28. Jahrestagung der Deutschen Transplantationsgesellschaft (DTG)

Envarsus® – innovative Formulierung für die immunsuppressive Therapie nach Nieren- und Lebertransplantation

 

Hamburg (10. Dezember 2019) – Patienten erhalten nach einer Organtransplantation Immunsuppressiva, um die Abstoßung des körperfremden Gewebes zu verhindern. Der Calcineurininhibitor Tacrolimus gehört leitliniengemäß zur Standardmedikation. Die intra- und interindividuelle Variabilität von Tacrolimus stellt jedoch eine klinische Herausforderung dar, da die Balance zwischen optimaler Wirksamkeit und guter Verträglichkeit gefunden werden muss. Aufgrund der durch die MeltDose®-Technologie veränderten Galenik stellt das retardierte Tacrolimus-Präparat Envarsus® hier eine weitere Behandlungsoption dar. Von ihren Erfahrungen im klinischen Alltag mit diesem Tacrolimus-Präparat zur 1-mal täglichen Gabe berichteten Experten im Rahmen einer Pressekonferenz von Chiesi anlässlich der 28. Jahrestagung der Deutschen Transplantationsgesellschaft (DTG) in Hannover.

„Tacrolimus ist sehr effektiv in der Verhinderung von Abstoßungsreaktionen, ist aber nicht einfach in der Handhabung. Denn durch eine ausgeprägte inter- und intraindividuelle Variabilität ist es sehr schwierig, den notwendigen Zielspiegel zu erreichen“, erklärte Prof. Dr. med. Stefan Reuter, Münster. So gibt es unterschiedliche Metabolisierungstypen: Die sogenannten Fast Metabolizer benötigen hohe Tacrolimus-Dosen für das Erreichen des Zielspiegels, während bei den Slow Metabolizern eine geringere Dosis ausreichend ist1. Wie Reuter betonte, wisse man vorher nicht, welche Menge Tacrolimus ein bestimmter Patient benötige, um den idealen Wirkspiegel zu erreichen. Zudem beeinflussen viele veränderbare, aber auch unveränderbare Faktoren die Pharmakokinetik dieses immunsuppressiven Medikaments. Dazu gehören u. a. Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index (BMI) und genetische Faktoren2. Laut Reuter sind diese Faktoren bekannt. Sie hätten jedoch bislang keinen Einzug in den klinischen Alltag gefunden, weil sie entweder von untergeordneter Bedeutung seien, da sie sich laufend ändern, oder weil die Analyse dieser Faktoren zu kostspielig ist.

 

C/D-Ratio – einfach und praktikabel für den klinischen Alltag

Auf der Suche nach einem einfach zu bestimmenden Weg für die Stratifizierung der Patienten wurde die C/D-Ratio entwickelt. „Dieser Quotient aus Tacrolimus-Talspiegel und täglicher Dosis ist sehr einfach und praktikabel für den klinischen Alltag“, so Reuter. Am stabilsten sei die C/DRatio allerdings erst ab dem 3. Monat nach Transplantation, sodass ihre Kalkulation erst zu diesem Zeitpunkt Sinn mache. Patienten, die eine C/D-Radio < 1 haben, metabolisieren Tacrolimus schnell, Patienten > 1 haben einen eher langsamen Tacrolimus-Metabolismus.

Reuter stellte eine aktuell veröffentliche Studie vor, die zu dem Ergebnis kommt, dass Fast Metabolizer während der ersten beiden Jahre nach Nierentransplantation unter einer signifikant schlechteren Nierenfunktion leiden3. Datenauswertungen von Nieren- und Lebertransplantierten in Münster kamen zu einem ähnlichen Ergebnis4,5. Zudem sind Patienten, die Tacrolimus schnell metabolisieren, häufiger von einer Abstoßungsreaktion des Transplantats betroffen, ihr Transplantatüberleben verschlechtert sich und ihre Mortalität steigt6. Diese verschlechterten Outcomes führte Reuter auf die erhöhten Tacrolimus-Spitzenspiegel zurück, die bei Fast Metabolizern doppelt so hoch sind wie bei Slow Metabolizern und damit die für Calcineurininhibitoren (CNI) typische Nephrotoxizität erhöht ist.

