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39. Münchener Fachpresse-Workshop
Neue Aspekte im Management gastrointestinaler Tumoren mit Daten vom ESMO 2017
München (17. Oktober 2017) – Beim 39. Fachpresse-Workshop beschäftigten sich die Vorträge der Vormittagssitzung mit aktuellen Therapietrends beim metastasierten kolorektalen Karzinom, metastasierten Pankreaskarzinom und bei neuroendokrinen Tumoren. Beim Management des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC) stehen laut PD Dr. med. Dominik P. Modest, München, derzeit die Aspekte Interdisziplinarität, Sequenztherapie und personalisierte Therapie im Mittelpunkt des Interesses. In diesem Kontext thematisierte der Experte unter anderem die Bedeutung der Metastasenchirurgie bzw.-ablation in Verbindung mit der systemischen Therapie und den wachsenden Stellenwert von Therapieoptionen jenseits der Zweitlinie. Beim metastasierten Pankreaskarzinom ist die medikamentöse Therapie nun so weit fortgeschritten, dass ein sequenzieller Einsatz der verfügbaren Behandlungsoptionen möglich ist, berichtete Prof. Dr. med. Helmut Oettle, Friedrichshafen. In seinem Vortrag präsentierte er einen auf aktuellen Studiendaten beruhenden Algorithmus für die Sequenztherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms. Für die neuroendokrinen Tumoren stellte Dr. med. Alexander König, Göttingen, die in Kooperation mit Novartis Oncology entwickelte neue Webanwendung net-Xpert vor, die Ärzten die Möglichkeit gibt, anhand verschiedener, realer Patientenfälle im praxisnahen Training ihr Wissen über die Diagnose und Therapie dieser seltenen Tumoren zu vertiefen.
mCRC – Interdisziplinäre Therapie im Fokus
Die Therapie des mCRC entwickelt sich unter verschiedenen Aspekten stetig weiter, erklärte Dr. Modest in seinem Auftaktvortrag. Diverse Trends, die sich in den letzten Jahren abzeichneten, seien nun in den aktuellen ESMO-Guidelines1 verankert, so etwa die Empfehlung für eine molekular stratifizierte Erstlinientherapie in Abhängigkeit vom RAS-Mutationsstatus und ein zunehmender Stellenwert der Chirurgie und anderer lokaler Interventionen in der Metastasenbehandlung. Die dadurch in den Vordergrund getretene Interdisziplinarität im Management des mCRC ist nach Ansicht von Modest ein deutlicher Fortschritt. „Wir machen keine Systemtherapieexzesse, sondern bringen durch die medikamentöse Therapie Patienten in die Lage, chirurgisch/interventionell behandelt zu werden“, resümierte er.
In diesem Zusammenhang sei in den ESMO-Guidelines der Begriff „oligometastatic disease“ (OMD) eingeführt worden, definiert als eine Erkrankungssituation mit „Metastasen in bis zu zwei oder auch drei Organen und fünf, manchmal auch mehr Läsionen“. Patienten mit solchen Charakteristika sind der Guideline zufolge für eine interdisziplinäre Behandlung geeignet. Diese bewusst unscharfe Formulierung zwinge den Arzt, jeden Patienten unter dem Aspekt der OMD-Kriterien zu evaluieren und gegebenenfalls einer interdisziplinären Behandlung zuzuführen, wobei Mehr-Organmetastasierung keinen Ausschlussgrund mehr gegenüber einer interventionellen Therapie darstellt. Trotz dieser Neuerung bleibe die Systemtherapie der Grundpfeiler der Therapie, und Interventionen sollten in der Regel auf dieser aufbauen.
Zu wenig Metastasenchirurgie in Deutschland
Daten aus aktuellen Studien belegen, dass bei Patienten mit mCRC sich die Resektabilität der Metastasen im Zuge einer systemischen Therapie deutlich verbessert. So zeigte schon die historische und bereits vor sieben Jahre publizierte Analyse der Phase-II-Studie CELIM – in diese Studie waren Patienten mit leberlimitierter Erkrankung eingeschlossen –, dass der Anteil der Patienten mit grundsätzlich als resezierbar eingestuften Metastasen von 32% vor der Gabe einer Cetuximab-basierten Kombinationstherapie auf 60% nach der Systemtherapie angestiegen ist.2 Ein ähnliches Ergebnis zeigte sich auch in einer Auswertung der FIRE-3-Studie an einem Kollektiv von 450 unselektierten Patienten.3 Auch hier stieg der Anteil der potenziell resezierbaren Patienten von 22% vor der Systemtherapie auf 53% zum Zeitpunkt des besten Therapieansprechens an. Tatsächlich lag die Resektionsrate für Metastasen jedoch nur bei 16%. Auch wenn es unklar ist, inwieweit die in diesen Studien vorgenommenen Einschätzungen in der Realität umsetzbar sind, sei die „harte Message“ die, dass grundsätzlich viel mehr Patienten interdisziplinär behandelt werden könnten, als es in Wirklichkeit geschieht.
