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EULAR 2012: Methotrexat als Anchor Drug unverzichtbar

In der Monotherapie ähnlich effektiv wie Biologika

 

Berlin (7. Juni 2012) - Wie die aktuellen Therapieempfehlungen der europäischen und amerikanischen Rheumatologengesellschaften EULAR und ACR bestätigen, kommt dem Rheumaklassiker Methotrexat (MTX) weiterhin die zentrale Rolle in der Therapie der Rheumatoiden Arthritis (RA) zu. Im klinischen Ansprechen weist der Goldstandard in der Monotherapie eine ähnliche Effektivität wie Biologika auf. Liegen mehrere Marker für einen hochaggressiven Verlauf vor, sollte MTX allerdings von Beginn an mit Biologika kombiniert werden, wie PD Dr. Daniel Aletaha, Wien, bei einem von der Firma Medac unterstützten Symposium anlässlich des EULAR 2012 erwähnte. Damit gilt MTX für alle Patienten ohne Kontraindikationen als Anchor Drug. Durch den Wechsel auf eine parenterale Gabe kann die Effektivität optimiert werden.

 

Es gibt viele Gründe, warum die RA-Therapie mit Methotrexat begonnen werden sollte. Aletaha nannte dafür vor allem die den Biologika ebenbürtige Effektivität in der Monotherapie. Sie werde nur durch die Kombination aus MTX und einem Tumor Nekrose Faktor alpha (TNF alpha)-Inhibitor übertroffen. Und dies gelte auch nur für Patienten mit schlechten prognostischen Markern, wie schon zu Beginn hohen Entzündungsmarkern (ESR, CRP), sehr vielen geschwollenen Gelenken oder seropositiver RA. Ein für viele Patienten vielleicht wichtigerer Grund ist, dass MTX das am besten untersuchte und am längsten erprobte DMARD (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug) ist und daher keine unerwarteten Nebenwirkungen zu befürchten sind. Für eine Therapie mit MTX spricht zudem, dass es die kardiovaskuläre Morbidität der RA-Patienten reduziert.

 

 

Parenterale Gabe bringt Vorteile

 

Wie aber sollte MTX idealerweise eingesetzt werden? Dieser Frage ging die internationale 3e-Initiative im Jahr 2009 nach. Im Rahmen des systematischen Literatur-Reviews zur Dosierung von MTX wertete sie 50 Artikel aus. Die Evidenzlage bestätigt laut Aletaha die praktische Erfahrung, dass höhere Dosierungen und die parenterale Route effektiver sind. Die 3e-Initiative empfiehlt daher, mit einer relativ hohen Startdosis zu beginnen. Die Dosis sollte dann in 5 mg-Schritten auf 20–30 mg pro Woche gesteigert werden. Bleibt die Krankheitsaktivität weiter erhöht, sollte auf parenterales MTX in derselben Dosis gewechselt werden, wodurch auch das Problem der individuell stark variierenden Bioverfügbarkeit umgangen werden kann, falls MTX initial oral verabreicht wurde.

 

Nach Umstellung auf parenterales Methotrexat zeigt die Mehrzahl der Patienten ein besseres Ansprechen, wie eine Reihe von Studien zeigen konnte. Auch bei Patienten unter einer Kombinationstherapie aus MTX und einem TNF apha-Inhibitor kann der Switch auf den parenteralen Applikationsweg einen Zugewinn an Effektivität bringen. Die Patienten erzielen häufiger eine Remission (DAS28 ≤ 2,6) oder einen Status mit niedriger Krankheitsaktivität (DAS28 ≤ 2,6), wie z.B. die Studie von Marianayagam T et al. (BSR 2009, Poster No. 126) ergab.

 

Dieser Zugewinn an Effektivität fand sich auch in der Studie von Braun J et al. (Arthritis Rheum 2008;58(1):73-81). Nach 24 Wochen war das ACR20, ACR50 und ACR70-Ansprechen, also eine 20-, 50- bzw. 70-prozentige Verbesserung gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology, um jeweils knapp 10% häufiger, wenn MTX subkutan statt oral gegeben wurde. Die 384 MTX-naiven RA-Patienten mit einem durchschnittlichen Ausgangs-DAS28 ≥ 4 hatten placebokontrolliert entweder 15 mg MTX in Tablettenform oder als metex®-Fertigspritze bekommen. Subkutanes MTX erwies sich insbesondere bei RA-Patienten mit einer Krankheitsdauer von mindestens einem Jahr als effektiver als orales MTX.

 

Als weiteres wichtiges Argument für die parenterale Gabe von MTX führte Aletaha die Möglichkeit an, dadurch den Einsatz eines Biologikums hinauszögern zu können. Dafür gibt es Evidenz u.a. aus den Studien von Bharadwaj A et al. (Rheumatology 2008;47(2):222) und Mainman H et al. (Clin Rheumatol 2010;29:1093-1098), in denen vor dem Switch auf die parenterale Gabe jeweils die Hälfte bzw. drei Viertel der Patienten die Kriterien für einen Switch auf Biologika erfüllten. Nicht zuletzt steigt mit der Umstellung auf parenterales MTX die gastrointestinale Verträglichkeit des primären Rheumatherapeutikums.