 

Verlangsamung der Metabolisierung durch veränderte Pharmakokinetik

„Ein wichtiger Vorteil der MeltDose®-Formulierung mit 1-mal täglicher Gabe ist, dass sich der Spitzenspiegel auch bei Fast-Metabolizern verringert und damit möglicherweise auch die Toxizitätsrate abnimmt“, erklärte Reuter6,7. Patienten, die dieses Tacrolimus-Präparat erhalten, weisen ein stabiles, flacheres pharmakokinetisches Profil mit niedrigeren Spitzenspiegeln und einer geringeren Fluktuation des Wirkspiegels von Tacrolimus auf als Patienten, die eine Formulierung mit sofortiger Freisetzung (IR-Tac, 2-mal tgl.) bzw. konventionell retardiertem Tacrolimus (PR-Tac, 1-mal tgl.) einnehmen8. „Die veränderte Pharmakokinetik dieser Formulierung liegt an der MeltDose®-Technologie. Durch diese wird der Wirkstoff langsamer freigesetzt, wodurch sich die Absorption verbessert. Zudem wird der Spitzenspiegel wesentlich später erreicht und die Varianz zwischen Spitzen- und Talspiegel ist geringer“, so Reuter.

 

Nierenprobleme und Interaktionsrisiko bei Calcineurininhibitoren

„Patienten entwickeln nach einer Lebertransplantation häufig Nierenprobleme, die u. a. auf die Nephrotoxizität der CNI zurückzuführen sind“, berichtete Prof. Dr. med. Karl Heinz Weiss, Heidelberg, aus seiner Klinikerfahrung. Vor allem bei Fast Metabolizern sei die Nephrotoxizität hoch, daher stelle das Einsparen von CNI ein wichtiges Ziel dar. Hierfür sieht Weiss eine gute Option durch den Einsatz von MeltDose®-Tacrolimus. So empfiehlt die offene prospektive Studie ASTCOFF, die die drei verfügbaren Tacrolimus-Formulierungen verglichen hat, eine Dosisreduktion von MeltDose®-Tacrolimus um 30 % bzw. 36 % gegenüber IR- und PR-Tac8. Neben der Nephrotoxizität sind zudem Medikamentenwechselwirkungen zwischen Immunsuppressiva wie Tacrolimus und Begleitmedikamenten ein weiteres Problem. So nehmen Patienten nach einer Organtransplantation neben dem Immunsuppressivum (z. B. Tacrolimus) noch viele weitere verschiedene Medikamente ein. Wenn die Wirkstoffe über das gleiche Cytochrom metabolisiert werden, kann das zu einem instabilen Wirkspiegel des Immunsuppressivums führen. Gerade Tacrolimus weist ein enges therapeutisches Fenster auf: eine Unterdosierung kann bis zur Abstoßung des Transplantats führen, bei einer Überdosierung kann es zu unerwünschten Nebenwirkungen, wie z. B. vermehrt auftretende Infektionen, Neuro- oder Nephrotoxizität, kommen. „Insbesondere Tacrolimus interagiert mit einer Vielzahl an Medikamenten, beispielsweise mit Voriconazol, einem klassischen Medikament bei Pilzinfektionen“, erklärte Weiss. In einer aktuellen Studie mit 18 gesunden Freiwilligen wurde die Interaktion zwischen Voriconazol und IR-Tac vs. Voriconazol und MeltDose®-Tacrolimus verglichen9. Die Studie zeigte laut Weiss einen deutlichen Unterschied: So war die durch Voriconazol erhöhte Tacrolimus-Exposition unter MeltDose®-Tac signifikant geringer als unter IR-Tac (2,62-fach vs. 6,02-fach der AUC [area under the curve]; p < 0,001)9. Zudem war der Wirkspiegel unter MeltDose®-Tac-Gabe signifikant stabiler als unter IR-Tac (AUC-Zunahme 1,6- bis 4,8-fach vs. 1,8- bis 19-fach)9.

 

Früher Einsatz von Tacrolimus mit veränderter Galenik nach Lebertransplantation

Weiss stellte die Interimsanalyse einer noch laufenden prospektiven Studie zur Praktikabilität und Wirksamkeit von Tacrolimus bei De-novo-Patienten nach einer Lebertransplantation am Universitätsklinikum Heidelberg vor. Hier zeigten die ersten Ergebnisse mit insgesamt 18 Patienten, dass der Wirkstoffspiegel unter MeltDose®-Tacrolimus stabil war, sich die Nierenfunktion verbesserte, nur wenige Nebenwirkungen auftraten und es bislang zu keiner akuten Abstoßung gekommen ist. „Ein früher Einsatz von MeltDose®-Tacrolimus nach Lebertransplantation scheint sinnvoll zu sein. Unsere bisherigen Ergebnisse stützen die These, dass Patienten von dieser Therapie profitieren könnten“, resümierte Weiss.

