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Prostatakarzinom

Sequenztherapie des mCRPC: Zytiga® firstline mit frühem Beginn

Neuss (24. Juni 2016) - Nach aktuellen Daten vom ASCO Annual Meeting 2016 könnte künftig der Nachweis der Androgenrezeptor-Splicevariante AR-V7 Therapieentscheidungen beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) erleichtern. Doch ein solcher Test ist bislang nicht kommerziell verfügbar. Daher muss beispielsweise die Wahl der Erstlinientherapie des nicht oder mild symptomatischen mCRPC auf anderen Kriterien beruhen. Hierzu könnte nach weiteren Daten von dem Kongress die Verträglichkeit gehören, die in diesen Studien unter Zytiga® besser war als unter Enzalutamtid.

Abirateronacetat (Zytiga®) plus Prednison/Prednisolon von Janssen und Enzalutamid, die antihormonellen Medikamente der neusten Generation, die heute laut Prof. Dr. Jürgen Gschwend, Direktor der Urologischen Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München am Klinikum rechts der Isar, in der Erstlinientherapie des nicht oder mild symptomatischen mCRPC oft zum Einsatz kommen, hatten in ihren Zulassungsstudien jeweils sehr gute Wirksamkeit gezeigt.1,2 Mangels Hinweisen auf eine überlegene Wirksamkeit einer der beiden Wirkstoffe müssen bei der Entscheidung zwischen den beiden andere Kriterien herangezogen werden.


Wie beginnen - Verträglichkeit

Nach aktuellen Daten vom diesjährigen Jahrestreffen der amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) könnten dies Unterschiede im Nebenwirkungsprofil der beiden Wirkstoffe sein, die auf eine bessere Verträglichkeit von Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon hindeuten.3,4 So zeigte eine retrospektive Analyse der Daten von 3.003 mCRPC-Patienten, dass 12 Monate nach Therapiebeginn unter Abirateronacetat (n=2.196) weniger Patienten ZNSNebenwirkungen sowie Fatigue entwickelt hatten als unter Enzalutamid (n=807).3

Der Anteil mit ZNS-Nebenwirkungen lag bei 30,3% vs. 37,5% (p=0,005), der Anteil mit Fatigue betrug 25,0% vs. 28,6% (p=0,013). In einer aktuellen randomisierten Phase-II-Studie trat zudem 12 Wochen nach Therapiebeginn unter Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon im Vergleich zu Enzalutamid bei signifikant weniger Patienten eine Verschlechterung der Depression (4% vs. 19%, p=0,035) ein. Ihre Kognition verschlechterte sich im Trend seltener (2% vs. 13%, p=0,059).4

Zwei weitere Studien von dem Jahrestreffen bestätigten die gute kardiovaskuläre Verträglichkeit und Anwendbarkeit von Abirateronacetat.5,6 In einer prospektiven Analyse der Daten von 87 mCRPC-Patienten, die kardiovaskuläre Risikofaktoren oder Komorbiditäten sowie im Median über 9 Monate Abirateronacetat erhalten hatten, kamen die Autoren zu dem Schluss, dass der Androgenbiosynthese-Hemmer auch in dieser Patientengruppe mit guter Sicherheit und Verträglichkeit angewendet werden kann.5 Darüber hinaus gab es in einer prospektiven nicht-interventionellen Studie zur Adhärenz bei 127 mCRPC-Patienten, die mit Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon unter Alltagsbedingungen behandelt wurden, nach 3 und 6 Monaten nur eine geringe Rate von Therapieabbrüchen aufgrund von mangelnder Adhärenz (5,5% bzw. 7,9%).6


Wie beginnen - Sequenz

Nach den Ausführungen von Gschwend liefern zudem mehrere kleinere, meist retrospektive Studien erste Hinweise, dass bei der Sequenz Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon gefolgt von Enzalutamid die Folgetherapie ein besseres Ansprechen erzielen könnte als bei der umgekehrten Reihenfolge.7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18

