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ECCO und DGHO 2007

Überlegenheit des Multi-Targeted Wirkansatzes mit Sunitinib bei metastasiertem Nierenzellkarzinom und in der Zweitlinien-Therapie nicht resezierbarer maligner GIST bestätigt

 

Karlsruhe (9. Januar 2008) – Der orale Multi-Kinase-Inhibitor Sunitinib (Sutent®) bietet eine wirksame Therapie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC) über alle MSKCC-Risikogruppen (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center): Dies bestätigten aktuelle Daten zu dem Multi-Targeted Wirkansatz, die auf der European Cancer Conference (ECCO) in Barcelona und der Gemeinsamen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie in Basel (DGHO, ÖGHO, SGMO, SGH) präsentiert wurden. Die Ergebnisse unterstrichen die Effektivität von Sunitinib sowohl in der Erstlinien-Therapie als auch in der Zweitlinien-Therapie bei mRCC. Zudem bekräftigen neue Daten zu Sunitinib in der Behandlung nicht reserzierbarer oder metastasierter maligner Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) die Bedeutung des Targeted Wirkansatzes als einzige zugelassene Therapieoption nach Imatinib-Versagen oder -Unverträglichkeit. Für beide Tumorentitäten veranschaulichten Therapiebeispiele aus dem Praxisalltag, dass Sunitinib sich als Behandlungsoption in der breiten Anwendung bewährt hat.

 

Aktualisierte Daten bei mRCC

Aktuelle Daten1 der multizentrischen randomisierten internationalen Phase-III-Studie von Motzer et al.2 mit 750 Patienten bestätigten auf dem ECCO eine frühere Interimsanalyse, die im Januar 2007 die Grundlage für die Erstlinien-Therapiezulassung war.

 

  • Das progressionsfreie Überleben lag unter Sunitinib im Median bei 11,2 Monaten (95 % CI: 10,7 – 13,6) im Gegensatz zu Interferon-alpha (IFN-α) mit 5,1 Monaten (95 % CI: 3,8 – 6,3).
  • Das objektive Tumoransprechen betrug bei dem oralen Multi-Kinase-Inhibitor 47 % versus 12 % unter IFN-α (Bewertung durch Studienarzt). Hierbei zeigte sich die Effizienz des Multi-Targeted Wirkansatz bezüglich PFS und ORR über alle MSKCC-Risikogruppen.

 

„Die aktuellen Daten3 einer Phase-II-Studie4, mit 106 Patienten nach Zytokinversagen unterstreichen die Wirksamkeit von Sunitinib“, sagt Prof. Dr. Richard Herrmann, Chefarzt Onkologie vom Universitätsspital Basel. 

 

  • Das mediane Gesamtüberleben lag mit Sunitinib bei 23,9 Monaten (95 % CI: 14,1 – 30,5) und das mediane progressionsfreie Überleben betrug 8,8 Monate (95 % CI: 7,8 – 13,5).
  • Mit Sunitinib wurde eine objektive Ansprechen von 49 % erreicht (95 % CI: 39 – 59).

 

„Aufgrund der überzeugenden Datenbasis stellt Sunitinib einen Standard bei mRCC dar und bietet eine effektive Behandlung sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinien-Therapie des mRCC“, so Herrmann und präsentierte einen aktuellen Therapiealgorithmus (Abb 2). Eine interdisziplinäre Arbeitsgruppe Nierenzellkarzinom der Deutschen Krebsgesellschaft sowie die European Association of Urology (EAU) empfehlen den oralen Multi-Kinase-Inhibitor in ihren aktuellen Guidelines ebenfalls zur Erstlinien-Therapie.5, 6

 

Zudem gibt eine Phase-II-Studie mit 107 zytokinrefraktären mRCC Patienten unter der Leitung von Escudier, die auf der ECCO vorgestellt wurde, Hinweise darauf, dass eine tägliche Gabe von Sunitinib in einer Dosierung von 37,5 mg möglicherweise ebenfalls machbar ist.7 Das progressionsfreie Überleben (PFS) glich dem mit dem zugelassenen 4/2 Schema mit einer Dosis von 50mg erreichbaren und auch die Nebenwirkungen waren vergleichbar, so dass dieser Ansatz in Zukunft weiter erforscht werden sollte.

 

Jedoch nicht nur unter Studienbedingungen zeigt Sunitinib seine Wirksamkeit. Professor Dr. Claus-Henning Köhne, Klinikdirektor der Klinik für Onkologie und Hämatologie am Klinikum Oldenburg, präsentierte das Fallbeispiel eines RCC-Patienten, der neun Monate nach Nephrektomie Lungen- und Lebermetastasen entwickelte. Die Tumorprogression konnte unter der Erstlinien-Therapie mit Sunitinib gestoppt werden. Diese Therapie wurde auch nach Operation einer solitären Hirnmetastase beibehalten und zeigte 6 Monate später weiterhin eine partielle Remission der Lungen- und Lebermetastasen.