Weiterhin wurde aus der FIRE-3-Evaluation ersichtlich, dass in Deutschland diejenigen Patienten, die an universitären Zentren betreut werden, am häufigsten einer Metastasenresektion zugeführt werden. Dort lag der Anteil der interdisziplinär behandelten Patienten bei 25,6% im Vergleich zu 16,9% in nicht-universitären Krankenhäusern und 10,4% bei Versorgung durch einen niedergelassenen Onkologen.3 In diesen Ergebnissen zeige sich der Nachteil einer zersplitterten Versorgungslandschaft, in der Interdisziplinarität schwerer zu leben sei als im Rahmen einer zentrierten Versorgung wie etwa in Frankreich. Eine bessere Anbindung insbesondere auch der niedergelassenen Onkologen an universitäre Zentren wäre daher wünschenswert, schloss Modest.
Erstlinienbehandlung – Wie lange therapieren?
Auch wenn die Integration von interventionellen Therapien in die Algorithmen nun zunehmend freier und aggressiver formuliert wird, ist eine Metastasenresektion bei der Mehrzahl der Patienten mit mCRC dennoch nicht möglich. Diese Patienten müssen mit einer systemischen Therapie behandelt werden – idealerweise solange bis sie progredient werden. Es falle jedoch auf, dass zwischen der Therapiedauer und der progressionsfreien Zeit in der Erstlinie eine deutliche Diskrepanz besteht: Im Mittel stehe einer 6-7 Monaten währenden Therapiedauer ein PFS von etwa 10 Monaten gegenüber. In diesem Kontext hätten Studiendaten gezeigt, dass je länger die Patienten eine Induktionstherapie – in diesem Fall eine Bevacizumab-basierte Triplet-Therapie – „durchhalten“, umso unerheblicher werde die Strategie der anschließenden Deeskalation. So hatten Patienten, die die Induktionstherapie sechs Monate lang erhielten, unabhängig von der anschließenden Vorgehensweise – Maintenance mit einem Fluoropyrimidin + Bevacizumab, nur Bevacizumab oder Beobachtung – ein vergleichbares Gesamtüberleben.4 Nun gelte es, den „Bruchpunkt“ zwischen einer zu kurzen und einer möglicherweise zu langen und belastenden Induktionstherapie zu definieren.
Zudem müsse eruiert werden, inwieweit diese mit Bevacizumab-basierten Therapien gewonnenen Erkenntnisse auf Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren übertragen werden können, wenn diese Patienten in der Erstlinie anti-EGFR-basierte Therapien vorgesehen sind, was bei einem relevanten Anteil der Patienten der Fall sein sollte. Dieser Frage geht die AIO aktuell in den Studien FIRE-45 und PanaMA (AIO KRK0212)6 nach. Die PanaMa- Studie soll darüber hinaus klären, ob in der Maintenance ein Antikörper (in diesem Fall Panitumumab) überhaupt notwendig ist oder nicht.
Großer Bedarf an Optionen für spätere Therapielinien
Wie Modest erklärte, besteht beim mCRC aktuell ein großer Bedarf an Medikamenten für Therapien jenseits der Zweitlinie, denn „es gibt viele Patienten, die nach etlichen Therapien noch in gutem Allgemeinzustand und ausreichend motiviert sind“. Für diese Situation steht in Deutschland nur Trifluridin/Tipiracil zur Verfügung, das in den Guidelines als evidenzbasierte Lastline-Option empfohlen wird. In der RECOURSE-Studie konnte für das orale Zytostatikum ein signifikanter Überlebensvorteil gegenüber Plazebo aufgezeigt werden7. „Eine Hazard- Ratio von 0,68 gegenüber Plazebo in der Lastline ist attraktiv“, kommentierte der Experte. Obwohl es sich bei RECOURSE um eine Lastline-Studie handelte, hätten 42% der Patienten anschließend noch eine weitere Therapie bekommen. „Der medical need in dieser Therapielinie war offenbar gigantisch“, schloss Modest.
