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48. Münchener Fachpresse-Workshop

Aktuelle Daten vom ASH 2019

München (18. Dezember 2019) — Der Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) 2019 brachte in diesem Jahr viele konsolidierende Ergebnisse, aber es gab auch neue Studiendaten, wie Prof. Martin Dreyling, der Moderator des 48. Münchener Fachpresse-Workshops, ausführte. Wie jedes Jahr stellten namhafte Experten bei dieser Presseveranstaltung der POMME-med im Nachgang des ASH-Kongresses ausgewählte Studienergebnisse und Highlights vom ASH vor und bewerteten deren Relevanz für den klinischen Alltag.

Zusammenfassung des 48. Fachpresse-Workshops am 18. Dezember 2019

Zur Therapie der Polycythaemia vera (PV), einer seltenen myeloproliferativen Neoplasie, kommentierte Prof. Florian Heidel, Jena, zwei Registerstudien aus Deutschland (Abstr. 1672) und den USA (Abstr. 1659) sowie eine retrospektive Analyse der RESPONSE-Studie (Abstr. 2947). Letztere hatte 2015 zur Zulassung des JAK1/2-Inhibitors Ruxolitinib (Jakavi®) bei der PV geführt. Die nun auf dem ASH 2019 präsentierte post-hoc-Analyse der Studie zeigte, dass PV-Patienten im Langzeitverlauf über 5 Jahre von Ruxolitinib profitierten und zwar unabhängig davon, ob sie 32 Wochen nach Therapiebeginn eine Hämatokritkontrolle erreicht hatten.

In der Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) verdeutlichten Interimsergebnisse der TIGER-Studie (Abstr. 495), dass die Erstlinientherapie von CMLPatienten mit dem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Nilotinib (Tasigna®) zu einer hohen Rate an tiefen, langanhaltenden Remissionen führt, wobei sich die Kombination aus Nilotinib und PEG-IFNα als noch wirksamer erwies als die Nilotinib-Monotherapie, so Prof. Philipp Jost, München. Anhaltende und tiefe molekulare Remissionen können ein Absetzen TKI-Therapie ermöglichen, wobei Nilotinib als einziger TKI für das Absetzen zugelassen ist.

Prof. Clemens-Martin Wendtner, München verdeutlichte, dass in der Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zielgerichtete Ansätze nach und nach die Chemoimmuntherapien verdrängen. In der CLL14-Studie hatte die zeitlich begrenzte Therapie mit Venetoclax (Venclyxto®) als Erstlinientherapie bereits vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Auf dem ASH 2019 zeigte nun eine weitere Analyse der CLL14-Studie (Abstr. 36), dass die MRD (Minimal Residual Disease)-Rate als Surrogatmarker für das progressionsfreie Überleben dienen kann. Zudem ergaben die 4-Jahres-Daten der MURANO-Studie, dass der bereits in der Erstanalyse beobachtete klinische Nutzen von Venetoclax auch langfristig bestehen bleibt (Abstr. 355).

Konferenzbericht

Neues vom ASH zur Polycythaemia vera (Prof. Dr. med. Florian Heidel)

Prof. Heidel, Jena, stellte neue Daten vom ASH 2019 zur Polycythaemia vera (PV) vor, einer seltenen malignen Bluterkrankung, bei der es zu einer erhöhten Hämatopoese kommt. Bei fast allen Patienten (etwa 98%) liegt eine Mutation im JAK2-Tyrosinkinase-Gen vor. (1) Die Überaktivierung des JAKA-STATB-Signalwegs führt zu einer verstärkten Zellproliferation und Zelldifferenzierung. Häufigste Komplikationen der myeloproliferativen Neoplasie sind arterielle und venöse Thrombosen. Die Lebensqualität der Patienten ist aber auch durch die mit der PV einhergehenden Symptome wie Fatigue und Pruritus deutlich und im Krankheitsverlauf zunehmend eingeschränkt. Die Therapieziele bei der PV sind in der Regel palliativ. Vorrangiges Behandlungsziel ist die Reduktion thromboembolischer Ereignisse. Außerdem sollen Spätkomplikationen wie eine sekundäre Myelofibrose und eine sekundäre akute myeloische Leukämie verhindert werden. Auch die Verbesserung der Lebensqualität rückt in letzter Zeit mehr in den Vordergrund. (1)