 

 

HIT-HARD-Studie: Frühe Kombination vorteilhaft?

 

Seit einigen Jahren haben diverse Studien bestätigt, dass es nicht nur auf die Wahl des Antirheumatikums, sondern auch auf den frühen Therapiebeginn und die Therapiestrategie ankommt. Mit einer frühen Therapie gelingt es häufiger, eine Remission zu induzieren und der radiologischen Progression vorzubeugen bzw. sie aufzuhalten. Dies gilt insbesondere für Patienten mit Prädiktoren für die Progression von Gelenkveränderungen. Daher untersuchten Prof. Dr. Frank Buttgereit et al., Berlin, in der von deutschen Rheumatologen initiierten HIT-HARD-Studie (High Induction Therapy witH Anti-Rheumatic Drugs) an 172 DMARD-naiven Patienten mit früher, aktiver RA, ob eine 24-wöchige Induktionstherapie aus MTX (15 mg s.c. pro Woche) plus Adalimumab (40 mg s.c. alle zwei Wochen), gefolgt von einer MTX-Monotherapie für weitere 24 Wochen Vorteile gegenüber einer durchgehenden MTX-Monotherapie hat. Primärer Endpunkt war der DAS28 in Woche 48 (in press, Ann Rheum Dis).

 

Während der ersten 24 Wochen erzielten Patienten, deren Therapie mit der Kombination begonnen und anschließend mit MTX allein fortgeführt wurde, ein höheres DAS28-Ansprechen als Patienten mit durchgehender MTX-Therapie (3,0 vs. 3,5 gegenüber einem DAS-Ausgangswert von 6,2 bzw. 6,3). Die DAS28-Remissionsraten betrugen 47,9% vs. 29,5%. Auch die Funktionskapazität, gemessen mit dem HAQ (Health Assessment Questionnaire), besserte sich unter der initialen Kombinationstherapie signifikant stärker (HAQ 0,49 vs. 0,72). Nach Woche 48 bestanden jedoch keine Unterschiede mehr im DAS28 (3,2 vs. 3,4), der Remissionsrate und im HAQ zwischen beiden Behandlungsgruppen. In der Röntgenprogression wurde auch in Woche 48 noch ein signifikanter Unterschied zugunsten der initialen Kombinationstherapie festgestellt. Welche klinische Bedeutung die unterschiedliche Röntgenprogression für den Patienten hat, ist nach Buttgereit noch unklar. Ebenso ist offen, ob mit MTX-Dosierungen über 15 mg/Woche eine weitere Steigerung der Wirksamkeit erreicht werden könnte.

 

 

Neues zu den Wirkmechanismen des Goldstandards

 

Ein zentrales Problem des therapeutischen Einsatzes von proteinbasierten Medikamenten wie den Biologika ist, dass es im Laufe der Zeit zur Bildung von Antikörpern kommen kann, die unter Umständen die Wirksamkeit reduzieren. Wie eine aktuelle Studie zeigen konnte, vermag MTX die Immunogenität der therapeutischen Antikörper zu reduzieren, wenn es zusätzlich zu Adalimumab gegeben wird (Krieckaert CLM et al. Ann Rheum Dis 2012, Präsentation, EULAR 2012). Der Effekt ist dosisabhängig und beruht vermutlich auf einer Suppression der frühen Expansion von T- und B-Zellen. Auch für den protektiven Effekt auf das kardiovaskuläre System hat die MTX-Forschung eine Erklärung gefunden, so Prof. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim. MTX reduziert die Transformation von atherogenen Schaumzellen in lipidbeladene Makrophagen und damit den Entzündungsprozess in den Gefäßen. Zudem weiß man inzwischen auch, warum die Gabe von MTX die Wirksamkeit von Glukokortikoiden verbessert: Es führt zu einer Up-Regulation der Zahl der Glukokortikoid-Rezeptoren.

 

 

Immer differenzierterer Einsatz von MTX in der Pädiatrie

 

Auch in der Therapie der Juvenilen Idiopathischen Arthritis (JIA) hat Methotrexat einen festen Platz. Es ist weiterhin Medikament der ersten Wahl bei Kindern mit polyartikulärer JIA, wie Prof. Nicolino Ruperto, Genua, sagte. „Unabhängig davon, ob sie Rheumafaktor-positiv oder -negativ ist, stellt MTX bei einem Befall von mindestens fünf Gelenken den Startpunkt der Therapie dar.“

 

 


Quelle: Satelliten-Symposium Treatment of Rheumatic Diseases: New Therapeutic Approaches & Recommendations im Rahmen des EULAR (Annual European Congress of Rheumatology), Berlin, 07.06.2012, unterstützt von Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH.