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Frühes Mammakarzinom

Neues zur neoadjuvanten Chemotherapie, antiemetischen Supportivtherapie und zur Metastasenprophylaxe bei DTCs

 

München (12. Februar 2015) - Die Therapie des Mammakarzinoms entwickelt sich dank enormer Fortschritte in der molekularbiologischen Forschung und ihrer Übertragung in die klinische Praxis rasant. Doch auch im Bereich der klassischen Chemotherapie lassen sich noch deutliche Verbesserungen erreichen, wie die derzeitigen Ergebnisse der GeparSepto Studie zeigen. Neoadjuvantes wöchentliches nab-Paclitaxel (Abraxane®) gefolgt von Epirubicin/Cyclophosphamid (EC) erwies sich als signifikant wirksamer als konventionelles Paclitaxel gefolgt von EC. Bei der bei adjuvanten Chemotherapien beim Mammakarzinom unumgänglichen Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen ermöglichen moderne Antiemetika wie der lang wirksame 5-HT3-Rezeptorantagonist Palonosetron (Aloxi®) und detaillierte Leitlinien zur antiemetischen Prophylaxe wirksame Therapien und einen spürbaren Gewinn an Lebensqualität für die Patientinnen. Disseminierte Tumorzellen (DTCs) von Brustkrebspatientinnen, die mehrere Jahre nach der Primärtherapie eines Mammakarzinoms im Knochenmark persistieren können, gelten als unabhängiger prognostischer Faktor für das metastasenfreie und brustkrebsspezifische Überleben. Bei der Prophylaxe von Metastasen bei Patientinnen mit nachgewiesenen disseminierten Tumorzellen im Knochenmark spielen Bisphosphonate wie das orale Clodronat (Ostac®) eine wichtige Rolle.

 

 

Neues vom SABCS

 

Das jährliche San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) bietet ein einzigartiges Forum für den wissenschaftlichen Austausch und die Präsentation aktueller Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung und der unmittelbar praxisrelevanten klinischen Forschung. „From bench to bedside – dieser Anspruch wird beim Mammakarzinom zunehmend Realität“, kommentierte Prof. Michael Untch, Berlin, der den Nachmittag des 28. Münchener Fachpresse-Workshops moderierte und die Highlights des letzten SABCS im Dezember 2014 vorstellte. Im Bereich der adjuvanten Chemotherapie bestätigten die Ergebnisse der SWOG-Studie E1199 nach 10-jährigem Follow-up die bereits nach fünfjähriger Nachbeobachtungszeit gezeigten Vorteile von wöchentlich verabreichtem Paclitaxel, wobei Patientinnen mit tripelnegativer Erkrankung am deutlichsten profitierten (TNBC) (1). „In dieser Studie zeigte sich außerdem die Erhöhung des Rezidivrisikos durch Adipositas bei allen Mammakarzinom-Subtypen und damit die Bedeutung des individuellen Lebensstils ganz deutlich“, erläuterte Untch.

 

 

GeparSepto-Studie: Überlegene Wirksamkeit von neoadjuvantem nab-Paclitaxel

 

Ebenfalls beim frühen Mammakarzinom wurden mit der GeparSepto-Studie sehr interessante Ergebnisse zur neoadjuvanten Chemotherapie vorgestellt, die überraschend deutliche Vorteile für wöchentliches nab-Paclitaxel gefolgt von Epirubicin und Cyclophosphamid (EC) gegenüber konventionellem Paclitaxel ebenfalls gefolgt von EC zeigten (2). Die Phase-III-Studie hatte den direkten Vergleich der zwei Taxane bei 1204 bisher unbehandelten Patientinnen mit frühem Mammakarzinom durchgeführt. Das mediane Alter lag bei 49 Jahren. 32,8% der Patientinnen hatten einen HER2-positiven Tumor, bei 23% lag ein TNBC vor. 69,1% wiesen einen hohen Index des Proliferationsmarkers Ki-67 von über 20% auf. „Bei den Patientinnen lag damit durchaus eine ziemlich aggressive Erkrankung vor“, erläuterte Untch, Leiter der GeparSepto-Studie. Gemäß initialem Studiendesign erhielten die Patientinnen wöchentlich entweder 150 mg/m² nab-Paclitaxel oder 80 mg/m² konventionelles Paclitaxel jeweils über 12 Wochen gefolgt von 90 mg/m² Epirubicin und 600 mg/m² Cyclophosphamid alle 3 Wochen über ebenfalls 12 Wochen. Nach einer Zwischenanalyse wurde die nab-Paclitaxel-Dosis aufgrund der beobachteten Nebenwirkungen auf 125 mg/m² reduziert. Patientinnen mit HER2-positiven Tumoren erhielten während der gesamten Chemotherapie zusätzlich eine duale HER2-Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab. Primäres Studienziel war das Erreichen einer pCR definiert als ypT0 ypN0. Damit durfte nach der neoadjuvanten Chemotherapie in Brust und Axilla weder ein invasives noch ein in-situ Karzinom zu finden sein.

