44. Münchener Fachpresse-Workshop

Praxisrelevante Daten vom ASH 2018 zu hämatologischen Neoplasien

 

München (17. Januar 2019) — Im Rahmen der Vormittagssitzung beim 44. Münchener Fachpresse-Workshop stellten namhafte Referenten Top-Neuigkeiten vom unlängst stattgefundenen ASH-Kongress zu hämatoonkologischen Erkrankungen vor und bewerteten diese unter dem Aspekt ihrer Praxisrelevanz. Bei der CML stehen laut Prof. Philipp Jost, München, zum einen die Kombinationstherapie mit Interferon und Nilotinib (Tasigna®) und zum anderen die Prüfsubstanz Asciminib als ein neues Wirkprinzip der BCR-ABL-Inhibition im Mittelpunkt des Interesses. Für die myelodysplastischen Syndrome (MDS) referierte Prof. Norbert Gattermann, Düsseldorf, die Daten der prospektiven, randomisierten und plazebokontrollierten TELESTO-Studie, die den Einsatz der Eisenchelation z.B. mit Deferasirox (Exjade®) bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS und transfusionsbedingter Eisenüberladung stützen.

Bei der CLL gewinnen laut Prof. Clemens-Martin Wendtner, München, nun zunehmend auch in der Erstlinie chemotherapiefreie Ansätze mit Ibrutinib an Bedeutung. Ein neues, zukunftsträchtiges Highlight ist die Kombination aus Ibrutinib und Venetoclax (Venclyxto®). Venetoclax in Kombination mit Rituximab stellt auch in der rezidivierten Situation eine sehr effektive und zudem zeitlich limitierte Therapie dar. Auch in der Behandlung von Lymphomen zeichnen sich Vorteile durch neue Kombinationstherapien ab, erklärte Prof. Martin Dreyling, München. Vielversprechende Daten liegen etwa zur Rezidivtherapie des follikulären Lymphoms mit Lenalinomid plus Rituximab und zur Erstlinientherapie von T-Zell-Lymphomen mit Brentuximab-Vedotin + CH(O)P vor. Darüber hinaus stellen CAR-T-Zellen beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) und der CLL jeweils in der Rezidivsituation eine sehr effektive Therapie dar.

 

CML–Interferon (IFN) als Kombinationspartner der TKI-Therapie

In der CML-Behandlung sind in jüngerer Zeit große Fortschritte durch die Einführung zielgerichtet wirkender Substanzen erzielt worden, doch geht das Ringen um weitere Therapieverbesserungen weiter. Ein neuer Ansatz, der aktuell auf dem Prüfstand steht, ist die Kombination aus Peg-IFNα-2a und Nilotinib, einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) der zweiten Generation. Wie Prof. Jost berichtete, sind auf dem ASH 2018 Interimsdaten der Phase-IIIStudie TIGER vorgestellt worden, die bei neu diagnostizierten CML-Patienten in der chronischen Phase (n=717) die kombinierte Therapie mit Nilotinib (2 x 300 mg/d) plus PegIFN-α2a (30-50 μg/w s.c., Start IFN 6 Wochen nach Nilotinib) versus der Standardtherapie mit Nilotinib (2 x 300 mg/d) untersuchte.(1) Patienten, die nach mindestens 24 Therapiemonaten eine durch zweifache Messung bestätigte gute molekulare Remission (major molecular response, MMR) hatten, wurden im experimentellen Arm auf die alleinige Gabe von Interferon (50 μg/w) deeskaliert; im Vergleichsarm wurde die Therapie mit Nilotinib unverändert weitergeführt. Nach einem weiteren Therapiejahr wurde bei Erreichen eines tiefen molekularen Ansprechens (MR4; MR=molecular response) in beiden Studienarmen die Therapie abgesetzt.

Die Interimsdaten zeigen, dass durch die guten Ansprechraten eine Therapiedeeskalation bei einer Mehrheit (ca. 60%) der Patienten möglich war. 70% der Patienten, die eine MMR erreicht hatten, waren auch 18 Monate nach Beginn der Erhaltungsphase mit IFN als Einzelsubstanz noch in Remission. Bei insgesamt 147 Studienteilnehmern konnte die Therapie abgesetzt werden. Drei Viertel dieser Patienten behielten die Remission (MMR) auch 18 Monate nach Therapiestopp noch bei. Dieses Ergebnis übertreffe die aus den Nilotinib-Absetzstudien bekannten Daten deutlich und spreche damit für das Potenzial der Kombinationstherapie.

