Fatigue und Übelkeit. Nebenwirkungen von Grad 3/4 waren z.B. Pneumonien, Neutropenie und Thrombozytopenie.12


rrMCL: Phase-III-Studie mit Ibrutinib vs. Temsirolimus

In der klinischen Phase-III-Studie MCL 3001 wurde der BTK-Inhibitor Ibrutinib mit dem mTOR-Inhibitor Temsirolimus bei rezidivierten oder refraktären MCL-Patienten verglichen.13 Ibrutinib zeigte sich sowohl im als primären Endpunkt definierten PFS (IRC-assessed) als auch im sekundären Endpunkt ORR (IRC-assessed) als signifikant überlegen. Das mediane Follow-Up von 20 Monaten zeigte eine signifikante Risikoreduktion für Krankheitsprogression und Tod gegenüber Temsirolimus (p>0,0001). Das mediane PFS wurde im Ibrutinib-Arm nach 14,6 Monaten, im Temsirolimus-Arm nach 6,2 Monaten erreicht. Auch hinsichtlich der ORR schnitt Ibrutinib mit 72 % gegenüber 40 % signifikant besser ab (p<0,0001). Von den mit Ibrutinib behandelten Patienten erreichten 19 % eine komplette Remission (CR), wohingegen nur 1 % der Patienten unter dem mTOR-Inhibitor eine CR erreichten. Im Gegensatz zum Temsirolimus-Arm (21,3 Monate) wurde das mediane OS im Ibrutinib-Arm noch nicht erreicht.13

Ibrutinib zeigte in dieser Studie insgesamt eine gute Verträglichkeit. Trotz deutlich längerer Behandlungsdauer als unter Temsirolimus (14,4 vs. 3 Monate) war die Häufigkeit therapiebedingter Nebenwirkungen mit einem Schweregrad von ≥3 bei Ibrutinib geringer als unter Temsirolimus.13

Sehr häufige unerwünschte Nebenwirkungen im Ibrutinib-Arm, die bei ≥ 20 % der Patienten auftraten, waren Diarrhö (29 %), Husten (22 %) und Fatigue (22 %). Demgegenüber wurden bei mehr als 20 % der mit Temsirolimus behandelten Patienten z.B. Thrombozytopenien (56 %), Anämien (43 %), Diarrhö (31 %), Fatigue (29 %), Neutropenien (26 %), Epistaxis (24 %) und Husten (22 %) beobachtet. Unter Ibrutinib kam es bei 6 % der Patienten zu einem Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen, unter Temsirolimus waren es hingegen 26 % der Patienten. Der häufigste Grund für einen Therapieabbruch in beiden Gruppen war Krankheitsprogression.13

Diese Ergebnisse zeigten ein gutes Nutzen-Risiko-Profil von Ibrutinib in der Therapie des rezidivierten/refraktären MCL.


Hohe Ansprechraten sowie eine gute Verträglichkeit bei MW

In der multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie (n=63) von Treon et al. konnte eine gute Wirksamkeit sowie eine gute Verträglichkeit von Ibrutinib als Einzelsubstanz bei Patienten mit symptomatischen MW dargelegt werden. Die als primärer Endpunkt der Studie definierte Gesamtansprechrate betrug 90,5 %, wobei die mediane Dauer bis zum Erreichen eines zumindest geringen oder partiellen Ansprechens 4 bzw. 8 Wochen betrug.5

Das Ansprechen auf die Ibrutinib-Therapie wurde anhand des Serum-IgM-Spiegels, der Hämoglobin-Werte sowie der Knochenmarkinfiltration beurteilt. Während der Einnahme von Ibrutinib sanken die IgM-Spiegel im Median von 3.520 mg/dl auf 880 mg/dl (p<0,01). Des Weiteren stiegen die Hämoglobin-Werte im Median von 10,5 g/dl auf 13,8 g/dl (p<0,01) und die Knochenmarkinfiltration sank von 60 % auf 25 % (p<0,01).5

Sekundäre Endpunkte in der Studie waren das progressionsfreie Überleben sowie die Sicherheit bzw. Verträglichkeit. Das geschätzte 24-Monats-PFS lag bei 69,1 % und das geschätzte Gesamtüberleben nach 24 Monaten bei 95,2 %.5