 

 

Signifikante Erhöhung der pCR-Rate im nab-Paclitaxel-Arm

 

38% der mit nab-Paclitaxel behandelten Patientinnen erreichten eine pCR gegenüber nur 29% der mit konventionellem Paclitaxel behandelten Patientinnen (p=0,001). „Bei dieser statistisch signifikanten Verbesserung der pCR-Rate um 9% ist vor allem interessant, dass sie allein durch den Austausch des Taxans erzielt wurde. Eine solche Verbesserung haben wir bei der Durchführung neoadjuvanter Studien in fast 20 Jahren nicht gesehen“, kommentierte Untch die Ergebnisse in der gesamten Studienpopulation. Die Ergebnisse zeigten klar, dass neoadjuvantes nab-Paclitaxel dem konventionellen Paclitaxel bei Patientinnen mit frühen Hochrisikokarzinomen im Hinblick auf die pCR überlegen sei. Untch zeigte sich überzeugt, dass die in der Auswertung gesehene Verbesserung der pCR-Rate in der Klinik zukünftig relevant sein und sich in erhöhten PFS- und OS-Raten niederschlagen werde.

 

 

Patientinnen mit aggressiver Erkrankung profitieren besonders

 

Nicht nur in der gesamten Studienpopulation, auch in allen untersuchten Subgruppen erzielten signifikant mehr mit nab-Paclitaxel behandelte Patientinnen eine pCR. Patientinnen mit einem hohen Ki-67-Index sowie Patientinnen mit tripelnegativer Erkrankung, also Hochrisikopatientinnen mit aggressiver Erkrankung, profitierten besonders stark. 44% der mit nab-Paclitaxel behandelten Patientinnen mit einem Ki-67 Index > 20% erzielten eine pCR gegenüber 31% im Paclitaxel-Arm (p=0,001). Bei den Patientinnen mit tripelnegativem Tumor war im nab-Paclitaxel-Arm die pCR-Rate mit 48,2% nahezu doppelt so hoch wie unter konventionellem Paclitaxel mit 25,7% (p<0,001).

 

Unter nab-Paclitaxel traten häufiger hämatologische und nicht-hämatologische Nebenwirkungen auf. Mit Ausnahme der peripheren sensorischen Neuropathie (PSN) waren die Unterschiede bei den Grad 3/4-Nebenwirkungen jedoch nicht statistisch signifikant. Nach der Dosisreduktion auf 125 mg/m² nab-Paclitaxel ließ sich ein deutlicher Rückgang der peripheren Neuropathien, v.a. vom Grad 3, beobachten, berichtete Untch. In der Regel sind die unter nab-Paclitaxel beobachteten Neuropathien schneller reversibel als die unter konventionellem Paclitaxel auftretende PSN. „Wie schnell sich die Patientinnen von der PSN erholen, war in der GeparSepto-Studie noch nicht festzustellen und bleibt abzuwarten“, erklärte Untch. Nebenwirkungen waren in beiden Studienarmen der häufigste Grund für den Abbruch der Taxantherapie. Therapiebabbrüche aufgrund einer lokalen Erkrankungsprogression waren bei den mit konventionellem Paclitaxel behandelten Patientinnen deutlich häufiger als im mit nab-Paclitaxel behandelten Studienarm (5% vs. 1,7%).

 

 

Patientinnen mit metastasiertem TNBC und BRCA-Mutation profitieren von Platin

 

Tutt et al. verglichen eine Monochemotherapie mit entweder Docetaxel oder Carboplatin bei Patientinnen mit metastasiertem oder rezidiviertem und teilweise BRCA1/2-mutiertem TNBC (3). Ca. 15% aller tripelnegativen Mammakarzinome sind mit einer BRCA1 oder BRCA2-Mutation assoziiert. In der TNT-Studie war die Ansprechrate im Carboplatin-Arm bei diesen Patientinnen mit 68% signifikant höher als bei den mit dem Taxan behandelten Patientinnen (33,3%, p=0,03). Bei den Patientinnen ohne BRCA1/2-Mutation dagegen waren die Ansprechraten ähnlich mit einem leichten Vorteil für Docetaxel. „Patientinnen mit einer BRCA-Mutation profitieren ganz klar von dem Platin-spezifischen Wirkungsmechanismus“, kommentierte Untch und sprach sich für eine routinemäßige Testung auf BRCA1/2-Mutationen bei jeder Mammakarzinom-Patientin aus.