So lag in weit überwiegend retrospektiven Studien, die eine Größe von mindestens 30 Teilnehmern hatten und ausschließlich im Post-Chemotherapie-Setting vorgenommen wurden, bei Patienten, die in der mCRPC-Therapiesequenz mit Abirateronacetat gefolgt von Enzalutamid erhalten hatten, das PSA50-Ansprechen unter der zweiten Therapie im zweistelligen Bereich (10-29%).8,9,10,11,12,13,14,15,16 In der Sequenz Enzalutamid gefolgt von Abirateronacetat waren die PSA50-Ansprechenraten unter der zweiten Therapie hingegen einstellig (4-8%).17,18

Die erste direkte Vergleichsstudie der beiden Sequenzen, die beim diesjährigen Genitourinary Cancers Symposium der ASCO (ASCO GU) vorgestellt wurde, zeigte ebenfalls Unterschiede in der Wirksamkeit.7 In der retrospektiven Analyse der Daten von 71 mCRPC-Patienten, die mit der Sequenz Abirateronacetat gefolgt von Enzalutamid (n=58) bzw. Enzalutamid gefolgt von Abirateronacetat (n=13) behandelt worden waren, ergab sich ein signifikanter Unterschied im kombinierten progressionsfreien Überleben unter beiden Therapielinien: Es sei unter Abirateronacetat gefolgt von Enzalutamid im Median 3,8 Monate länger gewesen als unter Enzalutamid gefolgt von Abirateronacetat, fasste Gschwend die Studie zusammen (median 16,3 vs. 12,5 Monate, Hazard Ratio (HR) 0,53, p=0,04).7

Um diese Daten zu erhärten und künftig bessere Aussagen zum sequentiellen Einsatz von Abirateronacetat und Enzalutamid zu ermöglichen, wird derzeit in einer prospektiven randomisierten Phase-II-Studie bei mCRPC-Patienten nach Versagen der chirurgischen oder medikamentösen Kastration mit LHRHAgonisten/Antagonisten im Cross-over-Design das Ansprechen der Sequenz Abirateronacetat gefolgt von Enzalutamid – sowie umgekehrt – untersucht.19

„Die Daten zur Sequenz und zur Verträglichkeit geben Hinweise dafür, bei mCRPCPatienten, die für Abirateronacetat und Enzalutamid gleichermaßen infrage kommen, Abirateronacetat in der Erstlinien bevorzugt einzusetzen“, erklärte Gschwend. Prof. Dr. Hubert Kübler, leitender Oberarzt an der Urologischen Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München am Klinikum rechts der Isar, verspricht sich zudem in Zukunft viel von einer Untersuchung der zirkulierenden Tumorzellen auf die Androgenrezeptorsplice-Variante AR-V7. Denn deren Vorliegen – sei es vor Beginn der Erstlinientherapie des mCRPC als auch beim Progress unter der antihormonellen Therapie – kann darauf hinweisen, dass die Patienten womöglich besser eine Chemotherapie erhalten sollten, weil AR-V7-positive Prostatakarzinome resistent gegenüber Abirateronacetat und Enzalutamid sind, Taxane hingegen ihre Wirksamkeit behalten.20 Derzeit ist laut Kübler jedoch noch kein kommerzieller ARV7-Test für die Routineanwendung verfügbar.


Wann beginnen?

Kommt Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon beim nicht oder mild symptomatischen mCRPC in der Erstlinie zum Einsatz, profitieren die Patienten nach einer aktuellen hypothesengenerierenden Post-hoc-Analyse* womöglich besonders, wenn sie die Therapie eher früh im Rahmen der zugelassenen Indikation beginnen.21 „In der Subgruppen-Analyse wurde auf Basis von Cox-Regressionsanalysen nach Prostatakarzinom-abhängigen Parametern gesucht, die einen signifikanten unabhängigen Einfluss auf das Überleben haben“, erklärte Gschwend. Dies waren der PSA-Wert, der Gleason-Score und der Schmerz, ermittelt anhand der Frage 3 des Brief Pain Inventory (BPI-SF). Basierend auf diesen Parametern wurden die Patienten zwei Gruppen zugeordnet: Die Günstige-Prognose-Gruppe (n=264) hatte keinen Schmerz (BPI-SF-Score: 0-1), einen PSA-Wert < 80 ng/ml und einen Gleason-Score < 8 zu Beginn. Die Ungünstige-Prognose-Gruppe (n=824) hatte milde Schmerzen (BPI-SF ≥ 2) und/oder einen PSA-Wert ≥ 80 ng/ml und/oder einen Gleason-Score ≥ 8.