Zugleich habe sich gezeigt, dass die Kombination aus Peg-IFNα-2a und Nilotinib sicher durchführbar ist, sagte Jost. Zwar hätten sich die Toxizitäten durch Hinzunahme von Interferon erhöht, doch handele es sich um gut behandelbare, mäßige Einschränkungen. Die häufigsten Toxizitäten unter der Kombinationstherapie waren Interferon-typische Nebenwirkungen wie Fatigue, Kopfschmerz, Pruritus, grippeähnliche Symptome und Thrombozytopenie. Auch die Erhaltungstherapie mit bis zu 50 μg IFN/Woche sei „absolut machbar“, insbesondere wenn man den Patienten in Aussicht stelle, dass sie nach 3-4 Jahren die Therapie komplett abbrechen können. Der primäre Endpunkt der Studie, das MMR nach 18 Monaten, soll 2019 erreicht werden, die finale Analyse wird für 2021 erwartet. Da IFN-α2a mittlerweile vom Markt genommen wurde, sei das Studienprotokoll nun auf IFN-α2b umgestellt worden.

 

Asciminib – ein neues Wirkprinzip bei der CML

Eine weitere zukunftsträchtige Therapie ist der TKI Asciminib (ABL001), der durch seinen innovativen Wirkmechanismus ein völlig neues Konzept in der CML-Therapie darstellt und möglicherweise auch in die Therapie anderen hämatologischer und onkologischer Erkrankungen eingehen wird. Im Gegensatz zu den anderen bei der CML verfügbaren TKI, die die ATP-Bindetasche der konstitutiv aktivierten BCR-ABL-Kinase anvisieren, wird Asciminib in der Myristoyl-Bindetasche der Kinase-Domäne gebunden, was die inaktive Konformation des BCR-ABL-Proteins stabilisiert. (2,3) Komplementäre Mutationsprofile von Asciminib zu konventionellen TKIs sollen Kombinationstherapien und damit eine bessere pharmakologische Kontrolle von BCR-ABL ermöglichen.

Wie Jost berichtete, wurden beim ASH frühe klinische Daten zu Asciminib aus einer konzeptionellen Phase-I-Studie präsentiert. (4) In diese Studie waren CML-Patienten in der chronischen oder akzelerierten Phase eingeschlossen, die eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber konventionellen TKI gezeigt hatten. Die aktuelle Auswertung betraf Patienten mit einer T315I-Mutation. Etwa 60% der Patienten waren mit Ponatinib, das Wirksamkeit gegen die T315I-Mutation zeigt, vorbehandelt.

Asciminib in der wirksamsten Dosierung von 200 mg BID zeigte ein gutes Sicherheitsprofil. „Wir haben eine sehr gut verträgliche Substanz. Das ist ein erfreuliches Ergebnis, gerade auch in Anbetracht der Schwere der Erkrankung der Patienten“, kommentierte der Experte. Als einzige Nebenwirkungen ≥ Grad 3 traten Thrombozytopenie (9,4%) und eine Erhöhung der Serumlipase (3,1%) auf. 100% der Patienten, die bei Einschluss in die Studie keine hämatologische Response (CHR) hatten, erreichten diese im Verlauf der Therapie; bei der zytogenetischen Response (CCyR) lag der entsprechende Wert bei 66,7%. Bei der molekularen Response zeigte sich, obwohl der Verlauf noch nicht sehr lang sei, eine Plateaubildung mit einer MMR-Rate von 36,7% im Gesamtkollektiv. In der Ponatinib-naiven Population lag die MMR-Rate sogar bei 61,5%. Aufgrund dieser hervorragenden Ergebnisse werde nun die klinische Entwicklung von Asciminib vorangetrieben. Aktuell läuft eine PhaseIII-Studie, zudem seien Kombinationsstudien zu erwarten. „Asciminib ist mit Sicherheit eine große Chance für die CML“, resümierte Jost.