Die Therapie ging mit einer guten Verträglichkeit einher. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren von Grad 1/2, wobei bei den Patienten keine unerwarteten Toxizitäten auftraten. Die häufigsten Nebenwirkungen von ≥ Grad 3 waren Neutropenie (14 %) und Thrombozytopenie (13 %). Diese Nebenwirkungen traten bei Patienten mit mindestens 3 vorangegangenen Therapien häufiger auf.5


Abbildungen

Abb. 1: CLL - Gesamtüberleben Ibrutinib vs. Chlorambucil

Abb. 1: CLL - Gesamtüberleben Ibrutinib vs. Chlorambucil
RESONATE-2: Phase-III-Studie vs. Chlorambucil (medianes Follow-Up 18,4 Monate)
Grafik modifiziert nach Burger et al., N Engl J Med 2015; 373:2425-2437
Patienten im Ibrutinib-Arm zeigten eine beeindruckende Überlebensrate (OS). Nach 2 Jahren war das OS unter Ibrutinib signifikant länger als unter Chlorambucil (98 % vs. 85 %; p=0,001; sekundärer Endpunkt).

Abb. 2: CLL - Progressionsfreies Überleben Ibrutinib vs. Chlorambucil

Abb. 2: CLL - Progressionsfreies Überleben Ibrutinib vs. Chlorambucil
RESONATE-2: Phase-III-Studie vs. Chlorambucil (medianes Follow-Up 18,4 Monate)
Grafik modifiziert nach Burger et al., N Engl J Med 2015; 373:2425-2437
Im 18,4 Monats Follow-Up der RESONATE-2 Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS, Investigator Assessment, primärer Endpunkt) nach 18 Monaten signifikant länger unter Ibrutinib als unter Chlorambucil (90 % vs. 52 %; p<0,001).


Abb. 3: CLL - Verträglichkeit von Ibrutinib vs. Chlorambucil

Abb. 3: CLL - Verträglichkeit von Ibrutinib vs. Chlorambucil
RESONATE-2: Phase-III-Studie vs. Chlorambucil (medianes Follow-Up 18,4 Monate)#
Grafik erstellt aus Burger et al., N Engl J Med 2015; 373:2425-2437 (Supplement Information)
Trotz deutlich längerer Behandlungsdauer gegenüber Chlorambucil (17,4 Monate vs. 7,1 Monate) waren die therapiebedingten Nebenwirkungen, die unter Ibrutinib bei ≥ 15 % der Patienten auftraten, hauptsächlich von Grad 1 und 2.


Abb. 4: CLL - Gesamtansprechen Ibrutinib vs. Ofatumumab RESONATE: Phase-III-Studie vs. Ofatumumab (medianes Follow-Up 16 Monate)

Abb. 4: CLL - Gesamtansprechen Ibrutinib vs. Ofatumumab RESONATE: Phase-III-Studie vs. Ofatumumab (medianes Follow-Up 16 Monate)
Grafik modifiziert nach Brown JR, et al.; 56th ASH Annual Meeting 2014, Poster Presentation, Abstract 3331
Die Gesamtansprechrate auf die Ibrutinib-Therapie lag im Investigator Assessment bei 90 % vs. 25 % unter Ofatumumab (p<0,0001).1
Quelle:
1.
Brown JR, et al.; 56th ASH Annual Meeting, Poster Presentation, Abstract 3331
2. Hallek M et al.; Blood 2008; 111:5446-5456


Abb. 5: CLL – Progressionsfreies Überleben Ibrutinib vs. Ofatumumab RESONATE: Phase-III-Studie vs. Ofatumumab (medianes Follow-Up 16 Monate)

Abb. 5: CLL – Progressionsfreies Überleben Ibrutinib vs. Ofatumumab RESONATE: Phase-III-Studie vs. Ofatumumab (medianes Follow-Up 16 Monate)
Grafik modifiziert nach Brown JR, et al.; 56th ASH Annual Meeting 2014, Poster Presentation, Abstract 3331
sIm 16 Monats Follow-Up der RESONATE-Studie lag das progressionsfreie Überleben (PFS) nach 12 Monaten von Ibrutinib im Investigator Assessment bei 84 % gegenüber Ofatumumab mit 18 % (Median nicht erreicht vs. 8,1 Monate; p<0,0001).