Nach der Analyse lag das Gesamtüberleben unter Abirateronacetat in der Günstige-Prognose-Gruppe bei 53,6 Monaten und konnte gegenüber Placebo signifikant um 11,8 Monate verlängert werden (vs. 41,8 Monate, HR 0,61, p=0,0055, je plus Prednison/Prednisolon). In der Ungünstige-Prognose-Gruppe erzielte Abirateronacetat ebenfalls eine signifikante Überlegenheit in Bezug auf das Gesamtüberleben, doch dieses war kürzer als in der Günstige-Prognose-Gruppe und der Unterschied zwischen beiden Studienarmen war geringer (31,2 vs. 28,4 Monate, HR 0,84, p=0,0321). „Die Analyse liefert Hinweise darauf, dass Patienten mit günstiger Prognose und früherem Beginn der Therapie mit Abirateronacetat besonders profitieren könnten“, so das Fazit von Gschwend. Seines Erachtens gilt dies vor allem für Patienten ohne Schmerzen und mit einem nur mäßig erhöhten PSA-Wert (< 80 ng/ml), weil der Gleason-Score in einer vorherigen Studie nicht prädiktiv für das Ansprechen von Abirateronacetat war und eine Reihe von weiteren Limitationen aufweist, so dass er im Behandlungsalltag kein zuverlässiger Prognosemarker ist.21,22 Gschwend hält jedoch weitere prospektive Studien für notwendig, um diese Ergebnisse zu untermauern. Zudem weist er daraufhin, dass die beobachteten Effekte auch durch die Selektion einer prognostisch günstigen Patientengruppe bedingt sein können.


Janssen. Mehr leben im Leben

Als Pharmasparte des Gesundheitskonzerns Johnson & Johnson entwickeln wir im Schulterschluss mit Partnern vor Ort und weltweit innovative Medikamente und ganzheitliche Behandlungskonzepte – von der Diagnose bis zur Rehabilitation. Schwerpunkte unserer Arbeit sind Onkologie, Immunologie, Psychiatrie und Infektiologie. Damit wollen wir erreichen, was für Patienten wirklich zählt: alltägliche und besondere Momente so zu erleben, wie es vor der Diagnose selbstverständlich war. Weltweit sind über 40.000 Mitarbeiter für Janssen tätig; in Deutschland beschäftigt die Janssen-Cilag GmbH, Neuss, mehr als 800 Mitarbeiter.


Anmerkung

* Die Post-hoc-Stratifizierungsanalyse ist eine hypothesengenerierende Stratifizierungsanalyse auf Basis von uni- und multivariaten Cox-Regressionsanalysen des finalen Datensets der COU-AA-302 mit dem Ziel, prognostische Parameter für die Therapieentscheidung beim mCRPC zu ermitteln. Prospektive Untersuchungen sind erforderlich, um diese Erkenntnisse zu validieren.


Literaturverweise

  1. Ryan CJ, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapynaive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(2):152-60
  2. Beer TM, et al. Enzalutamide (ENZA) in men with chemotherapy-Naïve metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Final analysis of the phase 3 PREVAIL study. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 5036)
  3. Pilon D, et al. Assessment of central nervous system (CNS) and dose reduction events in patients treated with abiraterone acetate plus prednisone (AA+P) or enzalutamide (ENZ). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5078)
  4. Parimi S, et al. Effects of abiraterone (ABI) and enzalutamide (ENZA) on cognitive impairment and depressive symptoms in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5059)
  5. Prati V et al. Prospective evaluation of the cardiovascular safety profile of abiraterone acetate (AA) in mCRPC patients (pts). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr e16534)
  6. Suttmann H, et al. Prospective, non-interventional study on the influence of adherence measures on the therapy with abiraterone acetate (AA) + prednisone/prednisolone (P) in patients with metastatic, castration resistant prostate carcinoma. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr e16525)
  7. Maughan BL, et al. Optimal sequencing of enzalutamide and abiraterone in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 2S; abstr 308)
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Quelle: Post-ASCO-Pressekonferenz „Aktuelle Daten zur Erstlinientherapie des mCRPC mit Zytiga®“, München, 24.06.2016 (Veranstalter: Janssen-Cilag GmbH) (tB).