Phlebotomien – wichtiger Bestandteil der Primärtherapie, aber im Therapiealltag wird zu spät auf die medikamentöse Zytoreduktion umgestellt

In der Primärtherapie der PV kommen Aderlässe (Phlebotomien) und Thrombozytenaggregationshemmer (z. B. Acetylsalicylsäure) zum Einsatz, wobei sich die anwesenden Experten einig waren, dass die im klinischen Alltag noch ganz überwiegend durchgeführten Phlebotomien für die Patienten – wenn häufig und lange durchgeführt – belastend und aufgrund des induzierten und zum Teil schweren Eisenmangels nicht unbegrenzt durchführbar seien. Eine auf dem ASH 2019 vorgestellte Interimsanalyse einer deutschen Real-World-Studie zeigte nun, dass auch nach internationalen Leitlinien als Hochrisikopatienten eingestuften PV-Patienten in der Versorgungsroutine überwiegend mit Phlebotomien behandelt werden, obwohl für diese Patienten eine medikamentöse zytoreduktive Therapie empfohlen wird. (2) „Hier hat man untersucht, wie werden die eigentlich klar definierten Leitlinien in der Realität umgesetzt“, erklärte Heidel. Die Mehrheit der 1282 an 35 deutschen Zentren überwiegend ambulant behandelten PV-Patienten war über 60 Jahre alt. Bei einem nicht unerheblichen Anteil waren bereits thromboembolische Ereignisse aufgetreten, 820 der 1.282 Patienten hatten zudem Risikofaktoren wie Bluthochdruck. Teil der ernüchternden Ergebnisse war außerdem, dass 69% der mehrheitlich Hochrisiko-Patienten die Phlebotomie nicht nur als primäre, sondern auch als einzige Therapiemaßnahme erhielten. Eine zytoreduktive Therapie – eigentlich der therapeutische Standard für Hochrisikopatienten über 60 Jahren oder Patienten mit thromboembolischen Ereignissen in der Vorgeschichte (3) – wurde primär nur selten durchgeführt. Bei 5,2% der Patienten kam es durch die teils in hoher Frequenz (24% ≥ 7 Phlebotomien/Jahr) durchgeführten Phlebotomien zu einem symptomatischen Eisenmangel.

Zytoreduktive Therapie

Bei hohem Risiko für Thromboembolien, ungenügender Krankheitskontrolle und PhlebotomieIntoleranz stellt die zytoreduktive Therapie eine Alternative zur Phlebotomie dar. (1) Als Primärtherapie wird hier Hydroxyurea (Hydroxycarbamid) oder Interferon alpha empfohlen. (3) Ropeginterferon alpha-2b ist das derzeit einzige für die Therapie der PV zugelassene Interferon-Präparat. (1) Auf dem ASH 2019 wurden Ergebnisse der PROUDPV/CONTINUATION-PV Studie vorgestellt, die die Langzeit-Behandlung mit Ropeginterferon alpha-2b über insgesamt vier Jahre mit einer zytoreduktiven Standardtherapie verglich. (4) Signifikant mehr Patienten zeigten unter Ropeginterferon langfristig ein komplettes hämatologisches Ansprechen im Vergleich zum Kontrollarm. „Außerdem konnte die Langzeittherapie mit Ropeginterferon im Gegensatz zu Hydroxyurea bei einzelnen Patienten tiefe molekulare Remissionen induzieren“, kommentierte Heidel.

Therapiealternative JAK-Inhibition mit Ruxolitinib

Da bei Patienten mit myeloproliferativen Neoplasien wie der PV eine Dysregulation des JAKSTAT-Signalwegs vorliegt, der eine wichtige Rolle bei der Steuerung von Zellwachstum und Zelldifferenzierung sowie bei der intrazellulären Weiterleitung von Zytokinantworten spielt, ist der Januskinase (JAK)-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) eine vielversprechende Option zur Therapie der PV. Der Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) kann die Überaktivierung des JAK-STATSignalweges durch Hemmung der Januskinasen 1 und 2 (JAK1/2) regulieren. Seit 2015 ist Ruxolitinib zur Behandlung von Erwachsenen mit PV zugelassen, die resistent oder intolerant gegenüber Hydroxycarbamid (Hydroxyurea/HU) sind. (5) Ruxolitinib ist bislang der einzige bei der PV zugelassene TKI. Durch die Zweitlinientherapie mit Ruxolitinib kann eine Verbesserung des Blutbildes, eine Reduktion des Risikos für Thromboembolien und eine Verbesserung der PV-assoziierten Symptome erzielt werden. (1) Relevant für die Zulassung von Ruxolitinib für die Zweitlinientherapie der PV war die Phase-III-Studie RESPONSE, die den JAK-Inhibitor mit den besten verfügbaren Standardtherapien (best available therapy, BAT) verglich (HU, pegyliertes Interferon-alpha, Anagrelid, Immunmodulatoren wie Thalidomid und Lenalidomid sowie Pipobroman. (6) 5-Jahresdaten konnten mittlerweile Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib bei PV-Patienten im Langzeitverlauf bestätigen. (7)