 

Im Alltag bewährt

In der breiten Anwendung bestätigte sich die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Multi-Kinase-Inhibitors, wie die Daten von 3.997 Patienten aus dem Expanded Access Programm zeigen.8 Die Daten geben auch wichtige Hinweise auf die Wirksamkeit von Sunitinib bei schwer behandelbaren mRCC-Patienten: Hirnmetastasen, Alter über 65 Jahre, ECOG PS ≥ 2 (s. Tabelle 1). Insgesamt betrug das PFS bei Patienten mit Zytokin-Vortherapie im Median 9,6 Monate (95 % CI: 9,1 – 10,5).

 

Tabelle 1: Sunitinib Expanded Access Studie: Medianes PFS für Subgruppen

Subgruppe

Medianes PFS

Hirnmetastasen

5,6 Monate

nicht klarzelliges RCC

7,3 Monate

ECOG PS ≥ 2

5,1 Monate

Alter ≥ 65 Jahre

10,7 Monate

 

Typische Grad 3/4 Nebenwirkungen waren wie in den Phase-II- und Phase-III-Studien unter anderen Fatigue, Diarrhoe, Übelkeit und Mukositis und erwiesen sich im Allgemeinen als in der Regel reversibel und gut beherrschbar (Abb 3). Sie ließen sich im Allgemeinen mit supportiven Maßnahmen sowie intermittierender Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion kontrollieren.

 

„Das Hand-Fuß-Syndrom (HFS) tritt beispielsweise mit einer Wahrscheinlichkeit von circa 15 % auf. Bei einem HFS Grad 1/2 sollten die behandelnden Ärzte supportive Maßnahmen wie das Auftragen von Fettsalben einleiten und die Sunitinib-Therapie ohne Dosisreduktion weiterführen“, so teilte Prof. Dr. Manuela Schmidinger von der Medizinischen Universität Wien auf dem DGHO in Basel ihre Erfahrungen mit.9 Ein HFS Grad 3 sollte ihr zufolge zu einer Unterbrechung der Behandlung führen. Nach Rückbildung der Nebenwirkung empfahl sie, anschließend mit reduzierter Dosierung zu behandeln, die zur ursprünglichen Dosierung gesteigert werden kann, wenn keine erneute Verschlechterung des HFS eintritt.

 

Zudem wurden auf dem DGHO zwei Fallstudien mit zwei Dialyse-Patienten vorgestellt, die von mRCC betroffen waren und mit Sunitinib therapiert wurden.10 Die auftretenden Nebenwirkungen waren ähnlich wie bei nicht-dialysepflichtigen Patienten, z.B. Übelkeit, Diarrhoe, Mukositis / Stromatitis und Thrombozytopenie. „Diese Beobachtung gibt erste Hinweise, dass eine Behandlung mit Sunitinib bei Dialyse-Patienten durchführbar sein kann. Weitere Untersuchungen sind hier jedoch notwendig und sinnvoll“, sagt Prof. Dr. Jochen Casper von der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin Abteilung Hämatologie und Onkologie der Universität Rostock.

 

Keine Kreuzresistenzen zwischen Targeted Therapies

Herrmann zeigte eine retrospektive Analyse mit 90 Patienten zu dem sequenziellen Einsatz der beiden Multi-Kinase-Inhibitoren Sunitinib und Sorafenib. Diese erhielten entweder eine sequenzielle Therapie mit Sorafenib gefolgt von Sunitinib oder umgekehrt. Herrmann betonte, dass keine Kreuzresistenzen zwischen den Targeted Therapies bestanden.11 Der klinische Benefit, definiert als Ansprechrate plus der Anteil an stabilen Erkrankungsverläufen, war in der Sequenz Sorafenib → Sunitinib (66%) und der Sequenz Sunitinib → Sorafenib (64%) vergleichbar.

 

GIST: Kontinuierliche Gabe und Treatment-use Studie

Sunitinib ist für die Behandlung von nicht resezierbaren und / oder metastasierten malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) nach Imatinib-Versagen bzw. -Unverträglichkeit seit Juli 2006 in der Zweitlinien-Therapie zugelassen.12 „Eine multizentrische randomisierte open-label Phase-II-Studie hat nun erste Hinweise darauf gegeben, dass die tägliche Gabe von Sunitinib in einer Dosis von 37,5 mg eine mögliche Alternative zu der vierwöchigen Einnahme von 50 mg Sunitinib mit anschließender zweiwöchiger Pause darstellen könnte“,13 berichtet Prof. Dr. Jörg Thomas Hartmann von der Abteilung für Hämatologie, Onkologie, Rheumatologie und Immunologie vom Universitätsklinikum Tübingen.

 

Eine internationale Treatment-use Studie von Seddon bei 1.091 Patienten mit Imatinib-Unverträglichkeit bzw. -Resistenz unterstrich zudem die Ergebnisse der Zulassungs-studie: Die Verträglichkeit von Sunitinib war allgemein akzeptabel und die meisten unerwünschten Ereignisse gering bis moderat ausgeprägt.14 Die Zeit bis zur Tumorprogression lag im Median bei 37 Wochen (95 % CI: 35; 44) und das Gesamt-überleben im Median bei 73 Wochen (95 % CI: 66; 92). Bei dieser Studie wurde Sutent im zugelassenen Dosierungsschema verabreicht: 50 mg/täglich für 4 Wochen, anschließend 2 Wochen Therapiepause.