Dieses Ergebnis zeige auch, wie dringend weitere Therapiemöglichkeiten beim mCRC gebraucht würden. Große Hoffnung wird aktuell in die molekulare Stratifizierung kolorektaler Karzinome und eine entsprechende Biomarker-orientierte Therapie gesetzt. Eine zielgerichtete therapeutische Konsequenz gibt es bislang nur für den RAS-Mutationsstatus und nun in zunehmendem Maße auch für die Tumorlokalisation (rechts- oder linksseitiger Tumor). In diesem Kontext hätte sich ein Zusammenhang zwischen der Lokalisation des Tumors und der Effektivität von Anti-EGFR-Antikörpern gezeigt, die auf der linken, nicht aber auf der rechten Seite zu wirken scheinen – eine Erkenntnis, die vordringlich für die Erstlinientherapie gilt und nun zunehmend auch in die Leitlinien/Richtlinien Eingang findet, so etwa in die die NCCN-Guidelines.8
Molekular orientierte Therapien auf dem Vormarsch
Fünf bis zehn Prozent aller kolorektalen Karzinome weisen eine BRAF-Mutation auf und eignen sich somit für eine Therapie mit BRAF-Inhibitoren. Diese werden typischerweise mit einem EGFR-Antikörper plus ggf. einer weiteren Substanz kombiniert (z.B. Chemotherapie oder MEK-Inhibitor). Aktuelle Studiendaten belegen, dass Patienten mit BRAF-mutiertem mCRC von einer Dreifachtherapie mit Dabrafenib, Trametinib und Panitumumab profitieren können, der klinische Benefit jedoch nur von begrenzter Dauer ist. So zeigte sich unter der Dreifachkombination bei 78% der Patienten eine Krankheitskontrolle, das PFS betrug jedoch nur 4,2 Monate.9 Auch mit Vemurafenib in Kombination mit Cetuximab und Irinotecan sind ermutigende Ergebnisse erzielt worden: In einer Phase-II-Studie zeigte sich unter diesem Dreifachregime eine „massive Verbesserung“ des PFS (HR 0,48, p=0,001) im Vergleich zur alleinigen Therapie mit Cetuximab und Irinotecan.10
Eine weitere molekular definierte Subgruppe beim mCRC, die mit experimentellen Therapien angegangen werden kann, sind die HER2-positiven Tumoren. Diese sind mit einem Anteil von zwei bis fünf Prozent beim CRC deutlich seltener zu finden als etwa bei Magen- oder Brustkrebs. Auch beim HER2-positiven mCRC zeigten spezifische Therapien eine Wirksamkeit. So konnte in einem Kollektiv von intensiv vorbehandelten Patienten mit einer Anti-HER2-Kombinationstherapie aus Trastuzumab und Lapatinib in vielen Fällen ein Ansprechen erzielt werden, bei einigen Patienten auch dauerhaft.11
Bei den mikrosatelliteninstabilen (MSI) Tumoren, die etwa vier bis fünf Prozent aller Kolonkarzinome ausmachen, ist die Immuntherapie eine vielversprechende Strategie für die Zukunft. Mit einer Nivolumab-Monotherapie lag bei vorbehandelten Patienten die objektive Ansprechrate bei 31%, und dieses Ergebnis konnte durch eine kombinierte Behandlung mit Nivolumab und Ipilimumab auf 55% gesteigert werden. Unter der Kombinationstherapie traten bei 29% der Patienten Grad-3/4-Nebenwirkungen auf.12 Auch Pembrolizumab hat sich beim MSI-mCRC als wirksam erwiesen13 und ist mittlerweile in den USA für diese Indikation zugelassen.
Als Fazit sei festzuhalten, dass die molekulare Stratifizierung des mCRC fortschreitet. Mittlerweile sind gegen mehrere molekular definierte Subgruppen experimentelle Lastline- Therapien verfügbar, die perspektivisch in frühere Therapielinien vorrücken dürften. Insgesamt sei die Therapie des mCRC heute ein Kontinuum, das durch Medikamente für bis zu vier verschiedene Therapielinien gewährleistet wird. Ergänzend kommen additive Therapien, Metastasenchirurgie und Re-Induktionstherapien dazu, und mitunter sind auch therapiefreie Zeiten möglich.
Therapiefortschritt beim metastasierten Pankreaskarzinom
Beim metastasierten Pankreaskarzinom sind die Behandlungsmöglichkeiten zwar noch lange nicht so umfangreich beim mCRC, doch ist die Therapie mittlerweile auch hier so weit fortgeschritten, dass „wir mit Fug und Recht über eine Sequenztherapie sprechen können“, erklärte Prof. Dr. med. Helmut Oettle, Friedrichshafen.