Langzeitbenefit von Ruxolitinib unabhängig von früher Hämatokritkontrolle

In der RESPONSE-Studie hatten 60% der Patienten im Ruxolitinib-Arm in Woche 32 eine Hämatokritkontrolle (HCT < 45%) erreicht. (6) „In der aktuell auf dem ASH 2019 vorgestellten retrospektiven Analyse hat man herausgefunden, welche Patientencharakteristika für ein Ansprechen prädiktiv sind, und außerdem das Langzeit-Ansprechen untersucht“, erklärte Heidel. Analysiert wurde der Einfluss der Baseline-Patientencharakteristika auf das Hämatokrit-Ansprechen in Woche 32 und ob sich die Patienten, die in Woche 32 eine Hämatokritkontrolle (HTC) ohne Phlebotomien erreicht hatten (HTC-Responder), hinsichtlich ihres Langzeit-Ansprechens auf Ruxolitinib nach 5 Jahren von den Patienten unterschieden, die in Woche 32 keine Hämatokritkontrolle erreicht hatten (HTC-Non-Responder). (8)

Die Analyse berücksichtigte 222 Patienten, die entweder Ruxolitinib (n=110) oder BAT (n=112) erhalten hatten. Die Leukozytenzahl (p=0,0198) sowie die JAK2-V617F-Allellast (p=0,0159) bei Therapiebeginn erwiesen sich bei den Ruxolitinib-behandelten Patienten als Prädiktoren für das HCT-Ansprechen in Woche 36. 66 Patienten der Ruxolitinib-Gruppe waren HTCResponder und 44 HTC-Non-Responder. Unter den HTC-Respondern war die mediane Zeit bis zur ersten Phlebotomie noch nicht erreicht, bei den Non-Respondern betrug sie 28,4 Wochen. Von Woche 48 bis Woche 80 erreichten 97% der Responder und 84% der NonResponder Aderlassfreiheit, von Woche 80 bis 256 entsprechend 91% bzw. 68%. Unabhängig davon, ob die Patienten die HTC-Responderkriterien in Woche 32 erfüllten, zeigten sie im Untersuchungszeitraum eine Kontrolle hämatologischer Parameter (HTC, Leukozyten, Thrombozyten). Patienten, die mit dem JAK-Inhibitor behandelt wurden, konnten im Langzeitverlauf über 5 Jahre eine Kontrolle ihrer hämatologischen Parameter sowie eine Verringerung des Milzvolumens und eine Reduktion der JAK2-V617F-Allellast erreichen, unabhängig davon, ob sie das HTC-Responsekriterium in Woche 32 erfüllten oder nicht.

„Damit zeigt die beim ASH präsentierte Post-hoc-Analyse, dass nicht nur Patienten, die in Woche 32 eine Hämatokritkontrolle ohne die Notwendigkeit von Phlebotomien erreichen, einen Langzeitbenefit von Ruxolitinib haben“, resümierte Heidel.

Reduktion thromboembolischer Ereignisse durch Umstellung von HU auf JAKInhibition

Auf dem ASH wurden außerdem weitere Real-World-Daten zur Therapie von PV-Patienten vorgestellt. Datenbasis einer großen US-amerikanischen Registerstudie war die sogenannte OPTUM Datenbank, die Daten von rund 90 Millionen Patienten dokumentiert, davon 69.464 PV-Patienten. Die vorgestellte Analyse unter Nutzung künstlicher Intelligenz ergab, dass PVPatienten, die mit Hydroxycarbamid behandelt werden, im klinischen Alltag von einem Wechsel auf Ruxolitinib mit einer Verminderung thromboembolischer Ereignisse profitieren. (9) In der Studie wurde machine learning eingesetzt, um prädiktive Faktoren für das Auftreten von thromboembolischen Ereignissen und das Versagen einer HU-Therapie zu identifizieren, wie Heidel betonte.