 

Eisenüberladung bei myelodysplastischen Syndromen (MDS)

Die Eisenüberladung bei transfusionspflichtigen MDS-Patienten ist laut Prof. Gattermann in der klinischen Praxis ein relevantes Problem. Mit jeder Erythrozytenkonserve erhalte der Patient 200-250 mg Eisen, bei starker Transfusionsbedürftigkeit ergebe dies über einen Zeitraum von 2 Jahren mindestens 20 g Eisen – bei einem normalen Gesamtkörpereisen von 3-4 g. „Das sind erhebliche Mengen an Eisen und das ist auf Dauer nicht gesund.“ Eisen sei zwar essentiell für verschiedene Körperfunktionen, doch induziere es zugleich auch oxidativen Stress und könne damit toxisch für den Organismus sein. Problematisch werde die Eisenüberladung dann, wenn die Sättigungskapazität des Transportproteins Transferrin überschritten wird. Da eine Ausscheidung von Eisen physiologisch nicht möglich ist, reichert sich die Substanz im Organismus an und kann in der Folge Funktionsstörungen des Herzens, der Leber, der endokrinen Organe, der Infektabwehr und der Blutgefäße verursachen. Bei MDS-Patienten sei zudem ein ungünstiger Einfluss der Eisenüberladung auf die krankhaften Prozesse anzunehmen, die die klonale Evolution der genetisch mutierten Stammzelle zur akuten Leukämie vorantreiben.

Bei der Thalassaemia major hat sich die Eisenchelation als lebensrettende Maßnahme bewährt, da sie vielfältige Komplikationen der transfusionsbedingten Eisenüberladung verhindern kann, insbesondere die tödliche Herzmuskelschwäche. Bei MDS ist der Nutzen der Eisenchelation weniger gut gesichert. Die meisten retrospektiven Auswertungen und Registerstudien legen zwar übereinstimmend einen Überlebensvorteil der Eisenchelation bei MDS nahe, doch haben sie methodische Schwächen – zum Beispiel dadurch, dass die Patientenkollektive nicht charakterisiert und nicht stratifiziert wurden bezüglich Allgemeinzustand und Komorbidität, sodass möglicherweise bevorzugt jüngere oder fittere Patienten eine Eisenchelation erhielten. Lediglich zwei neuere Registerstudien (5,6) konnten durch ausgefeilte Matched-Pair-Analysen diesen systematischen Fehler vermeiden. Dort zeigte sich für Niedrigrisiko-Patienten ein signifikant verbessertes Überleben im Zuge der Eisenchelation.

 

Randomisierte, prospektive Studie belegt Benefit durch Eisenchelation

Dennoch bestand in den vergangenen Jahren die Forderung nach einer prospektiven, randomisierten und plazebokontrollierten Studie, um die Ergebnisse der Registerstudien zu sichern. Nun wurden beim ASH-Meeting die Ergebnisse der Phase-II-Studie TELESTO vorgestellt, in der 225 transfusionsabhängige Niedrigrisiko-MDS-Patienten mit einem Serumferritin >1000 ng/ml nach 2:1-Randomisierung Deferasirox (DFX, 10-40 mg/kg/d) oder Plazebo erhielten. (7) Primärer Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS) als „composite endpoint“, das sowohl nicht-letale Ereignisse (Verschlechterung der Herz- oder Leberfunktion, Transformation zur AML) als auch den Tod umfasste.

Im DFX-Arm zeigte sich eine signifikante Verbesserung des medianes EFS um 1 Jahr (1.440 vs. 1.091 Tage; HR=0,64; 95% CI 0,42-0,96; p=0,015), entsprechend einer Verminderung des relativen Risikos für ein entsprechendes Ereignis um 36% durch die Eisenchelation. Die EFSRate nach 3 Jahren lag im DFX-Arm höher (61,5% vs. 47,3%). Ein Vorteil zugunsten von DFX war insbesondere bei den Parametern „Verschlechterung der kardialen Funktion“ und „Hospitalisation“ zu beobachten, wenngleich eine Auswertung der Einzelereignisse durch die statistische Power der Studie nicht gestützt wird. Der positive Effekt der Eisenchelation war über alle relevanten Subgruppen zu sehen, wobei ältere Patienten in besonderem Maße von der Therapie zu profitieren schienen. Ein Grund dafür könnte die höhere Vulnerabilität älterer Menschen gegenüber einer Eisenüberladung infolge z.B. kardialer Komorbiditäten sein. Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde durch DFX um über ein Jahr (1907 vs. 1509 Tage) verlängert.