Abb. 6: CLL – Progressionsfreies Überleben Ibrutinib vs. Ofatumumab nach einer Vortherapie und nach mehr als einer Vortherapie RESONATE: Phase-III-Studie vs. Ofatumumab (medianes Follow-Up 16 Monate)

Abb. 6: CLL – Progressionsfreies Überleben Ibrutinib vs. Ofatumumab nach einer Vortherapie und nach mehr als einer Vortherapie RESONATE: Phase-III-Studie vs. Ofatumumab (medianes Follow-Up 16 Monate)
Grafik modifiziert nach Brown JR, et al.; 56th ASH Annual Meeting 2014, Poster Presentation, Abstract 3331
Patienten, die mit Ibrutinib behandelt wurden und nur eine vorangegangene Therapie erhalten hatten, erreichten ein signifikant besseres 12-Monats-PFS als diejenigen, die Ibrutinib erst in einer späteren Therapielinie erhielten (94 % vs. 82 %. p=0,0463).


Abb. 7: CLL – Gesamtüberleben Ibrutinib vs. Ofatumumab RESONATE: Phase-III-Studie vs. Ofatumumab

Abb. 7: CLL – Gesamtüberleben Ibrutinib vs. Ofatumumab RESONATE: Phase-III-Studie vs. Ofatumumab
Grafik modifiziert nach Byrd JC et al.; N Engl J Med 2014; 371(3):213-223
Unter Ibrutinib war das Gesamtüberleben (OS) nach median 9,4 Monaten gegenüber Ofatumumab signifikant verlängert (90 % vs. 81 %, p=0,005).


Abb. 8: CLL – Verträglichkeit von Ibrutinib - Inzidenz ausgewählter Nebenwirkungen (≥20 %) im Therapieverlauf RESONATE: Phase-III-Studie vs. Ofatumumab (medianes Follow-Up 16 Monate)

Abb. 8: CLL – Verträglichkeit von Ibrutinib - Inzidenz ausgewählter Nebenwirkungen (≥20 %) im Therapieverlauf RESONATE: Phase-III-Studie vs. Ofatumumab (medianes Follow-Up 16 Monate)
Grafik modifiziert nach Barrientos JC et al.; ASH 2014; Poster Präsentation, Abstract 4696
Die Inzidenz ausgewählter Nebenwirkungen (≥20 %) nahm in der Phase-III-Studie RESONATE über den Therapieverlauf hinweg ab.


Abb. 9: MCL – Ansprechen unter Ibrutinib vs. Temsirolimus MCL3001: Phase-III-Studie (medianes Follow-Up 20 Monate)

Abb. 9: MCL – Ansprechen unter Ibrutinib vs. Temsirolimus MCL3001: Phase-III-Studie (medianes Follow-Up 20 Monate)
Grafik modifiziert nach Dreyling M et al.; Lancet 2015; 6736(15)00667-4
Ibrutinib schnitt hinsichtlich der Gesamtansprechrate (IRC-assessed) mit 72 % gegenüber Temsirolimus mit 40 % signifikant besser ab (p<0,0001). Von den mit Ibrutinib behandelten Patienten erreichten 19 % eine komplette Remission (CR), wohingegen unter dem mTOR-Inhibitor nur 1 % der Patienten eine CR erreichten.1
Quelle:
1.
Dreyling M et al.; Lancet 2015; 6736(15)00667-4
2. Cheson B et al.; J Clin Oncol 2007;25:579-586


Abb. 10: MCL – Progressionsfreies Überleben Ibrutinib vs. Temsirolimus

Abb. 10: MCL – Progressionsfreies Überleben Ibrutinib vs. Temsirolimus
MCL3001: Phase-III-Studie (medianes Follow-Up 20 Monate)
Grafik modifiziert nach Dreyling M et al.; Lancet 2015; 6736(15)00667-4
Nach einem medianen Follow-Up von 20 Monaten reduzierte die Behandlung mit Ibrutinib das Risiko für Krankheitsprogression und Tod gegenüber Temsirolimus signifikant (p<0,0001). Das mediane PFS wurde im Ibrutinib-Arm nach 14,6 Monaten, im Temsirolimus-Arm nach 6,2 Monaten erreicht.


