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Metabolische Osteopathie – Neue Targets, neue Therapien?

 

Prof. Markus Ketteler

 

Göttingen (27. September 2009) - Nach 5.000 Jahren auf Eis ins CT: Moderne bildgebende Verfahren konnten bei der Gletschermumie „Ötzi“ deutliche Verkalkungen der Aorta nachweisen [1] – obwohl er vermutlich noch nicht einmal 40 Jahre alt gewesen sein und kaum typische verkalkungsfördernde Risikofaktoren wie Rauchen, Adipositas, Diabetes oder Dialyse aufgewiesen haben dürfte. Die Aorta erschien sogar kalkdichter als der darunter sichtbare Wirbelkörper. Das legt nahe, dass hier spezielle, endogene Pathomechanismen, so etwas wie eine „Knochen-Gefäß-Achse“, eine Rolle spielen.

 

 

Verkalkung geht parallel zum Knochenabbau – nicht nur bei Niereninsuffizienz

 

Bei der CKD laufen im Rahmen der komplexen Störung des Calcium-Phosphathaushaltes Knochen- und Gefäßkrankheit – also Entkalkung und Verkalkung falscher Gewebe - gleichzeitig ab. Doch auch bei Gesunden besteht eine Assoziation zwischen Osteoporose und Gefäßverkalkungen, wie verschiedene Untersuchungen gezeigt haben [2]. Man spricht dann vom „Osteoporosis/Arterial Calcification Syndrome“.

 

Bei der physiologischen Steuerung sowie der Störung des Entkalkung-Verkalkungs-Gleichgewichtes spielen verschiedene Faktoren eine Rolle. Der vermutlich zentrale, relativ neu erkannte Mechanismus ist das „RANK Ligand/Osteoprotegerin-System“.

 

 

Neue Targets: RANK-Ligand und Osteoprotegerin (OPG)

 

Die den Kalzifizierungsprozessen zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen sind komplex, werden aber immer weiter aufgeklärt. Zu den Hauptakteuren beim Knochenmetabolismus gehören die Osteoblasten (Knochen aufbauende Zellen) und die Osteoklasten (Knochen abbauende Zellen), deren Tätigkeiten sich normalerweise im Gleichgewicht halten. Sie werden durch Proteine aktiviert oder deaktiviert. Ein solcher Signalweg ist das „RANK Ligand/Osteoprotegerin(OPG)-System“:

 

  • RANK/RANKL: Aktivierung der Osteoklasten
    Das Protein RANK (Receptor Activator of Nuclear factor êB) aktiviert, wenn es mit seinem Liganden verbunden ist (RANKL) die Osteoklasten [2, 3, 4] und fördert so den Knochenabbau.

 

  • Osteoprotegerin: Inhibierung des RANK Liganden
    Das Glycoprotein Osteoprotegerin (OPG) wirkt als natürlicher endogener Inhibitor des RANK Liganden: OPG fängt sozusagen als löslicher Rezeptor den Liganden ab und hemmt damit die Osteoklastenaktivierung und verhindert somit den ungebremsten, übermäßigen Knochenabbau.
    Im Tiermodell entfaltet OPG auch einen Schutz vor arterieller Verkalkung [5] und umgekehrt entwickeln OPG-defiziente Tiere eine schwere Osteoporose [6] bzw. Knochenbrüchigkeit [7]. Steigende OPG-Werte im Serum der Tiere korrelieren darüberhinaus mit einer höheren Knochenmasse [6], was den knochenschützenden Effekt von OPG belegt. Auch Bolon [8] demonstrierte die Bedeutung von ausreichend OPG für eine gute Knochendichte.

 

 

Ein gesunder Knochen braucht einen ausbalancierten OPG/RANKL Quotienten

 

Verschiedene Studien zeigen, was geschieht, wenn das Gleichgewicht zwischen OPG/RANKL gestört ist und liefern so Erklärungen für die Pathogenese verschiedener Knochenerkrankungen, die aus einer gesteigerten Knochenresorption resultieren. So bewirkt beispielsweise ein Östrogenmangel einen Anstieg von RANKL und somit des Knochenabbaus – eine Erklärung der postmenopausalen Osteoporose. Auch Parathormon und Glukokortikoide senken OPG, erhöhen RANKL und fördern somit den Knochenabbau [9, 10, 11]. Östrogene wiederrum steigern die OPG-Produktion, RANKL wird abgefangen, die Osteoklasten gebremst und die Knochenmineralisierung konsolidiert [9, 12].