Die einzige Nebenwirkung, die unter DFX häufiger als unter Plazebo auftrat, war die Erhöhung des Serumkreatinins. „Das ist nichts Neues und oft erleben wir einen Anstieg um ca. 25%, der dann in ein Plateau übergeht“, erklärte Gattermann. In einigen Fällen allerdings müsse die Therapie aufgrund eines weiteren Kreatininanstiegs beendet werden. In der TELESTO-Studie brachen 21,5% der Teilnehmer unter DFX und 11,8% unter Plazebo die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen – im DFX-Arm hauptsächlich aufgrund des Kreatininanstiegs – ab. Demgegenüber kam es im Plazeboarm zu deutlich mehr Therapieabbrüchen aufgrund von Therapieversagen (25,0% vs. 6,7%). 27% der Patienten im DFX-Arm, jedoch nur weniger als 10% der Patienten im Plazeboarm konnten drei Jahre und länger behandelt werden. Zudem war die mittlere verabreichte DFX-Dosis deutlich niedriger als die mittlere Dosis des Plazebos (14,9 mg/kg/d vs. 23,5 mg/kg/d), was laut Gattermann als Zeichen für die gute Wirksamkeit des Eisenchelators gewertet werden kann. Im Plazebo-Arm hingegen sei die Wirkstoffdosis wohl in dem Bestreben, das Therapieversagen zu kompensieren, erhöht worden. „Aus diesen Ergebnissen“, so der Experte, „haben die Autoren der Studie auf dem ASH die Schlussfolgerung gezogen, der ich mich auch nur anschließen kann, dass TELESTO den klinischen Nutzen der Eisenchelation bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS und Eisenüberladung belegt.“

 

Erstlinientherapie der CLL – neue Substanzen verdrängen Chemoimmuntherapie

In der Therapie der CLL gewinnen zielgerichtet wirkende Substanzen zunehmend an Bedeutung. Einen hohen Stellenwert nehmen dabei Ibrutinib-basierte Konzepte ein. Ibrutinib, ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), wurde zunächst für die rezidivierte CLL zugelassen und wird nun auch für den Einsatz in der Erstlinie evaluiert. Drei unabhängige große Phase-III-Studien, deren Ergebnisse beim ASH präsentiert wurden, belegen laut Prof. Wendtner einen Mehrwert des BTK-Inhibitors in der Erstlinientherapie der CLL gegenüber einer klassischen Chemoimmuntherapie (CIT).

In den Studien ALLIANCE  und ILLUMINATE konnte bei älteren bzw. unfitten  CLL-Patienten ein Vorteil durch Ibrutinib-haltige Therapien im Vergleich zu den in diesen Kollektiven standardmäßig verabreichten Therapien Bendamustin/Rituximab bzw. Chlorambucil/Obinutuzumab aufgezeigt werden. Mit Ibrutinib, mit oder ohne Rituximab, wurde eine deutliche Risikoreduktion hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) um ca. 60% im Vergleich zu Bendamustin/Rituximab erzielt. (8) Mit Ibrutinib + Obinutuzumab verbesserte sich die geschätzte PFS-Rate nach 30 Monaten um 48% (79% vs. 31%) gegenüber dem Standard Chlorambucil/Obinutuzumab. (9) In beiden Studien profitierten insbesondere Patienten ohne IGHV-Mutation durch Ibrutinib. Diese Ergebnisse erhärten die Erkenntnis, dass in der Erstlinientherapie bei älteren Patienten primär – jedoch unter Beachtung des Nebenwirkungsprofils – Ibrutinib verordnet werden sollte.