CML-Therapie Update ASH 2019: Bessere Therapie durch Kombination mit Interferon? (Prof. Dr. med. Philipp Jost)  

Die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) hat sich in den vergangenen Jahren wesentlich weiterentwickelt. Während Patienten bis vor kurzem eine lebenslange Therapie mit TKIs erhielten, kann mittlerweile durch den Einsatz eines Zweitgenerations-TKI wie Nilotinib (Tasigna®) bei einigen Patienten ein tiefes molekulares Ansprechen erreicht werden, das ein Absetzen der TKI-Behandlung möglich macht. (10) Nilotinib ist der einzige TKI, der für ein Absetzen der TKI-Therapie bei CML-Patienten zugelassen ist. (11) „Gegenüber dem Erstgenerations-TKI Imatinib erzielen wir mit Nilotinib schnellere und tiefere Remissionen“, erklärte Prof. Jost, München. Auch im Langzeitverlauf zeigt Nilotinib gegenüber Imatinib eine erhöhte Rate an molekularen Remissionen, ein reduziertes Risiko für eine CMLProgression in akzelerierte Phasen und/oder Blastenkrise sowie ein vermindertes Risiko für CML-assoziierte Mortalität. (12)

Die TIGER-Studie untersucht nun, ob die molekularen Ansprechraten durch die Kombination von Nilotinib mit pegyliertem Interferon alpha 2b (PEG-IFNα) die molekularen Ansprechraten einer Nilotinib-Monotherapie weiter gesteigert werden können. „Die Hinzunahme von PEG-INFα zur Therapie mit Imatinib konnte therapiefreie Remissionen stabilisieren und erhalten“, erklärte Jost zum Hintergrund der Studie. Bei der ASH-Jahrestagung 2019 stellte Prof. Andreas Hochhaus, Jena, Interimsergebnisse der TIGER-Studie (TKi + Interferon initiated in Germany) vor. (13)

TIGER-Studie: tiefes und anhaltendes molekulares Ansprechen unter Nilotinib-basierter Therapie

Die TIGER-Studie vergleicht bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) die Monotherapie mit Nilotinib (300 mg bid) randomisiert mit der Kombination aus derselben Nilotinib-Therapie und PEG-IFNα (30-50 μg/Woche. An die mindestens 24-monatige Induktionstherapie schließt sich bei Erreichen einer „major molecular response“ (MMR: ≤ 0,1% BCR-ABLIS) eine Erhaltungsphase über mindestens weitere 24 Monate an. In dieser Zeit erhalten die Patienten im Monotherapiearm weiter die Nilotinib-Therapie, im Kombinationsarm nur noch PEG-IFNα (50 μg/Woche). Bei Erreichen einer mindestens 12 Monate anhaltenden MR4 (<0,01% BCR-ABLIS (breakpoint cluster regionAbelson tyrosine kinase international scale)) ist in beiden Armen ein Absetzversuch vorgesehen. „Bei erhaltenem molekularem Ansprechen wird also nach drei Jahren Therapie die Behandlung abgesetzt, das ist ein ziemlich früher Zeitpunkt“, erklärte Jost. Koprimäre Endpunkte der Studie sind die MMR-Rate nach 18 Monaten sowie die Möglichkeit des Absetzens bei stabiler MR4 nach den jeweiligen Erhaltungstherapien. Zu den sekundären Endpunkten gehört das Erreichen einer MR4 oder MR4,5 während der Erhaltungsphase und nach Absetzen der Medikation  692 Patienten wurden an 110 Zentren in Deutschland, der Schweiz und Tschechien in die Studie eingeschlossen. 353 wurden in den Nilotinib-Monotherapie- und 339 in den Kombinationsarm randomisiert. Die mediane Beobachtungszeit seit der Rekrutierung betrug 44,6 Monate. Derzeit haben 225 Patienten bereits eine therapiefreie Remission (TFR) erreicht. Auf dem ASH 2019 wurden die finalen Ergebnisse zum ersten primären Endpunkt, der MMR nach 18 Monaten, vorgestellt. In der Intention-to-Treat (ITT)-Analyse hatten 81,9% der Patienten unter der Nilotinib-Monotherapie und 86,5% der mit Nilotinib/ PEG-IFNα behandelten Patienten nach 18 Monaten eine MMR erreicht. Damit unterschieden sie sich nicht signifikant (p=0,13). Die Patienten unter der Kombinationstherapie erreichten deutlich früher tiefe molekulare Remissionen: Die mediane Zeit bis zum Erreichen einer MR4 betrug unter Nilotinib mono 21,0 Monate gegenüber 12,0 Monaten unter der Kombination, die mediane Zeit bis zum Erreichen einer MR4,5 entsprechend 36,0 vs. 22,1 Monate. „Im Kombinationsarm sehen wir ein etwas schnelleres Ansprechen, aber die Monotherapie-Patienten können nachholen, so dass die Ergebnisse letztlich ähnlich sind“, kommentierte Jost. Zwar unterschieden sich die Ergebnisse zur MMR nach 18 Monaten nicht statistisch signifikant, wohl aber führte die Therapieintensivierung mit PEG-IFNα im Vergleich zur Nilotinib-Monotherapie zu einer signifikant höheren Rate an MR4 (49,0% vs. 39,2% vs. p=0,022) und MR4,5 (<0,0032% BCR-ABLIS: 32,6% vs. 23,1%; p=0,0097). (13)