War die medikamentöse Therapie bei der Einführung von Gemcitabin vor 20 Jahren noch weitestgehend von Nihilismus geprägt, so sei es in der Zwischenzeit gelungen, eine adjuvante Therapie und Medikamente für drei Therapielinien zu entwickeln. Zudem sei es durch die Weiterentwicklung der Systemtherapie immer häufiger möglich, inoperable Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung in einen operablen Zustand zu überführen. Darüber hinaus haben supportive Maßnahmen, allem voran die Ernährungstherapie, einen wichtigen Stellenwert erlangt.
Zu den bedeutenden Entwicklungen der vergangenen Jahre zählt Oettle die Erstellung eines Behandlungsalgorithmus, in dem die verfügbaren Erstlinientherapien dem Allgemeinzustand des Patienten entsprechend empfohlen werden.14 So stehen für Patienten mit gutem Allgemeinzustand (KPS 90-100%) die Kombination nab-Paclitaxel + Gemcitabin und das toxischere Behandlungskonzept mit FOLFIRINOX zur Verfügung. Für Patienten mit eingeschränktem Allgemeinzustand (KPS >60%) ist nab-Paclitaxel + Gemcitabin die Therapie der Wahl, während das international umstrittene Regime Gemcitabin + Erlotinib als Behandlungsoption weit in den Hintergrund gerückt ist. Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand (KPS 50-60%) sollten eine Gemcitabin-Monotherapie erhalten.
Lehren aus der MPACT-Studie
Aus der Phase-III-Studie MPACT,15 die bei unbehandelten Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom die Kombination nab-Paclitaxel + Gemcitabin mit einer Gemcitabin- Monotherapie verglich, hätte man viel gelernt, erklärte Oettle – so etwa, dass die PET-CT sich für die Verlaufskontrolle eignen könnte, denn sie ermöglicht es, Behandlungserfolge schon nach kurzer Zeit sichtbar zu machen. Von Interesse sei zudem, dass eine Korrelation zwischen der metabolischen PET-Response und dem Überleben festgestellt werden konnte: So hatten Patienten mit einer kompletten Response ein medianes Gesamtüberleben von 20,1 Monaten im Vergleich zu nur 10,2 Monaten bei einer inkompletten Response.16
Auch hätte die MPACT-Studie verdeutlicht, dass beim metastasierten Pankreaskarzinom molekulare Marker genutzt werden können und in Zukunft auch verstärkt genutzt werden sollten. Für den Tumormarker CA19-9 etwa konnte eine prädiktive Wertigkeit nachgewiesen werden, mit einem Überlebensvorteil für jene Patienten, bei welchen es im Zuge der Therapie zu einem deutlichen Abfall des Markers kam.17
Bezüglich der therapeutischen Effizienz der beiden geprüften Strategien hat die MPACT-Studie einen Überlebensvorteil für die Kombination nab-Paclitaxel + Gemcitabin aufgezeigt. Am deutlichsten konnten Patienten mit Risikofaktoren – schlechter Allgemeinzustand, ≥3 Lebermetastasen und hohe Ca19-9-Werten – und einer damit einhergehenden schlechten Prognose von der Therapie profitieren.
Es stelle sich nun die Frage, ob bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand nab-Paclitaxel + Gemcitabin oder FOLFIRINOX als Firstline-Therapie eingesetzt werden sollte. Beides sind remissionsinduzierende Therapien (ORR-Rate jeweils um die 30%), wobei für FOLFIRINOX längere Überlebenszeiten aufgezeigt worden sind (mOS 11,1 Monate in der Conroy-Studie18 vs. 8,7 Monate unter nab-Paclitaxel + Gemcitabin in der MPACT-Studie15). Dabei gelte es jedoch zu bedenken, dass die Therapie mit FOLFIRINOX eine deutlich höhere Toxizität aufweist und FOLFIRINOX zudem – im Gegensatz zu nab-Paclitaxel + Gemcitabin – keine für die Indikation „metastasiertes Pankreaskarzinom“ zugelassene Therapie ist.
