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500 Tage Dronedaron in Deutschland

Neuer Stellenwert der antiarrhythmischen Therapie beim Vorhofflimmern durch Prognoseverbesserung

• Dronedaron reduziert als erstes Antiarrhythmikum kardiovaskulärbedingte Krankenhausaufenthalte oder Tod jeglicher Ursache
• Als Therapie der ersten Wahl bei Patienten mit nicht-permanentem VHF in die ESC-Leitlinien aufgenommen
• Lebensqualität und Vermeidung von Hospitalisierung neu als Therapieziel in den ESC Leitlinien

Frankfurt am Main (9. Juni 2011) – Seit gut 500 Tagen bewährt sich das Antiarrhythmikum Dronedaron (Multaq®) in Deutschland in der Praxis: Dronedaron zeigt als erstes antiarrhythmisches Medikament bei nicht-permanentem Vorhofflimmern (VHF) in Studien eine Reduktion kardiovaskulär-bedingter Krankenhausaufenthalte oder Todesfälle jeglicher Ursache. Dies führte zur Empfehlung der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (European Society of Cardiology, ESC). Dronedaron wurde als Therapieoption der ersten Wahl für den Erhalt des Sinusrhythmus bei Patienten mit nicht-permanentem Vorhofflimmern (ausgenommen sind Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III/IV oder instabiler – Dekompensation innerhalb des letzten Monats – Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II) in die ESC-Leitlinien aufgenommen. Zudem empfehlen die Leitlinien Dronedaron als einziges Antiarrhythmikum zur Reduktion von kardiovaskulären Hospitalisierungen bei Patienten mit nicht-permanentem VHF und kardiovaskulären Risikofaktoren.1

In Deutschland wurden seit Zulassung über 70.000 Patienten mit Dronedaron behandelt. „Die Behandlungsverläufe erlauben wichtige Rückschlüsse für den zukünftigen korrekten Einsatz in der Praxis, erläuterte Prof. Dr. Dieter Paar, Director Medical and Scientifc Affairs der Sanofi-Aventis Deutschland GmbH während des Pressegesprächs des Unternehmens am 9. Juni 2011 in Frankfurt am Main. “Der korrekte Einsatz von Dronedaron bei den Patienten, für die es geeignet ist, ist uns auch weiterhin ein sehr wichtiges Anliegen“, so Paar. „Wir haben die Ärzte daher von Beginn an bei der Therapieführung der Patienten unterstützt: Nicht nur mit der Fachinformation, sondern auch mit einer Informationskarte zu den wichtigsten sicherheitsrelevanten Themen. Diese ermöglicht dem behandelnden Arzt eine schnelle Übersicht bei dem korrekten Einsatz von Dronedaron zu Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Vorsichtsmaßnahmen sowie weiteren Warnhinweisen und Empfehlungen.“ Gleichzeitig werde das klinische Forschungsprogramm zu Dronedaron fortgesetzt: Die multinationale, randomisierte, doppelblinde Phase-IIIb-Studie PALLAS soll mit mehr als 10.000 Patienten mit permanentem Vorhofflimmern den potentiellen klinischen Nutzen von Dronedaron bei der Verminderung von schweren kardiovaskulären unerwünschten Ereignissen beurteilen.2

VHF erhöht das Risiko der Betroffenen für Schlaganfall, Herzinsuffizienz und Tod, wodurch es zu einem gesteigerten Risiko für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität beiträgt.3,4,5 „Diese häufigste Rhythmusstörung reduziert zudem die Lebensqualität der Betroffenen deutlich“, so Prof. Dr. Hendrik Bonnemeier, Kiel. „Mit der Zulassung von Dronedaron mit seinen positiven Effekten unter anderem auf die Hospitalisierungsrate bekommt die antiarrhythmische Therapie einen neuen Stellenwert“, führte Bonnemeier aus. Die Vermeidung von Krankenhausaufenthalten hat als Therapieziel der VHF-Therapie Einzug in die neuen ESC-Leitlinien gehalten, die zudem die Sicherheit bei der Rhythmuskontrolle über die Effektivität stellen.1 „Hospitalisierungen ängstigen viele Patienten und auch der damit für die Betroffenen verbundene organisatorische Aufwand sei nicht zu unterschätzen“, so der Kardiologe. Dass der Aspekt Lebensqualität als patientenrelevanter Endpunkt immer stärker in den Mittelpunkt rücke, sei sehr zu begrüßen, so Bonnemeier weiter.