Die Patienten, die alle Medikationen abgesetzt hatten, hatten gute Chancen, anhaltend in molekularer Remission zu verbleiben. Für die 225 Patienten mit TFR betrug die Wahrscheinlichkeit, ihre MMR zu erhalten und folglich kein molekulares Rezidiv zu entwickeln, nach 18 Monaten 63%. „Dabei haben wir erneut gesehen, dass ein frühes molekulares Ansprechen nach drei Monaten prädiktiv für das spätere Erreichen einer MMR ist,“ ergänzte Jost. Hinsichtlich der dokumentierten Nebenwirkungen aller Grade unterschieden sich Nilotinib-Mono und -Kombinationstherapie nicht wesentlich, aber unter der Kombination waren Nebenwirkungen von Grad 3 bis 5 häufiger. „Bei 17 der knapp 700 Patienten kam es während der Studie zu einer Erkrankungsprogression – das ist im üblichen Rahmen und zeigt, dass wir die CML zwar weitgehend gelöst haben, aber trotzdem einige wenige Patienten in eine Blastenkrise kommen. 23 Patienten erhielten eine allogene Stammzelltransplantation“, berichtete Jost. (13)

Bislang deuten die Interimsdaten der TIGER-Studie an, dass die Therapie mit Nilotinib in Kombination mit PEG-IFNα gegenüber der ebenfalls hochwirksamen Nilotinib-Monotherapie häufiger und früher zu tiefen Remissionen führt. „Das pegylierte Interferon könnte als Erhaltungstherapie nach dem Absetzen des TKI dienen, so unsere Hoffnung“, sagte Jost abschließend. Allerdings müsse erst die finale Auswertung der Studie, die 2021 vorliegen soll, den Stellenwert der Therapieintensivierung durch die Addition von PEG-IFNα zum Erreichen und Erhalt einer therapiefreien Remission zeigen.

Ein auf dem ASH 2019 vorgestelltes Update der französischen Phase-III-Studie PETALs weist in eine ähnliche Richtung. Die Kombination von Nilotinib mit PEG-IFNα führte bei 200 Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML nach 12 Monaten häufiger zu einem molekularen Ansprechen und häufiger zu einem tiefen molekularen Ansprechen. Bisher zeigt sich aber noch kein Unterschied bei den dauerhaften tiefen Remissionen (≥1 Jahr). (14)

Update vom ASH zur chronischen lymphatischen Leukämie (Prof. Dr. med. ClemensMartin Wendtner)

Auch in der Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) etablieren sich zunehmend chemotherapiefreie, zielgerichtete Ansätze. Das Update vom ASH 2019 gab Prof. Wendtner, München, der zunächst die wichtigsten therapeutischen Zielstrukturen und zielgerichteten Substanzen in der Behandlung der CLL vorstellte. Diese umfassen die B-ZellRezeptor Signalwege mit den Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren Ibrutinib, Acalabrutinib und Zanubrutinib, das B-Zell-Lymphom-2 (BCL-2)-Protein und den BCL-2-Inhibitor Venetoclax (Venclyxto®) sowie als neueste Option die Therapie mit CAR-T-Zellen.