 

Die Chiesi Gruppe

Chiesi Farmaceutici S.p.A. ist ein internationales, familiengeführtes Pharma-Unternehmen mit Hauptsitz in Parma, Italien. Chiesi widmet sich der Forschung, der Entwicklung und dem Vertrieb innovativer verschreibungspflichtiger Medikamente für Atemwegserkrankungen, Neonatologie, Transplantationsmedizin sowie Seltene Erkrankungen. Mit seinen therapeutischen Produkten zählt Chiesi zu den führenden Unternehmen auf dem Gebiet der Atemwegserkrankungen. Darüber hinaus gehören hochspezialisierte Therapien für die Behandlung Seltener Erkrankungen zu den Kernkompetenzen. Das 1935 gegründete Unternehmen beschäftigt heute mehr als 5.600 Mitarbeitende in weltweit 28 Tochtergesellschaften und vertreibt seine Produkte in über 70 Ländern. Der im Jahr 2018 erzielte Umsatz beläuft sich auf 1,786 Mrd. Euro.

Seit 2019 ist die Chiesi Gruppe zertifizierte B Corporation®. B Corps erfüllen die höchsten nachweisbaren Standards hinsichtlich sozialer und ökologischer Leistung, Transparenz und Verantwortung.

 

Die Chiesi GmbH in Deutschland

Die Chiesi GmbH mit ihrem Sitz in Hamburg beschäftigt in Deutschland rund 350 Mitarbeitende im Innen- und Außendienst. Als eine der größten Vertriebsgesellschaften der Chiesi Gruppe erwirtschaftete sie im Jahr 2018 einen Umsatz von insgesamt 216 Mio. Euro. Chiesi unterstützt alle an der Versorgung der Patienten Beteiligten darin, diesen ein besseres Leben zu ermöglichen und engagiert sich in der Gestaltung und Fortentwicklung des Gesundheitssystems. 2019 wurde das mittelständische Unternehmen erneut vom TOP Employers Institute als Top Arbeitgeber ausgezeichnet.

 

Literaturverweise

  1. Schütte-Nütgen K et al. Curr Drug Metab 2018; 19: 342-350
  2. Stratta P et al. Eur J Clin Pharmacol 2012; 68: 671-680
  3. Nowicka M et al. Kidney Blood Press Res 2019; 44: 1075-1088
  4. Thölking G et al. PLoS One 2014; 9: e111128
  5. Thölking G et al. Ann Transplant 2016; 21: 167-179
  6. Schütte-Nütgen K et al. J Clin Med 2019; 8(5). pii: E587. doi: 10.3390/jcm8050587
  7. Thölking G et al. J Clin Med 2019; 8(10). pii: E1586. doi: 10.3390/jcm8101586
  8. Tremblay S et al. Am J Transplant 2017; 17(2): 432-442
  9. Huppertz A et al. Clin Pharmacol Ther 2019; 106(6): 1290-1298

 