 

 

Neue Therapie setzt am RANKL/Osteoprotegerin-Signalweg an

 

Die Entdeckung des RANK-Ligand/Osteoprotegerin-Signalweges ermöglicht neue Angriffspunkte für Medikamente. Eine Möglichkeit, den OPG/RANK-L Quotienten in Richtung Knochenaufbau zu verschieben, ist die Neutralisierung des osteoklastenaktivierenden RANKL mittels Denosumab.

 

Denosumab (IgG2-anti-RANKL) ist ein vollhumaner monoklonaler Antikörper, der eine hohe Affinität zu humanen RANK-Liganden besitzt und darüberhinaus hochspezifisch ist, d.h. er bindet nicht an andere RANKL-ähnliche Proteine der TNF-Familie, die für andere Funktionen im Organismus benötigt werden [13, 14, 15]. Denosumab ist somit ein therapeutisch wirksamer Ersatz für ein unzureichend verfügbares Osteoprotegerin.

 

Die klinischen Daten (teilweise bereits 4-Jahres Daten) zu Denosumab wurden in mehreren Arbeiten publiziert [16, 17, 18]. Denosumab führte in den klinischen Studien bislang auch nicht zur Immunsensibilisierung und sein Effekt auf die Knochenresorption war reversibel. Denosumab, das gegenwärtig in Phase II- und Phase III- Studien untersucht wird, stellt einen neuen Ansatz in der Osteoporose-Therapie dar [13, 15, 19]. So kam es zur Reduktion der Frakturinzidenz bei postmenopausalen Frauen mit initialer Osteoporose [20]. Unerwünschte Ereignisse, auch schwerwiegende oder Todesfälle waren unter Denosumab vergleichbar häufig wie unter Placebo.

 

Auch für andere mit Knochedichteverlust einhergehenden Krankheiten wie der rheumatoiden Arthritis oder Steroidtherapie scheint Denosumab eine erfolgversprechende Therapieoption. Dore et al. [21] demonstrierten nach einem Jahr eine signifikante Erhöhung der Knochendichte bei Patienten mit rheumatoider Arthritis – sogar bei begleitender Steroidtherapie.

 

Im Tiermodell der steroidinduzierten Osteoporose kam es zudem unter Denosumab zur Verringerung aortaler Calcium-Ablagerung [22], was einem gefäßschützenden Effekt entspricht. Auch bei chronischer Niereninsuffizienz mit begleitender Osteopathie existieren erste Studienerfahrungen mit Denosumab, wobei bei diesen Patienten zukünftig besonders interessant sein wird, ob die „erwünschte Nebenwirkung“ einer Gefäßverkalkungsprotektion signifikant abschneidet.

 

 

Literatur

 

  1. William AM et al. Radiol 2003; 226: 614-29
  2. Hofbauer LC et al. Osteoporosis Int 2007;18:251-9
  3. Boyle WJ et al. Nature 2003; 423:337-342
  4. Kostenuik PJ et al. Curr Pharm Des 2001; 7:613-635
  5. Price PA et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21:1610-1616
  6. Min BH et al. J Exp Med 2000; 192:463-474
  7. Bucay N et al. Genes Dev 1998;12:1260-1268
  8. Bolon B et al. Arthritis Rheum 2002; 46: 3121-3135
  9. Boyle WJ et al. Nature 2003; 423:337-342
  10. Hofbauer L et al. JAMA 2004; 292: 490-495
  11. Lacey D et al. Cell 1998; 93: 165-176
  12. Eghbali-Fatourechi G et al. J Clin Invest 2003; 111:1221-1230
  13. Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066
  14. Elliott R et al. Osteoporos Int 2007; 18:S54. Abstract P149
  15. McClung MR et al. New Engl J Med 2006;354:821-31
  16. Miller PD et al. Bone 2008;43: 222-229
  17. Bone HG et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(6):2149-2157
  18. Brown JP et al. J Bone Miner Res 2009;24:153-161
  19. www.clinicaltrials.gov. Accessed June 16, 2008
  20. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009; 20;361:756-65
  21. Dore RK et al. Ann Rheum Dis 2009; Sep 6. [Epub ahead of print] PMID: 19734132
  22. Helas et al. Am J Pathol 2009;175:473-8

 


 

Quelle: Symposium der Firma Amgen zum Thema „Sind Grenzen des Fortschrittes der Therapie chronisch Nierenkranker erreicht?“ am 27.09.2009 in Göttingen (albersconcept).