Neues zur Primärtherapie

Ein Update der E1912-Studie zum Vergleich von Ibrutinib+Rituximab (IR) versus Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) ergab trotz hoher Abbruchquoten unter Ibrutinib weiterhin eine Überlegenheit der chemotherapiefreien Kombination, und zwar nicht nur hinsichtlich des PFS, sondern auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS). FCR ist besonders bei Patienten mit IGHV (immunoglobulin heavy chain variable region)-mutierter CLL wirksam, was auch eine beim ASH präsentierte Subgruppenanalyse nach IGHVMutationsstatus widerspiegelte: IR war gegenüber FCR bei IGHV-unmutierten Patienten signifikant überlegen (HR: 0,28; 95%-KI: 0,17-0,48; p<0,0001), während der Unterschied bei den Patienten mit IGHV-Mutation nicht signifikant war (HR: 0,42; 95%-KI: 0,16-1,16; p=0,086).(15). „In der Erstlinientherapie der CLL dürfte damit die Chemoimmuntherapie nur noch bei IGHV-mutierten Patienten eine Rolle spielen“, so Wendtner.

Mit der ELEVATE TN-Studie wurden Daten zum Zweitgenerations-BTK-Inhibitor Acalabrutinib vorgestellt. Die dreiarmige Studie verglich Acalabrutinib in Kombination mit dem Anti-CD-20Antikörper Obinutuzumab, eine Acalabrutinib-Monotherapie und Obinutuzumab+Chlorambucil miteinander. Primärer Endpunkt war das PFS unter Acalabrutinib+Obinutuzumab versus Obinutuzumab+Chlorambucil. Hier ergab sich nach einem medianen Follow-Up von 28,3 Monaten eine signifikante Überlegenheit von Acalabrutinib+Obinutuzumab (HR: 0,10; 95%-KI: 0,06-0,17; p<0,0001), wobei sich der Vorteil in allen untersuchten Subgruppen zeigte. (16)

Zusammen mit den Ergebnissen der ASCEND-Studie führten die Ergebnisse der ELEVATETN-Studie im November 2019 zur Zulassung von Acalabrutinib in den USA.

Tiefe der Remission bestimmt Prognose 

Eine prospektive Analyse der CLL14-Studie der minimalen Resterkrankung (Minimal Residual Disease, MRD) zeigte auf dem ASH 2019 zum einen eine hohe Rate der undetektierbaren MRD nach der zeitlich begrenzten, chemotherapiefreien Therapie Venetoclax+Obinutuzumab und zum anderen, dass die MRD-Rate als Surrogatmarker für das progressionsfreie Überleben dienen kann. (17) Der Cut-off für den Nachweis der MRD im peripheren Blut lag bei 10-4, 10-5 und 10 -6 (weniger als 1 CLL-Zelle auf 10.000 Zellen bzw. auf 100.000 und 1 Millionen Zellen). Eine Sensitivität von 10-4 sei heute Standard und mit PCR- oder Durchflusszytometriebasierten Methoden machbar, erklärte Wendtner. Mit Next Generation Sequencing (NGS) kann eine Sensitivität bis 10-6 erreicht werden, um die Tiefe des Ansprechens zu bestimmen.

Die CLL14-Studie vergleicht bei Patienten mit unbehandelter CLL und Komorbiditäten Venetoclax+Obinutuzumab gefolgt von Venetoclax alleine mit der Chemoimmuntherapie Chlorambucil+Obinutuzumab gefolgt von Chlorambucil. Venetoclax+Obinutuzumab hatte nach einem medianen Follow-Up von 29,1 Monaten zu einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben sowie signifikant höheren Raten an kompletten Remissionen und MRD-Negativität geführt (18) „Das besondere ist, dass in der CLL14-Studie eine auf 12 Monate begrenzte Therapie gegeben wurde“, betonte Wendtner. In den USA wurde die Kombination Venetoclax+Obinutuzumab im Mai 2019 durch die FDA als Erstlinientherapie der CLL und des kleinzelligen lymphozytischen Lymphoms (SLL) zugelassen. Die europäische Zulassung durch die EMA könnte nach Wendtners Einschätzung nach Ende des ersten Quartals 2020 erfolgen, voraussichtlich für den Einsatz bei den weniger fitten CLL-Patienten.