Basisinformationen



Envarsus® 0,75 mg Retardtabletten, Envarsus® 1,0 mg Retardtabletten, Envarsus® 4,0 mg Retardtabletten.
Wirkstoff: Tacrolimus.
Zus.: Jede Retardtablette enthält 0,75 mg/1,0 mg/4,0 mg Tacrolimus (als Monohydrat), sonst. Bestandt.: Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Macrogol 6000, Poloxamer 188, Magnesiumstearat, Weinsäure (E334), Butylhydroxytoluol (E321), Dimeticon 350.
Anw.: Prophylaxe d. Transplantatabstoßung b. erwachsenen Nieren- od. Lebertransplantatempfängern. Behandlung d. Transplantatabstoßung, die sich gegenü. anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, b. erwachsenen Patienten.
Gegenanz.: allergische Reakt. gegen Tacrolimus, sonst. Bestandteile, Sirolimus od. Makrolid-Antibiotika.
Nebenw.: Anfälligkeit f. Infektionen kann erhöht sein. Schwerwiegende Nebenw. einschließl. allergische u. anaphylaktische Reakt. können auftreten. Über gutartige u. bösartige Tumore wurde nach Behandlung m. Envarsus berichtet; erhöhte Blutzuckerspiegel, Diabetes mellitus, erhöhte Kaliumkonz. im Blut, Schlafstörungen, Zittern, Kopfschmerzen, erhöhter Blutdruck, anormale Leberfunktionstests, Durchfall, Übelkeit, Nierenbeschwerden; geringere Anzahl v. Blutkörperchen, erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen, Veränd. d. Anzahl roter Blutkörperchen, verringerte Konz. v. Magnesium, Phosphat, Kalium, Calcium od. Natrium im Blut, Flüssigkeitsüberlastung, erhöhte Harnsäure- od. Fettspiegel im Blut, verringerter Appetit, Appetitlosigkeit, erhöhte Säurewerte des Blutes, andere Veränd. d. Blutsalze, Angsterscheinungen, Verwirrtheit u. Desorientiertheit, Depression, Stimmungsschwankungen, Alpträume, Halluzinationen, psychiatr. Erkrankungen, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Kribbeln u. Taubheitsgefühl (manchmal schmerzhaft) in Händen u. Füßen, Schwindelgefühle, Schreibstörungen, Erkrankungen d. Nervensystems, verschwommenes Sehen, verstärkte Lichtempfindlichkeit, Augenerkrankungen, Ohrensausen, verringerte Durchblutung d. Herzgefäße, beschleunigte Herzfrequenz, Blutungen, teilw. od. vollständiger Verschluss v. Blutgefäßen, herabgesetzter Blutdruck, Kurzatmigkeit, Veränd. d. Lungengewebes, Flüssigkeitsansammlung um d. Lunge, Rachenentzündungen, Husten, grippeartige Symptome, Magenprobleme wie Entzündung od. Geschwüre in Verb. m. Bauchschmerzen od. Durchfall, Magenblutung, Entzündung od. Geschwür im Mund, Flüssigkeitsansammlung im Bauch, Erbrechen, Bauchschmerz, Verdauungsstörungen, Verstopfung, Darmgase, Blähungen, weiche Stühle, Erkrankungen d. Gallenwege, Gelbfärbung d. Haut infolge v. Lebererkrankungen, Schädigung d. Lebergewebes u. Leberentzündungen, Juckreiz, Ausschlag, Haarausfall, Akne, verstärktes Schwitzen, Gelenkschmerzen, Schmerzen in Gliedmaßen u. Rücken, Muskelkrämpfe, beeinträchtigte Nierenfunktion, verringerte Harnbildung, eingeschränktes od. schmerzhaftes Harnlassen, allg. Schwäche, Fieber, Flüssigkeitsansammlung im Körper, Schmerzen u. Beschwerden, erhöhte Blutspiegel d. alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme, gestörtes Temperaturempfinden, unzureichende Funktion d. transplantierten Organs; Veränd. d. Blutgerinnung, Verringerung d. Anzahl aller Blutkörperchen, Dehydrierung, Unfähigkeit zu urinieren, psychotisches Verhalten (Wahnvorstellungen, Halluzinationen und Verwirrtheit), auffällige Ergebnisse in Blutuntersuchungen: verringerte Eiweiß- od. Zuckerwerte, erhöhte Phosphatspiegel, Erhöhung d. Lactatdehydrogenasekonz., Koma, Hirnblutungen, Schlaganfall, Lähmung, Gehirnerkrankungen, Sprachstörungen, Gedächtnisprobleme, Linsentrübung, teilw. od. vollst. Hörverlust, unregelmäßiger Herzschlag, Herzstillstand, verminderte Herzleistung, Herzmuskelerkrankungen, Herzmuskelvergrößerung, starkes Herzklopfen, abnormales EKG, abnormale Herz- u. Pulsfrequenz, Blutgerinnsel in Arm- od. Beinvene, Schock, Atembeschwerden, Erkrankungen d. Atemwege, Asthma, akute od. chron. Entzünd. d. Bauchspeicheldrüse, Entzünd. d. Bauchfells, Darmverschluss, erhöhte Blutamylasewerte, Rückfluss d. Mageninhalts in d. Rachen, verlangsamte Magenentleerung, Hautentzündungen, brennendes Gefühl unter Sonneneinwirkung, Gelenkerkrankungen, Menstruationsschmerz u. abnorme Regelblutungen, Multiorganversagen, grippeartige Erkrankung, erhöhte Empfindlichkeit gegen Wärme u. Kälte, Druckgefühl auf d. Brust, Zittrigkeit od. Krankheitsgefühl, Gewichtsverlust; kleine Einblutungen i. d. Haut durch Blutgerinnsel, erhöhte Muskelsteifigkeit, Blindheit, Taubheit, Flüssigkeitsansammlung um d. Herz, akute Atemlosigkeit, Zystenbildung in d. Bauchspeicheldrüse, Vorstadium eines Darmverschlusses, Durchblutungsstörungen in d. Leber, schwere Erkrankung m. Blasenbildung (Haut, Mund, Augen, Geschlechtsorgane), verstärkter Haarwuchs, Durst, Stürzen, Beklemmung im Brustbereich, verringerte Beweglichkeit, Geschwüre; Muskelschwäche, vermindertes Hörvermögen, abnorme Befunde b. Ultraschalluntersuchungen d. Herzens, Leberversagen, schmerzhaftes Harnlassen m. Blut im Urin, Zunahme d. Fettgewebes.  Erythroblastopenie, Agranulozytose, hämolyt. Anämie, Störungen d. Sehnervs.
Warnhinweis: Das Trocknungsmittel darf nicht geschluckt werden.
Verschreibungspflichtig.
Stand: Juni 2019.
Chiesi GmbH, Hamburg

 


Quelle: Chiesi, 10.12.2019 (tB).

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