 

 

 

In internationalen Leitlinien empfohlen, in der Realität unverzichtbar: Ausreichende Antiemese

 

„Hocheffektive Chemotherapien wie beispielsweise Carboplatin, zu dem wir auf dem SABCS vielversprechende Daten beim BRCA-mutierten TNBC gesehen haben, wären ohne eine effektive Antiemese gar nicht möglich“, erinnerte Dr. Jörg Schilling, Berlin. „Hinter den Ansprechraten stehen Menschen und um diese müssen wir uns kümmern. Heute stehen uns sowohl hocheffektive Antiemetika als auch detaillierte Leitlinien zur Verfügung, einziges Manko ist die Umsetzung einer adäquaten Antiemese in der Praxis“. Bereits seit 2011 empfehlen die Leitlinien der ASCO nicht nur bei hochemetogenen Chemotherapien wie Cisplatin-basierten Therapien eine Dreifachkombination bestehend aus 5-HT3-Rezeptorantagonist, NK1-Rezeptorantagonist und Dexamethason einzusetzen, sondern auch bei AC (Anthrazyklin/Cyclophosphamid)-haltigen Chemotherapien (4). Auch die Leitlinien der MASCC (5) empfehlen bei AC-haltigen Chemotherapien diese Dreierkombination. AC-basierte Chemotherapieregime kommen häufig bei jüngeren Frauen zur Anwendung, so dass hier neben weiblichem Geschlecht und jungem Alter zusätzlich weitere individuelle Risikofaktoren für Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) vorliegen können, wie Übelkeit in der Schwangerschaft oder auf Reisen. Bei moderat emetogenen Chemotherapien (MEC) empfehlen alle Leitlinien ausdrücklich Palonosetron als bevorzugt einzusetzenden 5-HT3-RA in Kombination mit Dexamethason. „Hintergrund für die Bevorzugung von Palonosetron ist zum einen, dass es den älteren Setronen als Monotherapie überlegen ist und dass die Substanz im Unterschied zu den Setronen der ersten Generation auch in der verzögerten Phase an den Tagen 2-5 nach der Chemotherapie wirksam ist“, erläuterte Schilling.

 

 

Patientendokumentation des BNGO: Palonosetron bei Mammakarzinompatientinnen hoch wirksam

 

Um die in deutschen gynäko-onkologischen Praxen tatsächlich durchgeführte antiemetische Prophylaxe zu dokumentieren, hat der Berufsverband Niedergelassener Gynäkologischer Onkologen in Deutschland e.V. (BNGO) zwischen November 2007 und November 2011 die Daten von 1781 Mammakarzinompatientinnen erfasst, deren antiemetische Prophylaxe Palonosetron enthielt. Von den 1299 adjuvant mit einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie behandelten Patientinnen erhielten 733 Patientinnen eine Monotherapie mit Palonosetron (56%), 189 eine Zweierkombination mit Kortikoid (15%), 300 eine Dreierkombination mit Kortikoid und NK1-RA (23%) und 77 sonstige Palonosetron-haltige Kombinationen. Während des gesamten fünftägigen Risikozeitraums nach der Chemotherapie lag die Komplettansprechrate insgesamt bei 74%, bei den mit der Dreierkombination behandelten Patientinnen zeigten 82% ein komplettes Ansprechen, das heißt, sie mussten nicht erbrechen und benötigten keine Notfallmedikation. 76% der mit der Dreierkombination behandelten Patientinnen war auch nicht übel.

 

 

Kurz vor der Zulassung: Lang wirksame Fixkombination NEPA

 