Eine eher schlechte Prognose haben CLL-Patienten mit einer 17p-Deletion, so dass bei diesem Kollektiv eine kontinuierliche Therapie benötigt wird, wie Wendtner erklärte. Eine solche untersucht die SEQUOIA-Studie (BGB-3111-304) an drei Kohorten mit therapienaiven Patienten mit CLL oder SLL. Die Subgruppe der 109 Patienten mit 17p-Deletion erhält dabei den Zweitgenerations-BTK-Inhibitor Zanubrutinib bis zur Progression, dem Auftreten intolerabler Toxizitäten oder bis zum Studienende. Vorläufige Ergebnisse dieses Studienarms wurden auf dem ASH 2019 vorgestellt. „Eine Gesamtansprechrate von 92,7% nach einem Follow-Up von 10 Monaten ist bei diesem Hochrisikokollektiv bemerkenswert, auch wenn es sich natürlich um sehr frühe Daten handelt“, kommentierte Wendtner. (19)

Mit der CLL17-Studie startet 2020 eine große internationale Studie zur Erstlinientherapie der CLL, die an europäischen und israelischen Zentren durchgeführt wird. 882 Patienten sollen rekrutiert werden, die stratifiziert nach Fitnesszustand, 17p-Deletions/p53-Mutations- und IGHV-Status in einer 1:1 Randomisierung entweder eine Ibrutinib-Monotherapie, Venetoclax+Obinutuzumab oder Venetoclax+Ibrutinib erhalten.

Rezidivtherapie – 4-Jahres-Analyse der MURANO-Studie bestätigt den langfristigen klinischen Nutzen von Venetoclax plus Rituximab

Auch zur Rezidivtherapie der CLL wurden auf dem vergangenen ASH wichtige Daten präsentiert. So zeigten die in Orlando vorgestellten 4-Jahres-Daten der MURANO-Studie, dass der bereits in der Erstanalyse nach im Median 24 Monaten beobachtete klinische Nutzen (20) auch langfristig bestehen bleibt. (21) Die aktuell noch laufende Phase-III-Studie vergleicht Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax+Rituximab (VenR) und Bendamustin+Rituximab (BR) bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL. Die Daten der Erstanalyse nach zwei Jahren Nachbeobachtung hatten aufgrund der signifikanten Überlegenheit des zeitlich begrenzten chemotherapiefreien Regimes zur Zulassungserweiterung von Venetoclax in Kombination mit Rituximab geführt. Die Raten für PFS und OS blieben im VenR-Behandlungsarm im Gegensatz zum BR-Behandlungsarm stabil. Die geschätzte 48-MonatsRate für das PFS betrug für VenR-Patienten 57,3% (95%-KI: 49,4–65,3) gegenüber 4,6% (95%-KI: 0,1–9,2) für mit BR behandelte Patienten. (HR: 0,19; 95%-KI: 0,14-0,25; p<0,0001).

„Nach 4 Jahren waren also noch immer mehr als die Hälfte der Patienten unter Venetoclax+Rituximab ohne Progress. Für die Kombination Venetoclax+Rituximab ergibt sich gemäß der Auswertung eine Reduktion des Progressionsrisikos um 81%“, kommentierte Wendtner. In der Gruppe der Patienten, die die auf zwei Jahre begrenzte VenR-Behandlung abschlossen (130/194), lag die geschätzte PFS-Rate 24 Monate nach Therapieende bei 68%. (21)

Bei Patienten mit gegenüber Ibrutinib resistenter CLL konnte LOXO-305, ein hoch-selektiver, nicht kovalent bindender BTK-Inhibitor der nächsten Generation, die Resistenzmutation (BTK481-Mutation) überwinden. (22) Nach Versagen von BTK- und BCL2-Inhibitoren stehe außerdem die CAR-T-Zelltherapie als „großer Rettungsring“ zur Verfügung, wie Wendtner ergänzte, der aber auch auf die Herausforderungen des Nebenwirkungsmanagements bei einer CAR-T-Zelltherapie hinwies.