In der ECOG1912-Studie zeigte es sich, dass auch jüngere und fitte CLL-Patienten durch eine Ibrutinib-haltige Therapie profitieren.  Mit der Kombination Ibrutinin+ Rituximab konnte im Vergleich zum Standard FCR (Fludarabin/Cyclophosphamid/Rituximab) eine signifikante Verbesserung beim PFS (HR 0,35; 95% CI 0,22-0,5; p einseitig <0,00001) und auch beim OS erzielt werden (HR 0,17 (95% CI 0,05-0,54: p einseitig <0,0003). (10) Der Überlebensvorteil betraf auch hier nur Patienten ohne IGHV-Mutation. Basierend auf diesen Ergebnissen empfehle es sich, jüngere, fitte Patienten ohne IGHV-Mutation in der Erstlinie mit Ibrutinib zu behandeln; für Patienten mit IGHV-Mutation bestehe die Wahl zwischen einer Ibrutinibbasierten Therapie und FCR.

Weitere Studien befassten sich mit einer Optimierung der CLL-Therapie auf der Basis sog. neuer Substanzen. Aktuell wird die Kombination aus Ibrutinib und dem BCL2-Inhibitor Venetoclax bei therapienaiven CLL-Patienten weiterentwickelt. In einer Phase-II-Studie zeigte sich mit dieser Kombinationstherapie in einem Kollektiv von Hochrisikopatienten – als entsprechende Charakteristika galten: del(17p), mutiertes TP53, del(11q), unmutiertes IGHV oder Alter ≥ 65 Jahre – eine 100%ige Ansprechrate, darunter 96% komplette Remissionen, und in 68% der Patienten bereits nach 12 Monaten Therapie eine beeindruckende MRDNegativität im Knochenmark. (11) Die PFS- und OS-Kurven zeigten über den gesamten Beobachtungszeitraum von über zwei Jahren keinen Abfall. „Das wird die Zukunft sein“, schloss Wendtner aus diesen ausgezeichneten Ergebnissen.

 

Rezidivtherapie der CLL – anhaltender Benefit durch Venetoclax

Aktuelle Daten aus der Phase-III-Studie MURANO, die bei CLL-Patienten in der rezidivierten Situation die Kombination aus Venetoclax und Rituximab im Vergleich zu einer Standardtherapie mit Bendamustin/Rituximab untersuchte, belegen für die Venetoclaxbasierte Therapie auch nach einem längeren Follow-up von mittlerweile 3 Jahren einen hochsignifikanten PFS-Vorteil. (12) Das Progressionsrisiko reduzierte sich durch eine zweijährige Therapie mit Venetoclax plus Rituximab sehr deutlich um 84%, und dieser Benefit blieb auch nach Absetzen der Therapie bestehen. Etwa die Hälfte der Patienten erreichte unter der Venetoclax-basierten Therapie eine MRD-Negativität, die bei den meisten Patienten auch nach Beendigung der Medikation erhalten bleib. MRD-Freiheit bei 35-40% der Patienten nach Absetzen der Therapie seien „prächtige Daten“, die den Mehrwert der Substanz belegten. „Wir sind nun überzeugt, dass wir nach 2 Jahren sicher absetzen können“, sagte Wendtner. Dass insbesondere Venetoclax-basierte Konzepte das Potenzial einer begrenzten Therapiedauer haben, zeigt auch eine gepoolte Analyse aus mehreren Phase-II-Studien, die Venetoclax oder Ibrutinib in Kombination mit einem Anti-CD20-Antikörper evaluierte. (13) Selbst Patienten mit genetischen Hochrisikomerkmalen blieben nach Absetzen der Medikation im Beobachtungszeitraum von 16 Monaten mehrheitlich progressionsfrei.

Für die Rezidivtherapie der CLL ergebe sich damit eine Abkehr von der Chemoimmuntherapie als Standardmedikation. Stattdessen stünden nun mit Ibrutinib und Venetoclax zwei neue Substanzen im Fokus der Leitlinienempfehlungen.

