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Erstmals individualisierte Therapie nach histologischen Gruppen möglich

Europäische Zulassung für Alimta® in der Erstlinientherapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms


Bad Homburg (10. April 2008) - Die europäischen Behörden haben am 10. April den Multi-Target-Enzym-Inhibitor Alimta® (Pemetrexed) für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) zugelassen. Die Zulassung bezieht sich auf die Kombination von Pemetrexed mit Cisplatin für Patienten mit einem vorwiegend Nicht-Plattenepithelkarzinom (Adeno- und großzellige Karzinome) und basiert auf der bislang größten Untersuchung in dieser Indikation. Es ist die dritte Zulassung für Pemetrexed in Europa; sie folgt auf die Empfehlung des CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) der Europäischen Arzneimittelagentur EMEA vom 21. Februar 2008.

„Diese Zulassung eröffnet uns endlich Möglichkeiten für eine individualisierte Therapie, basierend auf der Histologie des Tumors“, sagt Richard Gaynor, M.D., Leiter der Krebsforschung und globalen Onkologie bei Lilly. „Wir sind davon überzeugt, dass Ärzte durch die neuen Studienergebnisse mit der Histologie ein Instrument an der Hand haben, um für den einzelnen Patienten die beste Therapieentscheidung zu treffen und somit einen optimalen Behandlungserfolg zu erzielen.“

Die Zulassung basiert auf einer Phase-III-Studie von Prof. Dr. Giorgio Scagliotti, Turin, und Kollegen, an der über 1.700 nicht zytostatisch vorbehandelte NSCLC-Patienten in den Stadien III/IV teilnahmen. Primärer Endpunkt der Phase-III-Studie war das Gesamtüberleben; verglichen wurde die Kombination Pemetrexed/Cisplatin mit dem europäischen Standard Gemcitabin/Cisplatin. Beide Regime wurden in dreiwöchigen Zyklen verabreicht; die Behandlung erstreckte sich über bis zu sechs Zyklen. Eine Besonderheit der Nicht-Unterlegenheitsstudie ist die schon vorab geplante Analyse, die die histologischen Gruppen in beiden Armen mit Hinblick auf das Gesamt- und das progressionsfreie Überleben untersuchte.

Tumorhistologie entscheidend für Therapieerfolg

Im Gesamtkollektiv bewiesen beide Regime eine vergleichbare Aktivität: Die Überlebenszeit war mit jeweils 10,3 Monaten in beiden Studienarmen identisch. Bei gleicher Wirksamkeit wurden bei den mit Pemetrexed/Cisplatin behandelten Patienten jedoch signifikant weniger Nebenwirkungen dokumentiert.

In Abhängigkeit von der Tumorhistologie zeigten sich erstmals in einer Phase-III-Studie zur platinhaltigen Chemotherapie beim NSCLC signifikante Unterschiede im Gesamtüberleben. Etwa die Hälfte der Patienten in der Studie wies ein Adenokarzinom, knapp 10 Prozent ein großzelliges Karzinom auf. 30 Prozent hatten ein Plattenepithelkarzinom. Die übrigen wurden als „andere“ (NSCLC, NOS, not otherwise specified) zusammengefasst. Die vorab geplante Analyse nach histologischen Gruppen belegt, dass die Therapie mit Pemetrexed/Cisplatin für Patienten mit Nicht-Plattenepithel-karzinom (Adeno- und großzellige Karzinome) einen signifikanten Überlebensvorteil zeigt. Die Zulassung für die Erstlinientherapie von NSCLC-Patienten mit einem vorwiegend Nicht-Plattenepithelkarzinom basiert auf dem längeren Überleben dieser mit Pemetrexed/Cisplatin behandelten Gruppe von median 11,8 Monaten versus 10,4 Monaten. Mit Pemetrexed/ Cisplatin behandelte Adenokarzinom-Patienten überlebten 12,6 Monate, Patienten im Kontrollarm dagegen 10,9 Monate. Beim Plattenepithelkarzinom hingegen überlebten die Patienten im Gemcitabin-Arm länger (10,8 Monate im Gemcitabin-Arm versus 9,4 Monate im Pemetrexed-Arm).1

„Die Studie belegt, dass ein individualisierter Therapieansatz beim NSCLC-Patienten effektiver ist als die einfache Behandlung nach dem Staging“, bewertet Scagliotti die Ergebnisse.