 

Hartmann berichtete darüber hinaus über ein Fallbeispiel eines Patienten mit fortgeschrittenem GIST, bei dem drei Jahre nach Resektion eine progrediente Metastasierung mit Leberbefall vorlag. Von der Therapie mit Imatinib profitierte der Patient 25 Monate lang. Als es dann zur Tumorprogression kam, erfolgte die Umstellung auf Sunitinib. 6 Monate nach Umstellung auf Sunitinib zeigte sich im CT ein deutliches Ansprechen des Tumors. Da der Patient während der Therapie abgenommen hatte und anämisch war, über Hautausschläge berichtete und aufgrund einer großen Tumormasse das Risiko massiver Einblutungen bestand, wurde eine palliative Operation durchgeführt. Anschließend wurde die Behandlung mit Sunitinib fortgesetzt. Der Patient profitierte weiterhin von dem Multi-Kinase-Inhibitor, bis es vier Monate später erneut zum Progress kam.

 

Die Zukunft mit Sunitinib

Zurzeit laufen verschiedene Studien mit Sunitinib als Mono- und Kombinationstherapie bei soliden Tumoren. In den Indikationen Darmkrebs, nicht kleinzelliges Lungenkarzinom, Prostatakrebs, hepatozelluläres Karzinom, Magenkarzinom und neuroendokrinen Tumoren befinden sich die Studien in fortgeschrittenen Phasen. Auf der ECCO wurden bereits erste Daten dieses umfangreichen Studienprogramms präsentiert.

Zudem laufen momentan fortgeschrittene Phase-III-Studien bei Brustkrebs, in denen Sunitinib als Mono- oder Kombinationstherapie bei Patientinnen mit unterschiedlichem Hormon- und HER2-Status mit den hier jeweils etablierten Therapiestandards verglichen wird. Interessierte erhalten Informationen zu derzeit rekrutierenden Studien unter  www.clinicaltrials.gov.

 

Referenzen

  1. Motzer RJ, Michaelson MD, Hutson TE, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma (mRCC): updated efficacy and safety results and further analysis of prognostic factors. Eur J Cancer. 2007 Sep; 5(4S):301s, Abstract 4509. 
  2. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan 11; 356(2):115-124. 
  3. George DJ, Michaelson MD, Rosenberg JE, et al. Sunitinib in patients with cytokine-refractory metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Eur J Cancer. 2007 Sep; 5(4):304s, Abstract 4517. 
  4. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA. 2006 Jun 7; 295(21):2516-2524. 
  5. Miller K, Bergmann L, Albers P, et al. Interdisziplinäre Therapieempfehlungen zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Aktuel Urol, 2007 Jul; 38(4):328-330. 
  6. Ljungberg B, Hanbury DC, Kuczyk MA, et al. Renal cell carcinoma guideline. Eur Urol. 2007 Jun; 51(6):1502-1510. Epub 2007 Mar 28. 
  7. Escudier B, Srinivas S, Roigas J, et al. A phase II study of continuous daily administration of sunitinib in patients with cytokine-refractory metastatic renal cell carcinoma (mRCC): final results. Eur J Cancer. 2007 Sep; 5(4):299s, Abstract 4504. 
  8. Gore ME, Szczylik C, Porta C, et al. Sunitinib in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): preliminary assessment of safety and efficacy in an expanded access trial with subpopulation analysis. Eur J Cancer. 2007 Sep; 5(4):299s, Abstract 4503. 
  9. Schmidinger M. Management of TKI-related side effects in patients with metastatic RCC. DGHO 2007. Abstract #311. 
  10. Casper J, Goebel D, Hilgendorf I, et al. Sunitinib treatment in dialysis patients with metastatic renal carcinoma. DGHO 2007, Abstract #145. 
  11. Sablin MP, Bouaita L, Balleyguier C, et al. Sequential use of sorafenib and sunitinib in renal cancer: Retrospective analysis in 90 patients. J Clin Oncol. 2007 Jun; 25(18S):244s, Abstract 5038. 
  12. Demetri GD, van Oosterom A, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet. 2006 Oct 14; 368(9544): 1329-1338. 
  13. Blay JY, George S, Casali PG, et al. Continuous daily dosing study of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST) compares favourably with intermittent dosing. Eur J Cancer. 2007 Sep; 5(4):402s, Abstract 7501. 
  14. Seddon B, Reichardt P, Ruka W, et al. Safety and efficacy results of sunitinib from a worldwide treatment-use trial of gastrointestinal stromal tumor (GIST) patients with resistance or intolerance to prior imatinib therapy. Eur J Cancer. 2007 Sep; 5(4):405s, Abstract 7511.


 

Quelle: Presseinformation der Firma Pfizer vom 09.01.2008 (art tempi).