 

CAR-T-Zellen in der CLL-Therapie

Für rezidivierte CLL-Patienten, die unter den neuen Substanzen progredieren, stellen CAR-TZellen eine bislang noch nicht zugelassene, aber dennoch zukunftsträchtige Option dar. In einer beim ASH präsentierten kleineren Studie konnte eine hohe Wirksamkeit (ORR ca. 80%, CR-Rate >40%) von CD19-spezifischen CAR-T-Zellen bei Ibrutinib- und Venetoclaxrefraktären CLL-Patienten nachgewiesen werden. (14) Eine MRD-Negativität wurde bei 7080% der Patienten nach nur einen Infusion erzielt. Auch wenn die Therapie mit CAR-T-Zellen sehr kostspielig sei, sei sie hocheffektiv, sodass sich eine Weiterentwicklung lohne.

 

Neue Daten zu Hodgkin Lymphom und follikulärem Lymphom

Beim Hodgkin-Lymphom liegt laut Prof. Dreyling ein aktuelles Hauptaugenmerk der klinischen Forschung auf der Therapiereduzierung zur Minderung von Langzeittoxizitäten. In diesem Kontext ging die Phase-III-Studie GHSG HD16 der deutschen Hodgkin-Studiengruppe der Frage nach, ob bei prognostisch günstigen Patienten mit frühem Hodgkin-Lymphom, die ohnehin schon eine stark reduzierte Behandlung erhalten, nach der Chemotherapie (2 Zyklen ABVD) auch auf die anschließende Bestrahlung (20 Gy IF-RT) verzichtet werden kann, wenn im PET keine Resterkrankung mehr nachweisbar ist. Dazu wurden über 1000 Patienten für die Standardtherapie oder ein PET-gesteuertes therapeutisches Vorgehen randomisiert. Im Prüfarm erhielten nur jene Patienten eine Bestrahlung, die nach der Standard-Chemotherapie PET-positiv waren. Bezüglich der 5-Jahres-PFS-Rate zeigte sich im Vergleich der Kollektive mit und ohne IF-RT ein signifikanter Vorteil von über 7% zugunsten der Radiotherapie (90,4% vs. 86,1%, HR 1,78; p=0,040) (15) – ein Ergebnis, das für Dreyling auch klinisch relevant ist. Standard bleibe damit auch für prognostisch günstige Patienten die minimale Chemotherapie gefolgt von minimaler Bestrahlung.

Beim follikulären Lymphom (FL) haben mehrere Therapiestudien praxisrelevante Ergebnisse vorgelegt. Aus der Phase-III-Studie GALLIUM etwa, die bei therapienaiven FL-Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung eine Obinutuzumab-basierte Chemoimmuntherapie (G-Chemo) mit dem Standard Rituximab + Chemotherapie (R-Chemo) verglich, wurden nun 4-JahresDaten präsentiert. Diesen zufolge liegt der Unterschied in der PFS-Rate mittlerweile bei 11% zugunsten von G-Chemo (78,1% vs. 67,2%, HR 0,73; p=0,0034). (16) Eine endgültige Nutzenbewertung stehe aufgrund der unreifen OS-Daten allerdings noch aus. Aktuell würden die beiden Therapien international als Option angesehen, doch wird in vielen Zentren, so etwa in München-Großhadern, bereits G-Chemo als überlegene Option primär eingesetzt.

Beim FL werden derzeit auch chemotherapiefreie Ansätze evaluiert, so etwa das Regime Lenalinomid plus Rituximab (R2). In einer bereits 2018 publizierten Phase-III-Erstlinienstudie konnte mit dieser Kombination ein vergleichbares PFS wie mit dem Standard R-Chemo erzielt werden. (17) Da die Studie auf eine Überlegenheit von R2 gegenüber R-Chemo gezielt hatte, handele es sich zwar klar um eine Negativstudie ohne klinische Relevanz, doch habe diese zugleich das Potenzial chemotherapiefreier Regime aufgezeigt. Nun wurden beim ASH Ergebnisse der Phase-III-Studie AUGMENT präsentiert, die bei Patienten mit rezidivierten/refraktären indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen – darunter follikuläre und Marginalzonenlymphome – in einem Add-on-Design den Einsatz von Rituximab mit oder ohne Lenalinomid (R2 vs. Rituximab/Plazebo) untersuchte. (18) Unter R2 zeigte sich mit 78% vs. 53% ein deutlich besseres Ansprechen, mit einem PFS-Vorteil in der Größenordnung von 2030% (HR 0,46; p<0,0001). In Bezug auf das Gesamtüberleben erwies sich die Kombinationstherapie nach einem Follow-up von 28 Monaten ebenfalls als effektiver, wobei der OS-Vorteil für follikuläre Lymphome sogar signifikant war. „Das bedeutet, dass der Vorteil von R2 durch eine wie auch immer geartete Salvage-Therapie nicht mehr aufgeholt werden kann“, erklärte Dreyling. Eine EU-Zulassung der Kombinationstherapie für das rezidivierte/refraktäre FL sei zu erwarten.