Weitere Highlights vom ASH 2019 (Prof. Dr. med. Martin Dreyling)

Prof. Dreyling, München, fasste zum Abschluss der Veranstaltung die Highlights vom ASH 2019 zur Therapie von malignen Lymphomen zusammen. Das Hodgkin-Lymphom ist heute auch in fortgeschrittenen Stadien zu 80-90% heilbar, auch hier werden mittlerweile Checkpoint-Inhibitoren (statt oder in Kombination mit Chemotherapie) in Studien bereits in der Erstlinientherapie eingesetzt, wie die auf dem ASH gezeigten vielversprechenden Ergebnisse der NIVAHL-Studie zeigten. (23) Beim Morbus Waldenström ist mittlerweile klar, dass die Erhaltungstherapie mit Rituximab nach Bendamustin+Rituximab keine deutlichen Vorteile bringt, berichtete Dreyling. Beim Follikulären Lymphom (FL) entscheidet das molekulare Risikoprofil über die Wahl der Therapie, FL-Patienten mit EZH2-Mutation profitierten von CHOP oder CVP, Patienten mit EZH2-Wildtyp von Bendamustin. (24) Eine zunehmend wichtige Rolle spielen Lenalidomid-Kombinationen, so Dreyling.

Beim rezidivierten DLCBL erzielte ein drittes CAR-T-Zell-Präparat in einer großen Phase-IStudie vielversprechende Ergebnisse. (26) „Lisocabtagene maraleucel war dabei viel besser verträglich als die älteren CAR-T-Zell-Therapien“, ergänzte Dreyling. Die CAR T-Zell-Patienten müssen in Deutschland nach der Infusion der CAR-T-Zellen für 10 Tage stationär aufgenommen werden, so Dreyling.

Bei nach BTK-Inhibitor-Therapie rezidivierten Mantelzelllymphomen (MCL) untersuchte die Phase-II-Studie ZUMA-2 eine CAR-T-Zell-Therapie bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MCL und zeigte nach mindestens einem Jahr Follow-Up einen signifikanten und dauerhaften klinischen Nutzen. (25) Das Sicherheitsprofil bezeichneten die Autoren als handhabbar. Beim MCL besteht derzeit noch keine Zulassung für die CAR-T-Zell-Therapie.

Bei den indolenten Lymphomen bei stark vorbehandelten, nach CAR-T-Zell-Therapie rezidivierten oder refraktären B-Zell NHL erwies sich der bispezifische Antikörper Mosunetuzumab als wirksam. (27)

Autorin: Mascha Pömmerl, Feldkirchen-Westerham

Literatur

1. Lengfelder E et al. Leitlinie Polycythaemia vera. Stand April 2019. Online verfügbar unter:
   https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/polycythaemia-verapv/@@guideline/html/index.html. Letzter Zugriff: 09.01.2020
2. Crodel C et al. ASH 2019, Abstract 1672
3. Barbui T et al. Leukemia 2018; 32:1057-1069
4. Kiladjian JJ et al. ASH 2019; Abstract 553
5. Fachinformation Jakavi® Tabletten
6. Vannucchi AM et al. N Engl J Med 2015; 372:426-35
7. Kiladjian JJ et al. ASH 2018 Poster und Abstract 1753
8. Verstovsek S et al. ASH 2019; Abstract 2947
9. Verstovsek S et al. ASH 2019, Abstract 1659
10. Hochhaus A et al. Chronische Myeloische Leukämie (CML). Stand Juni 2018. Online verfügbar unter:
    https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemiecml/@@guideline/html/index.html. Letzter Zugriff: 09.01.2020
11. Fachinformation Tasigna® 150 mg Hartkapseln und 50/200mg Hartkapseln
12. Hochhaus A et al. Leukemia 2016; 30:1044-54
13. Hochhaus A et al. ASH 2019, Abstract 495
14. Nicolini FE et al. ASH 2019, Abstract 494
15. Shanafelt TD et al. ASH 2019, Abstract 33
16. Sharman JP et al. ASH 2019; Abstract 31
17. Fischer K et al ASH 2019, Abstract 36
18. Fischer K et al. N Engl J Med 2019; 380:2225-2236
19. Tam CS et al. ASH 2019, Abstract 499
20. Seymour JF et al. N Engl J Med 2018; 378:1107-1120
21. Seymour JF et al. ASH 2019; Abstract 355
22. Naeem AS et al. ASH 2019; Abstract 478
23. Bröckelmann P et al. ASH 2019; Abstract 236
24. Jurinovic V et al. ASH 2019, Abstract 623
25. Wang ML et al. ASH 2019; Abstract 754
26. Abramson JS et al. ASH 2019; Abstract 241
27. Schuster SJ et al. ASH 2019; Abstract 6

Quelle: 48. Münchener Fachpresse-Workshop der POMME-med am 18. Dezember 2019 in München; Gemeinsame Sponsoren: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Novartis Pharma GmbH (tB).