In den USA bereits seit vergangenem Oktober zugelassen, wird die orale Fixkombination NEPA (Akynzeo®) in Europa voraussichtlich dieses Jahr zugelassen. Sie enthält den neuen NK1-RA Netupitant in einer Dosierung von 300 mg und 0,5 mg Palonosetron in einer Weichkapsel. „Dieser neue hochselektive NK1-Rezeptorantagonist hat eine von anderen NK1-Rezeptorantagonisten nicht erreichte Halbwertszeit von 90 Stunden und erwies sich in bisherigen Studien als hochwirksam“, sagte Schilling. So führte die Einmalgabe von NEPA zusammen mit über 4 Tage verabreichtem Dexamethason vor einer hochemetogenen Cisplatin-haltigen Chemotherapie zu einer Komplettansprechrate von fast 90% (6). Bei AC-haltiger Chemotherapie wurde in einer Phase-III-Studie NEPA in Kombination mit Dexamethason nur an Tag 1 gegeben. Im Gesamtzeitraum lag die Komplettansprechrate bei 74,3% (7). In einer weiteren Phase-III-Studie konnte außerdem gezeigt werden, dass NEPA über multiple Zyklen gleichbleibend wirksam ist, in späteren Zyklen war sogar ein leichter Trend zu einem besseren Ansprechen erkennbar (8). „Wichtig ist, in jedem Fall von Beginn an die erforderliche Antiemese zu geben und nicht erst, wenn Symptome auftreten, was uns dann vor eine weitaus schwierigere therapeutische Situation stellt“, betonte Schilling abschließend.

 

 

Disseminierte Tumorzellen im Knochenmark verschlechtern die Prognose von Mammakarzinompatientinnen

 

In vielen Fällen kommt es beim Mammakarzinom zu einer frühzeitigen okkulten Disseminierung von Tumorzellen, die den Primärtumor in einem sehr frühen Stadium verlassen und über die Blutbahn in sekundäre Organe gelangen, wo sie über viele Jahre ruhen können. Der Frage, ob bei Mammakarzinompatientinnen, bei denen solche disseminierten Tumorzellen (DTCs) nachgewiesen wurden, mit einer adjuvanten Bisphosphonat-Therapie das Überleben verbessert werden kann, ging Dr. Oliver Hoffmann, Essen, nach. „Am Universitätsklinikum Essen führen wir bei jeder Patientin mit einem primären Mammakarzinom intraoperativ eine Knochenmarkspunktion durch, um eventuell vorhandene DTCs nachzuweisen“, erläuterte Hoffmann. Der immunzytochemische Nachweis Zytokeratin (CK)-positiver Zellen ist das momentan sensitivste und am besten validierte Standardverfahren zum Nachweis einer okkulten Frühdisseminierung von Tumorzellen. „Der Knochenmarksstatus hat eine signifikante prognostische Aussagekraft für das rezidiv- und metastasenfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben“, erklärte Hoffmann weiter. So hatten Diel et al. gezeigt, dass Mammakarzinompatientinnen eine schlechtere Prognose haben, wenn bei ihnen DTCs im Knochenmark nachgewiesen werden konnten (9).

 

 

Studien belegen: Adjuvante Bisphosphonate verbessern Prognose

 

Verschiedene Studien haben den adjuvanten Einsatz von Bisphosphonaten bei Mammakarzinompatientinnen untersucht. So zeigte die erste publizierte prospektive Studie zur Metastasenprophylaxe mit Bisphosphonaten bei 302 Mammakarzinompatientinnen mit nachgewiesenen DTCs, dass 1600 mg Clodronat täglich das Auftreten von viszeralen und ossären Metastasen signifikant reduziert und das Überleben verbessert (10). Vier Jahre später zeigten Powles et al. in der bisher größten publizierten Studie zur Prävention von Knochenmetastasen bei 1069 Patientinnen mit primärem Mammakarzinom, dass 1600 mg Clodronat täglich die Mortalität der Patientinnen im Stadium II und III signifikant reduziert (11). „Ein anderes Bild zeigt die Studie von Saarto, aber zum einen ist das die einzige negative Studie, zum anderen hatte diese Studie methodische Mängel“, erläuterte Hoffmann. Später untersuchten weitere adjuvante Bisphosphonatstudien verschiedene endokrine Therapien oder eine Chemotherapie in Kombination mit Zoledronat. Die finalen Ergebnisse der ABCSG-12-Studie zeigten, dass Zoledronat in Kombination mit Tamoxifen oder Anastrozol bei prämenopausalen Mammkarzinompatientinnen das krankheitsfreie Überleben im Vergleich zur alleinigen endokrinen Therapie signifikant verbessert (12). Die ZO-FAST Studie bestätigte diese Ergebnisse, auch hier verbesserte sich das krankheitsfreie Überleben mit der Einnahme von Zoledronat (13). In der AZURE Studie zeigte sich im gesamten Studienkollektiv kein Vorteil durch die Hinzunahme von Zoledronat zur adjuvanten Standardtherapie hinsichtlich des krankheitsfreien und des Gesamtüberlebens. Jedoch traten weniger Knochenmetastasen auf und postmenopausale Patientinnen profitierten (14).