 

Durchbrüche beim DLBCL …

Beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist das Chemotherapieregime CHOP bereits seit über 40 Jahren Standard in der Erstlinientherapie, aktuellere Neuerungen bestanden lediglich in der Hinzunahme von Antikörpern. Nun wurden erstmals seit langem wieder praxisrelevante Studienergebnisse vorgelegt. Bei Niedrigrisikopatienten (IPI 0, kein LK >7,5 cm) wurde erstmals in einer Studie mit randomisiertem Design (FLYER-Studie) untersucht, ob eine Therapiereduktion von 6 x R-CHOP auf 4 x R-CHOP + 2 x R ohne Effektivitätseinbußen möglich ist. (19) In einem großen Kollektiv von insgesamt über 600 Patienten konnten in beiden Therapiearmen nahezu identische Ansprechraten (92% für 6 x RCHOP, 91% für 4 x R-CHOP + 2 x R) erzielt werden, bei überlappenden PFS- und OS-Kurven. Im Prüfarm profitierten die Patienten durch eine Reduktion der hämatologischen Toxizität um ein Drittel. Aufgrund dieser Ergebnisse sei die reduzierte Therapie mit 4 x R-CHOP + 2 x R als neuer Standard für Niedrigrisikopatienten mit DLBCL anzusehen, so Dreyling.

Ob im Gegenzug prognostisch ungünstigere DLBCL-Patienten von einer erweiterten Therapie mit R-CHOP + Ibrutinib profitieren können, ist noch unklar. In einer aktuellen, großen PhaseIII-Studie ergab sich für den additiven Einsatz von Ibrutinib bei unbehandelten Patienten mit non-GCB-like DLBCL in der Gesamtpopulation kein Vorteil beim ereignisfreien Überleben (EFS), zudem waren Gesamtansprechen und komplettes Ansprechen in beiden Studienarmen vergleichbar. (20) Möglicherweise könnten allerdings jüngere Patienten von der erweiterten Therapie profitieren. Im Kollektiv der unter 60-Jährigen zeigte sich eine Verbesserung beim EFS und OS um etwa 10% im Vergleich zur Standardtherapie, bei einem akzeptablen Sicherheitsprofil der Medikation. Ob R-CHOP + Ibrutinib der neue Standard für jüngere Patienten werden kann, soll nun in einer weiteren Studie geklärt werden.

Ein Hoffnungsträger für DLBCL-Patienten mit refraktärer Erkrankung ist die Therapie mit CART-Zellen. In der ZUMA-1-Studie, deren Ergebnisse beim ASH 2017 vorgestellt wurden, konnten mit der CAR-T-Zell-Therapie Axi-cel in einem prognostisch sehr ungünstigen Kollektiv hohe Remissionsraten erzielt werden, wobei die Rate an kompletten Remissionen nach 24 Monaten immer noch 43% betrug. (21) Im Herbst 2018 ist das Präparat Axi-cel in der EU für die Behandlung des rezidivierten/refraktären DLBCL zugelassen worden. Die retrospektive Analyse einer Multizentrenkohorte, bei der das Präparat unter Praxisbedingungen eingesetzt wurde, zeigte für fitte Patienten – d.h. Patienten, die auch in die ZUMA-Studie eingeschlossen worden wären – ein mit den Studiendaten übereinstimmendes Ergebnis. (22) Bisher sind in der EU zwei CAR-T-Zell-Präparate zugelassen. In Deutschland gebe es nur wenige Zentren, die die CAR-T-Zell-Therapie durchführen können, und das Klinikum Großhadern in München ist aktuell das einzige Zentrum, das beide Substanzen einsetzt, erklärte Dreyling. Bislang sind in seiner Klinik eine niedrige zweistellige Patientenzahl in Behandlung. „Es ist ein komplexer Ansatz, ein aufwändiger Ansatz – aber er funktioniert.“ Die Kostenübernahme durch die Kassen sei bislang durchweg positiv beschieden worden. (Kontaktadresse für Anfragen: cart@med.uni-muenchen.de)