Neue Daten vom ESMO 2017
Da die MPACT-Daten für die Möglichkeit einer effektiven lokalen Tumorkontrolle durch nab- Paclitaxel + Gemcitabin beim Pankreaskarzinom sprechen, wird die Kombinationstherapie aktuell in der Phase-II-Studie LAPACT als Option für die lokal fortgeschrittene Situation geprüft. Beim ESMO-Kongress 2017 wurden Interimsdaten dieser Studie vorgestellt.19 Mit einer Krankheitskontrollrate von 82% und einer Remissionsrate von 35% scheint die Kombinationstherapie ein valides Konzept für diese Krankheitssituation zu sein. Die Therapie mit nab-Paclitaxel + Gemcitabin könnte darüber hinaus auch in der Neoadjuvanz an Bedeutung gewinnen, denn schließlich hätten die Patienten nur durch die Resektion des Tumors eine langfristige Perspektive, betonte Oettle.
Interessante Überlebensdaten für die Kombination nab-Paclitaxel + Gemcitabin beim metastasierten Pankreaskarzinom wurden in einer an deutschen Zentren durchgeführten Real-life-Studie erhoben.20 Dort zeigte sich, dass die Überlebenschancen in erheblichem Maße mit dem Allgemeinzustand der Patienten korrelierten, mit einem medianen Gesamtüberleben von zwölf Monaten bei ECOG 0, neun Monaten bei ECOG 1 und fünf Monaten bei ECOG 2 (p<0,001). Diese Daten würden zeigen, dass es wichtig ist, den Allgemeinzustand der Patienten zu erhalten bzw. zu verbessern, zum Beispiel durch parenterale Ernährung.
Weiterhin hätte die deutsche Erhebung gezeigt, dass die Neurotoxizität von nab-Paclitaxel + Gemcitabin im Praxisalltag offensichtlich eine geringere Rolle spielt als es die Daten der Zulassungsstudie MPACT vermuten ließen. So hätten nur 25% der insgesamt an die 600 Patienten eine Polyneuropathie über alle Grade entwickelt – ein Ergebnis, das auch durch die Daten der LAPACT-Studie bestätigt wird. Diese Erkenntnis sei von Bedeutung, da die Kombination nab-Paclitaxel + Gemcitabin eine nicht unerhebliche Rolle für die Sequenztherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms spielt.
Zweitlinientherapien auf dem Prüfstand
In der Zweitlinientherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms sind verschiedene Regime erprobt worden, darunter Oxaliplatin-haltige Schemata wie FOLFOX und OFF, LVS-FU2, Irinotecan-haltige Konzepte, Capecitabin, Gemcitabin und nac-Paclitaxel. Dass die Patienten von einer Zweitlinientherapie grundsätzlich profitieren, hat sich mehrfach gezeigt, so etwa in einer Auswertung der MPACT-Studie: Dort zeigte sich für Patienten, die eine – wie auch immer geartete – Zweitlinientherapie erhalten haben, ein signifikanter PFS- und OS-Vorteil gegenüber Patienten, die nur in einer Therapielinie behandelt worden sind. Dieser Vorteil bestand unabhängig davon, ob die Patienten in der Erstlinie eine Gemcitabin-Monotherapie oder die Kombination nab-Paclitaxel + Gemcitabin erhalten hatten.21
Auch in einer italienischen Real-life-Studie konnte durch die retrospektive Auswertung der Therapie- und Outcome-Daten von 250 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom ein PFS- und OS-Vorteil für jene Patienten aufgezeigt werden, die nach der Erstlinientherapie mit nab-Paclitaxel + Gemcitabin eine Zweitlinienbehandlung (FOLFOX/XELOX, FOLFIRI oder FOLFIRINOX) erhalten haben.22 Von einer Secondline-Therapie profitierten alle Patienten im Vergleich zur alleinigen Versorgung mit Best Supportive Care (BSC), wobei der Vorteil mit FOLFIRINOX am deutlichsten ausgeprägt war. Das mediane Gesamtüberleben dieser Patienten betrug 13,8 Monate, und in der Überlebenskurve kam es nach 18 Monaten Gesamttherapiezeit zur Plateaubildung. „Wir haben Behandlungsoptionen und wir haben auch ein Langzeitüberleben in der metastasierten Situation beim Pankreaskarzinom“, kommentierte Oettle die Ergebnisse. Wichtig sei es, die Patienten begleitend zur Chemotherapie supportiv zu unterstützen, um ihren Allgemeinzustand zu erhalten.