 

 

Erfolgreiche adjuvante Therapie mit Clodronat

 

„Leider ist kein Bisphosphonat für den adjuvanten Einsatz zugelassen“, bedauerte Hoffmann. Aufgrund der Studienergebnisse empfehlen die AGO-Leitlinien 2014 Clodronat oder Aminobisphosphonate bei postmenopausalen Patientinnen (15). „Ich denke allerdings, dass prämenopausale Patientinnen, die adjuvant nur eine endokrine Therapie erhalten, ebenfalls profitieren, wenn DTCs nachgewiesen wurden“, kommentierte Hoffmann. Aufgrund der von Diel et al. 1998 gezeigten signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens von Risikopatientinnen erhalten am Universitätsklinikum Essen alle Patientinnen mit nachgewiesenen DTCs die Therapieempfehlung zur Clodronat-Einnahme unabhängig vom Menopausenstatus. Im Rahmen einer Repunktionsstudie wurde bei 61 Patientinnen 2-10 Jahre nach der Erstdiagnose der DTC-Status erneut bestimmt. Bei 38 Patientinnen ließen sich keine DTCs mehr feststellen. Bei 23 Patientinnen waren noch DTCs nachweisbar, von ihnen hatten nur 65% Clodronat für mindestens 2 Jahre eingenommen. Diese 23 Patientinnen wurden anschließend oral mit Ibandronat behandelt. Nach 12 Monaten waren nur bei einer Patientin noch DTCs nachweisbar. Ein auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium 2014 vorgestelltes Poster zeigte die Survival-Daten von 525 Patientinnen mit oder ohne Nachweis von DTCs (16). Von 525 Patientinnen waren 211 (40%) DTC-positiv, darunter viele mit pT1-Tumoren sowie nodalnegative und prämenopausale Patientinnen. Patientinnen mit positivem DTC-Status erhielten 1040 mg Clodronat täglich. Sowohl im PFS als auch im OS zeigten beide Gruppen trotz der schlechteren Prognosedaten für DTC-positive Patientinnen keinen Unterschied. Dieses Ergebnis sei auf die Tatsache zurückzuführen, dass die beobachteten Patientinnen beim Nachweis von DTCs im Knochenmark frühzeitig mit der Einnahme von Clodronat begonnen hätten, erläuterte Hoffmann.

 

„Ich sehe keinen negativen Effekt durch die orale Bisphosphonattherapie. In 15 Jahren habe ich noch keine einzige Kieferosteonekrose bei der Einnahme eines oralen Bisphosphonats in der adjuvanten Situation gesehen“, so Hoffmann weiter, ein Zahnarztbesuch vor Therapiebeginn sei jedoch obligat. Gegenüber der halbjährlichen Applikation eines intravenösen Bisphosphonats zeigte sich Hoffmann von den Vorteilen der täglichen oralen Gabe von Clodronat überzeugt, da so kontinuierlichere Wirkspiegel zu erreichen seien. „Bisphosphonate eignen sich nicht nur zur Therapie von Knochenmetastasen, sondern auch zur primären Prophylaxe von Metastasen“, fasste Hoffmann zusammen.

 

Autorin: Mascha Pömmerl, Feldkirchen-Westerham

 

 

Literatur 

  1. Sparano JA et al. Cancer Res 2014; 74 (Suppl.):Abstract nr. S3-03
  2. Untch M et al. Cancer Res 2014; 74 (Suppl.):Abstract nr. S2-07
  3. Tutt A et al. Cancer Res 2014; 74 (Suppl.):Abstract nr. S3-01
  4. Basch E et al. J Clin Oncol 2011;29:4189-98
  5. Hesketh P et al. Ann Oncol 2014;25:1340-6
  6. Aapro M et al. Ann Oncol 2014;25:1328-33
  7. Gralla R et al. Ann Oncol 2014;25:1333-9
  8. Diel IJ et al. J Natl Cancer Inst 1996;88:1652-8
  9. Diel IJ et al. N Eng J Med 1998;339:357-63
  10. Powles T et al. J Clin Oncol 2002;20:3219-24
  11. Gnant M et al. Ann Oncol 2014 Nov 17. pii: mdu544. [Epub ahead of print]
  12. Coleman R et al. Ann Oncol 2013;24:398-405
  13. Coleman R et al. Lancet Oncol 2014;15:997-1006
  14. Kasimir-Bauer S et al. Cancer Res 2014; 74 (Suppl.):Abstract nr. P 04-01-07 und Poster

 


Quelle: Fachpresse-Workshop der POMME-med GmbH am 18. Dezember 2014 in München (tB).