  Pemetrexed/Cisplatin  Gemcitabin/Cisplatin 
Nicht-Plattenepithelkarzinom*  11,8  10,4 
Plattenepithelkarzinome  9,4  10,8 

Abb.: Gesamtüberleben in Monaten (median)
*Adeno- und großzellige Karzinome

Retrospektive Daten stützen das Ergebnis der Scagliotti-Studie 

Die hohe Aktivität von Pemetrexed beim Adeno- und großzelligen Karzinom bestätigte sich auch in einer retrospektiven Analyse der Phase-III-Zulassungsstudie, in der Pemetrexed versus Docetaxel in der Zweitlinientherapie des NSCLC geprüft wurde. Die Auswertung zeigt, dass Patienten mit Adeno- und großzelligen Karzinomen, die Pemetrexed erhielten, signifikant länger überlebten als diejenigen mit einem Plattenepithelkarzinom (median 9,2 versus 6,2 Monate). Im Docetaxel-Arm zeigten sich keine Unterschiede zwischen den beiden histologischen Gruppen.2

Zu ähnlichen Ergebnissen kommt eine auf der European Cancer Conference ECCO 14 vorgestellte Subgruppenanalyse einer japanischen Phase-II-Studie, in der zwei Pemetrexed-Dosierungen (500 vs. 1000 mg/m²) verglichen wurden. Hier lebten mit einer Hazard Ratio von 2,13 Adenokarzinom-Patienten signifikant länger als Patienten mit anderen Tumorhistologien.3

Besonders effektiver Wirkmechanismus setzt an drei Enzymen an

Der Wirkstoff Pemetrexed greift an mehreren Stellen in die DNA- und RNA-Nukleotid-Synthese ein und hemmt drei Enzyme: die Thymidylat-Synthase (TS), die Dihydrofolat-Reduktase (DHFR) und die Glycinamid-Ribonukleotid-Formyltransferase (GARFT). Ceppi und Mitarbeiter konnten nachweisen, dass die TS in den verschiedenen histologischen Gruppen des NSCLC unterschiedlich exprimiert wird: So exprimieren Plattenepithelkarzinome dieses Enzyms deutlich höher als Adeno-Karzinomen.4 Möglicherweise liegt in einer niedrigeren TS-Expression die Erklärung für die verbesserte Wirksamkeit von Pemetrexed bei Nicht-Plattenepithelkarzinomen.

Pemetrexed ist bereits in der Zweitlinientherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC zugelassen. In Kombination mit Cisplatin ist Pemetrexed zudem für die Erstlinientherapie von Patienten mit malignem Pleuramesotheliom (MPM) indiziert, deren Krankheit inoperabel ist oder die aus anderen Gründen keiner Operation unterzogen werden können.


Literatur

  1. Scagliotti G, Purvish P, et al. Phase III study of pemetrexed plus cisplatin versus gemcitabine plus cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). Abstract PRS-3, 12th World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2007. Journal of Thoracic Oncology, Vol 2 No 8, Supplement 4, Page S306, August 2007.
  2. Peterson P et al. Is pemetrexed more effective in adenocarcinoma and large cell lung cancer than in sqamous cell carcinoma? A retrospective analysis of a phase III trial of pemetrexed vs docetaxel in previoulsy treated patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). WCLC 2007; Seoul, Abstr. #P2-328.
  3. Okabe T et al. Prognostic factors affecting survival on pretreated patients with locally advanced or metastatic nonsmall cell lung cancer (NSCLC) - Subgroup analysis in a randomized ph II study of pemetrexed 500 mg/m² and 1000 mg/m². ECCO 14 2007; Barcelona, Abstr. #P6560
  4. Ceppi P et al. Sqamous cell carcinoma of the lung compared with other histotypes shows higher messenger RNA and protein levels for thymidylate synthase. Cancer 2006; 107: 1589-1596.

Quelle: Pressemitteilung der Firma Eli Lilly vom 10.04.2008.
 
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