Abb. 11: MCL – Verträglichkeit von Ibrutinib vs. Temsirolimus

Abb. 11: MCL – Verträglichkeit von Ibrutinib vs. Temsirolimus
MCL3001: Phase-III-Studie (medianes Follow-Up 20 Monate)
Grafik modifiziert nach Dreyling M et al.; Lancet 2015; 6736(15)00667-4
Trotz deutlich längerer Behandlungsdauer gegenüber Temsirolimus (14,4 vs. 3 Monate) lag die Häufigkeit therapiebedingter Nebenwirkungen mit einem Schweregrad von ≥3 bei Ibrutinib unter der bei Temsirolimus.1


Abb. 12: MW – Ansprechen auf Ibrutinib Phase-II-Studie

Abb. 12: MW – Ansprechen auf Ibrutinib Phase-II-Studie
Grafik modifiziert nach Treon SP, et al.; N Engl J Med 2015; 372:1430-1440
90,5 % der Patienten mit symptomatischen MW sprachen auf die Behandlung mit der Einzelsubstanz Ibrutinib an. Davon zeigten 17,5 % der Patienten ein geringes Ansprechen, 57,1 % ein partielles Ansprechen und 15,9 % ein sehr gutes partielles Ansprechen.


Abb. 13: Signalweg

Abb. 13: Signalweg

BZR: B-Zell-Rezeptor
BTK: Bruton-Tyrosinkinase.
CXCR4/5: C–X–C (Motiv) Chemokinrezeptor 4, C–X–C (Motiv) Chemokinerezeptor 5
DAG: Diacylglycerin
FDZ: Follikulär dendritische Zelle
IP3: Inositoltrisphosphat
MSZ: Mesenchymale Stroma-Zelle
NFκB: Kernfaktor kappa-Leichtketten-Enhancer aktivierter B-Zellen
PKCβ: Proteinkinase C beta
PLCγ2: Phospholipase C gamma 2
PIP3: Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat
PI3K: Phosphatidylinositide 3-kinasen
TLR: Toll-like Rezeptor
Quelle: basierend auf in vitro Daten erstellt nach 1. de Gorter DJJ, Beuling EAm Kersseboom R, et al.; Immunity 2007;26:93-104 2.
Buggy JJ, Elias L.; Int Rev Immunol 2012;31:119-132 3. Wiestner A; Blood 2012;120:4684-4691 4. Liu X, Zhan Z, Li D, et al.; Nat Immunol 2011;12(5):516-

Alle Abbildungen: © Janssen-Cilag GmbH


Anmerkungen

  • * Die nachhaltige hämatologische Verbesserung wurde definiert als eine kontinuierliche Steigerung hämatologischer Parameter, für mindestens 56 Tage ohne Transfusion oder Wachstumsfaktoren. Diese wurden wie folgt gemessen: ein Anstieg der Thrombozytenzahl oder absoluten Neutrophilenzahl um mindestens 50 % des Ausgangswertes, oder als Anstieg des Hämoglobinwertes von ≥ 2 g/dl vom Ausgangswert; oder bei Patienten mit Zytopenie als Ausgangslage, ein Anstieg des Hämoglobinwertes auf ≥ 11/dl, eine Thrombozytenzahl von mehr als 100.000/mm3, oder einer absoluten Neutrophilenzahl von ≥ 1500/ mm3.
  • †IMBRUVICA® als Einzelsubstanz ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Ibrutinib ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit CLL, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben.
  • ‡ Die zugelassene Dosierung von IMBRUVICA® bei der CLL beträgt 420 mg/Tag.


Literaturverweise

  1. Aktuelle IMBRUVICA® Fachinformation
  2. Byrd JC et al.; N Engl J Med 2014;371(3):213-223
  3. Byrd JC et al.; N Engl L Med 2013;369:32-42
  4. Wang ML et al., N Engl J Med 2013;369:507-516
  5. Treon SP et al., N Engl J Med 2015;372:1430-1440
  6. Burger et al., N Engl J Med 2015; 373:2425-2437
  7. de Gorter DJJ et al., Immunity 2007;26:93-104
  8. Cinar M et al. Leuk Res 2013;37:p1271-1277
  9. Brown JR et al. ASH 2014; Poster Presentation, Abstract 3331
  10. Barrientos JC, et al. ASH 2014; Poster Presentation, Abstract 4696
  11. Byrd JC et al., Blood 2015, 125:2497–2506
  12. Wang M, et al. ASH 2014; Poster Presentation, Abstract 4453
  13. Dreyling M et al.; Lancet 2015; 6736(15)00667-4


Quelle: Janssen-Cilag, 05.07.2016 (tB).

 
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