Phase-III-Daten belegen Überlebensvorteil für OFF-Schema und NAPOLI-Schema
In prospektiven Phase-III-Studien zur Zweitlinientherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms konnte bislang mit zwei Regimen – dem OFF-Schema (Oxaliplatin + Folinsäure/5-FU) und dem NAPOLI-Schema (nanoliposomales Irinotecan + 5- FU/Leucovorin) ein verbessertes Gesamtüberleben erzielt werden. So zeigte sich in der deutschen multizentrischen Studie CONKO-003 bei Patienten, die nach einer Gemcitabin- Monotherapie progredient geworden waren, mit dem Regime OFF als Zweitlinientherapie ein signifikanten Vorteil im progressionsfreien (2,9 vs. 2,0 Monate; HR 0,63; p=0,019) und im Gesamtüberleben (5,9 Monate vs. 3,3 Monate; HR 0,65; p=0,01) gegenüber FF (Folinsäure/5-FU), dem entsprechenden Regime ohne Oxaliplatin.23 Dabei gelte es zu beachten, dass OFF trotz der gleichen Einzelkomponenten nicht mit FOLFOX gleichzusetzen ist. OFF ist weniger dosisintensiv, ein Aspekt, der gerade für Patienten mit Pankreaskarzinom von großer Bedeutung ist. mFOLFOX-6 hingegen hätte sich als Secondlinetherapie nicht bewährt: In der Phase-III-Studie PANCREOX erwies sich dieses Regime gegenüber der Kombination FU/LV als unterlegen.24
Irinotecan ist beim metastasierten Pankreaskarzinom sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinie als Monotherapie und in verschiedenen Kombinationsregimen geprüft worden. Während es sich in der Erstlinientherapie „nicht wirklich als Behandlungsoption herauskristallisiert“ hätte, konnten in der Zweitlinie mit Irinotecan-haltigen Therapien in Phase-II-Studien mittlere Überlebenszeiten um die sechs Monate erzielt werden, die laut Oettle als „interessant“ anzusehen seien.
Von besonderem Interesse sei eine nanoliposomale Darreichungsform von Irinotecan (nal- IRI), die durch eine erhöhte Blutzirkulationszeit des Wirkstoffs gekennzeichnet ist. Darauf basierend wurde die randomisierte Phase-III-Studie NAPOLI-1 initiiert, in der Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom nach einer Gemcitabin-basierten Firstlinetherapie in der Zweitlinie in drei Armen nal-IRI, 5-FU/LV oder nal-IRI + 5-FU/LV erhielten.25 Mit der nal-IRI-basierten Dreifachkombination, dem sog. NAPOLI-Regime, konnte gegenüber 5-FU/LV ein signifikant verbessertes PFS (3,1 vs. 1,5 Monate; p=0,0001) und OS (6,1 vs. 4,2 Monate; p=0,009) erzielt werden, bei einer Remissionsrate von 16 % gegenüber 1% unter 5-FU/LV. Aufgrund dieser Daten ist das NAPOLI-Regime mittlerweile europaweit für die Zweitlinientherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms zugelassen.
Schließlich verwies Oettle noch auf die geplante Studie PANTHEON im Rahmen der AIO, in der nach Vortherapie mit nab-Paclitaxel + Gemcitabin in zwei Armen die Regime OFF und IFF (Irinotecan + Folinsäure/5-FU) geprüft werden sollen, mit geplantem Crossover in die jeweils andere Therapie nach Progress der Erkrankung. Die Aufspaltung in OFF und IFF sei sinnvoll, um nicht alle verfügbaren Substanzen schon in der Zweitlinie zu verbrauchen. „Wir müssen Sequenzen prüfen, in der Hoffnung, dass eine davon sich in der Zukunft etablieren kann“, erklärte der Experte.
Aktuelle Empfehlungen zur Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms
Mit dem OFF-Schema und dem NAPOLI-Schema stehen laut Oettle zwei gleichwertige Zweitlinienkonzepte in Bezug auf Überlebenszeiten und Nebenwirkungsprofil zur Verfügung. In dem Therapiealgorithmus, der in die aktualisierte Version der Oncopedia-Leitlinie zum Management des Pankreaskarzinoms eingebracht wurde,26 werden beide Therapien als Secondline-Optionen für Patienten empfohlen, die in der Erstlinie mit nab-Paclitaxel + Gemcitabin behandelt wurden. In der Drittlinie könnte dann ein Crossover auf das jeweils noch nicht eingesetzte Regime erfolgen. Unter diesem Aspekt bringe die Kombination nab- Paclitaxel + Gemcitabin als Firstline-Therapie gegenüber dem prinzipiell gleichwertigen Regime FOLFIRINOX den Vorteil mit sich, dass sich im Anschluss mehr Möglichkeiten für die Zweit- und Drittlinientherapie anböten. Nach FOLFIRINOX Firstline könne Secondline eine Gemcitabin Monotherapie bzw. bei gutem Allgemeinzustand die Kombination nab- Paclitaxel + Gemcitabin eingesetzt werden.