 

… und T-Zell-Lymphomen

T-Zell-Lymphome blieben von den Therapieerfolgen mit neuen Substanzen bislang weitgehend ausgeschlossen, doch zeichnen sich nun auch dort, insbesondere bei den anaplastisch-großzelligen Lymphomen, positive Neuentwicklungen ab. In der ECHELON-2Studie, einer großen, auf das anaplastisch-großzellige Lymphom fokussierten Phase-IIIStudie, wurde Brentuximab-Vedotin in Verbindung mit CHP (A + CHP) – CHP entsprach dabei dem CHOP-Regime ohne Vincristin, das zur Vermeidung additiver Neurotoxizitäten aus dem Protokoll entfernt wurde – im Vergleich zum Standard CHOP untersucht. CHOP sei bei T-ZellLymphomen noch weniger wirksam als bei DLBCL, erklärte Dreyling zum Hintergrund der Studie. Bei einer ähnlich guten Verträglichkeit der beiden Therapien zeigte sich unter A + CHP eine signifikante Verbesserung des 3-Jahres-PFS (57% vs. 44%, HR 0,71; p=0,011), entsprechend einem Unterschied von 13% in der PFS-Rate nach drei Jahren. Der PFS-Vorteil übersetzte sich auch ich einen signifikanten OS-Vorteil: 51 (23%) Todesfällen im Prüfarm standen 73 (32%) im Kontrollarm gegenüber (HR 0,66; p=0,0244). (23) Einer Subgruppenanalyse zufolge wurde dieser Vorteil durch die anaplastisch-großzelligen Lymphome getragen, bei den anderen T-Zell-Lymphomen war der Benefit nur moderat. Das seien „knackige Daten“, die zumindest für das anaplastisch-großzellige Lymphom einen neuen Standard definieren.

 

Autorin: Andrea Schäffer, Holzkirchen

 

Literatur

  1. Hochhaus A, et al., ASH 2018, Abstract #460
  2. Wylie A, et al. Blood 2014;124:
  3. Ottmann O, et al. Blood 2015;126:138
  4. Rea D, et al. ASH 2018, Abstract #398
  5. Langemeijer S, et al. ASH 2016, Abstract #3186
  6. Leitch HA, et al. Br J Haematol 2017;179:83-97
  7. Angelucci E, et al., ASH 2018, Abstract #234
  8. Woyach A, et al., ASH 2018, Abstract #6
  9. Moreno C, et al. ASH 2018, Abstract # 691
  10. Shanafelt TD, et al. ASH 2018, Abstract #LBA-4
  11. Jain N, et al. ASH 2018, Abstract #186
  12. Seymour J, et al. ASH 2018, Abstract #184
  13. Cramer P, et al. ASH 2018, Abstract #694
  14. Siddiqi T, et al. ASH 2018, Abstract #300
  15. Fuchs M, et al. ASH 2018, Abstract #925
  16. Townsend W, et al. ASH 2018, Abstract #1597
  17. Morschhauser F, et al., N Engl J Med 2018;379:934-947
  18. Leonard JP, et al. ASH 2018, Abstract #445
  19. Poeschel V, et al. ASH 2018, Abstract #781
  20. Younes A, et al. ASH 2018, Abstract #784
  21. Neelapu SS, et al. ASH 2017, Abstract #578
  22. Jacobsen CA, et al. ASH 2018, Abstract #92
  23. Horwitz SM, et al. ASH 2018, Abstract #997

 


Quelle: 44. Münchener Fachpresse-Workshop der POMME-med mit Highlights vom ASH 2018 und SABCS 2018 am 17.01.2019 in München; Gemeinsame Sponsoren: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Celgene GmbH, Mundipharma Deutschland GmbH & Co. KG, Novartis Pharma GmbH (tB)

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