Neuroendokrine Tumoren (NET) – mit neuer Web-Anwendung das Wissen vertiefen
Dr. med. Alexander König, Göttingen, stellte ein neues interaktives Tool vor, das Ärzten die Möglichkeit gibt, ihr Wissen über die Diagnose und die verschiedenen Therapieoptionen bei neuroendokrinen Tumoren (NET) anhand realer Patientenfälle zu prüfen und zu erweitern. Das Tool „net-Xpert“, das sowohl als Web-Anwendung für den PC und als auch als App für Mobilgeräte zur Verfügung steht, wurde von Novartis Oncology in enger Zusammenarbeit mit König und PD Dr. med. Kia Homayounfar, Kassel, entwickelt.
NET sind eine seltene Tumorentität, deren Häufigkeit in den letzten Jahren sprunghaft angestiegen ist. Ihr Vorkommen umfasst viele verschiedene Organe – Lunge, Dünndarm, Magen, Pankreas, Rektum –, wodurch sie keinem medizinischen Fachgebiet direkt zugeordnet werden können. NET unterscheiden sich erheblich in ihrer Ausprägung, ihrer Wirkung auf den Patienten und ihrer Prognose. Wie König erklärte, gebe es je nach der Geschwindigkeit des Tumorwachstums erheblich differierende Verlaufsformen: So gingen etwa gut differenzierte Tumoren mit einem mittleren Überleben von über zehn Jahren einher, doch gebe es auch Formen, die wie ein Pankreaskarzinom rapide verlaufen. Daneben gebe es Formen, bei welchen sich Phasen des verstärkten Tumorwachstums mit solchen der Tumorstabilisierung abwechseln, und manchmal sind auch spontane Regressionen möglich.
Klassifikation und Therapiemöglichkeiten
In der WHO-Klassifikation werden NET entsprechend ihrem biologischen Verhalten, dargestellt durch den Proliferationsmarker Ki 67, in mehrere prognostische Gruppen eingeteilt. NET G1-Tumoren sind durch eine niedrige Proliferationsrate (Ki 67 ≤ 2%) gekennzeichnet und das mittlere Gesamtüberleben beträgt ca. zehn Jahre. Bei NET G2- Tumoren (Ki 67-Wert 3-20%) liegt die mittlere Überlebenszeit bei etwa fünf Jahren, und bei NET G3-Tumoren (Ki 67 >20%) nur noch bei 15 Monaten. Bei einem Ki 67-Index > 50% spricht man vom neuroendokrinen Karzinom.
Neben den Wachstumseigenschaften wird auch die funktionelle Aktivität von NET zur Klassifikation herangezogen. So sind etwa 40% aller NET in der Lage, Hormone freizusetzen, und die klinische Symptomatik ist die Folge der unkontrollierten Hormonfreisetzung durch den Tumor. Dies ist beispielsweise beim Karzinoidsyndrom, dem Insulinom, Gastrinom oder Vipom der Fall. Funktionell nicht aktive Tumoren können asymptomatisch sein oder aber bei verdrängendem oder metastasierendem Tumorwachstum Symptome wie Schmerzen, Hepatomegalie, Ikterus oder – in sehr späten Stadien – Gewichtsabnahme verursachen.
Der funktionelle Aktivitätsstatus von NET hat einen erheblichen Einfluss auf die auszuwählende Behandlungsstrategie. Bei hormonproduzierenden Tumoren etwa ist eine möglichst vollständige Tumorentfernung entscheidend, wohingegen die komplette Resektion bei funktionell inaktiven Tumoren nicht im Vordergrund stehen muss. Bei fehlender Symptomatik und Tumorprogression kann unter Umständen auch „Watch and Wait“ eine vertretbare Option sein.
Mittlerweile stehen für die Behandlung von NET verschiedene Therapieoptionen zur Verfügung, wie etwa die chirurgische Therapie, lokal ablative Verfahren (Therapie von Lebermetastasen), Biotherapie (Somatostatin-Analoga und Interferon-Alpha), Chemotherapie, molekular zielgerichtete Therapien, die Radioligandentherapie und Strahlentherapie (Knochen- und Hirnmetastasen).
„Welcher Patient welche Therapie zu welchem Zeitpunkt braucht“ sei nun die entscheidende Frage, erklärte König. Aus persönlicher Erfahrung sei ihm bekannt, dass die Wissensvermittlung zu NET in der Medizinerausbildung zu kurz kommt. Um diese Lücke zu schließen und Ärzten, die in ihrem Klinikalltag NET-Patienten behandeln, die Möglichkeit zur Vertiefung ihres Wissens über die Diagnostik und Therapie von NET zu geben, sei die neue Web-Anwendung net-Xpert entwickelt worden.
Mit net-Xpert Diagnostik und Therapie wie im realen Alltag trainieren
Net-Xpert ist ein Algorithmentraining, das auf realen Fällen aus der Klinik beruht. Jeder Fall in net-Xpert dient dabei dem Erlernen bzw. Vertiefen eines Teilaspekts in der Diagnostik oder Behandlung neuroendokriner Tumoren. „Wir wollten das reale Leben abbilden, die Fälle jedoch nicht zu komplex halten“, erklärte König. Somit werden pro Fall nur ein bis zwei Topics herausgegriffen, anhand derer auf mögliche Vorgehensweisen in der jeweiligen Situation hingewiesen wird. Dabei werden die Entscheidungen in Diagnostik und Therapie, die der Anwender trifft, kommentiert und bewertet. Bereits durchgeführte Untersuchungen können in einer virtuellen Patientenakte abgelegt werden, und ein Fortschrittsbalken zeigt an, wie weit man in der Bearbeitung des Falls vorangekommen ist. Kommt der Anwender im Management eines Falls nicht weiter, steht ihm ein Hilfetool mit Hinweisen auf mögliche Vorgehensweisen zur Verfügung.
Der zeitliche Ablauf in der Durchführung von Diagnostik und Therapie ist dem realen Alltag angepasst. So können etwa diagnostische Schritte nur aufeinander aufbauend durchgeführt werden. Hilfreich ist dabei die Darstellung der Diagnostik in Bild und Schrift. Durch die realitätsnahe, hierarchische Durchführung von Diagnostik und Therapie lernt der Anwender, was aus medizinischer und wirtschaftlicher Sicht tatsächlich sinnvoll ist.
Net-Xpert – ein wachsendes System
Wie König darlegte, ist Net-Xpert ein erweiterbares System, dem stetig neue Fälle hinzugefügt werden können. Im ersten, bereits finalisierten Fall, geht es um die chirurgische Intervention und die Anwendung von Somatostin-Analoga. In der Zellmembran neuroendokriner Zellen befinden sich Somatostatinrezeptoren, deren Rolle es ist, das Zellwachstumsverhalten zu kontrollieren. Die therapeutische Blockade dieser Rezeptoren ist eine wichtige Strategie in der Behandlung von NET. Für die Biotherapie mit Somatostatin- Analoga stehen Octreotid-LAR und Lanreotid-LAR zur Verfügung. Diese gut verträglichen Substanzen nehmen mittlerweile einen festen Platz in der Basistherapie von NET ein. Gegenüber dem physiologischen Sandostatin haben sie den Vorteil einer deutlich längeren Halbwertszeit und müssen damit nur alle 28 Tage verabreicht werden. Wie in einer Studie bei Patienten mit NET des Dünndarms gezeigt werden konnte, verlängern Somatostatin- Analoga – in diesem Fall Octreotid-LAR – das PFS deutlich gegenüber Placebo (14,6 vs. 6,0 Monate).27 Jeder Arzt, der „in der Fläche“ Patienten mit NET betreut, müsse mit der Durchführung und dem Monitoring der Therapie mit Somatostatin-Analoga vertraut sein, erklärte König und begründete damit die Wahl des Topics für das erste Fallbeispiel.
Der zweite, in Kürze verfügbare Fall wird sich mit der Radioligandentherapie als neue Behandlungsoption bei NET beschäftigen, und der dritte Fall, dessen Finalisierung für Ende dieses Jahres erwartet wird, mit dem Nebenwirkungsmanagement beim Hormonsyndrom und bei Chemotherapien für schnell proliferierende Krankheitsformen. Nach Abschluss eines Falls besteht für den Anwender die Möglichkeit, durch Bearbeitung eines Fragenkatalogs CME-Punkte zu erwerben.
Autorin: Andrea Schäffer, Holzkirchen
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- Rinke A et al. J Clin Oncol 2009;27:4656-63
Quelle: 39. Münchener Fachpresse-Workshop der POMME-med GmbH am 17. Oktober 2017 in München; Gemeinsame Sponsoren: Celgene GmbH, Mundipharma GmbH & Co. KG, Novartis Pharma GmbH, SERVIER Deutschland GmbH, Tesaro Bio Germany GmbH, (tB).