„Die Aufnahme des neuen Therapieziels wurde nicht zuletzt durch die Ergebnisse der ATHENA-Studie mit Dronedaron ermöglicht, die erstmals für ein Antiarrhythmikum eine Reduktion des kombinierten Endpunktes aus Mortalität und Hospitalisierung gezeigt haben“, erklärte Prof. Dr. Andreas Götte, Paderborn, Mitautor der ESC-AF-Leitlinien. Eine aktuelle indirekte Vergleichsanalyse untersuchte die Unterschiede zwischen den antiarrhythmischen Therapieoptionen Dronedaron, Amiodaron, Sotalol, Flecainid und Propafenon zur Behandlung des VHF.7 „Im Vergleich der Antiarrhythmika untereinander zeigten sich bei Dronedaron tendenziell weniger Nebenwirkungen als bei den übrigen Medikamenten, die teilweise sogar einen Anstieg der Mortalität vermuten lassen: Insbesondere gefährliche Proarrhythmien waren bei der Einnahme von Dronedaron deutlich geringer“, resümierte Götte.6 „Dronedaron zeigt damit auch in der Vergleichsanalyse ein verträgliches Nebenwirkungsprofil.“6 Dronedaron reduzierte in der ATHENAStudie7 den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärer Hospitalisierung oder Tod im Vergleich zu Plazebo statistisch signifikant um 24 Prozent (31,9 Prozent vs. 39,4 Prozent, p<0,001). Die kardiovaskuläre Mortalität verringerte sich um 29 Prozent (p=0,03).7 „Die Prognose der Patienten unter Dronedarontherapie verbesserte sich auch bei einem späteren VHF-Rezidiv“, erörterte Götte.

„Auch dies belegt die Sinnhaftigkeit, von der rein EKG-basierten Bewertung eines Antiarrhythmikums abzuweichen.“ Die Subgruppe der Patienten mit Koronarer Herzkrankheit, bei denen viele Antiarrhythmika kontraindiziert sind, profitierte in besonderem Ausmaß von der Therapie mit Dronedaron: Eine Post-hoc-Analyse dieser Subgruppe zeigte ein um 27 Prozent reduziertes Risiko für den primären Endpunkt aus kardiovaskulär-bedingter Hospitalisierung oder Tod.8 Eine weitere Subgruppen-Analyse ergab ein um 34 Prozent gesenktes Schlaganfallrisiko unter Dronedaron.9 „Die Ergebnisse der indirekten Vergleichsanalyse untermauern die Daten zur Senkung des Schlaganfallrisikos“, so Götte.6

„Praktische Erfahrungen mit Dronedaron bestätigen das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Studiendaten”, berichtete der niedergelassene Kardiologe PD Dr. Ralph Bosch, Ludwigsburg. Neben antiarrhythmischen zeige es frequenzmindernde Effekte.11 Schilddrüsen- und Lungenfunktion betreffende Nebenwirkungen, wie unter Gabe von Amiodaron zu befürchten, lagen bei Dronedaroneinnahme auf Placeboniveau.7,10 Wichtig sei wie bei jedem Medikament, auf eine genaue Einhaltung der Anwendungsempfehlungen und Kontraindikationen zu achten und sich mit den Besonderheiten des Medikaments auseinanderzusetzen, so Bosch. So kann der Plasmakreatininspiegel unter Dronedaron ansteigen. In diesem Fall wird ein neuer Referenzwert ermittelt, wenn der Anstieg sieben Tage nach Behandlungsbeginn nicht mehr als zehn Prozent beträgt.10 „Es ist wichtig, dass sich der behandelnde Arzt im Vorfeld mit diesem Phänomen auseinandersetzt, damit ACE-Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten nicht unnötig abgesetzt werden“, erklärte Bosch. Ebenso wie unter der Therapie mit Amiodaron sollte bei Dronedarongabe ein Lebermonitoring erfolgen: Leberfunktionstests sind vor Behandlungsbeginn, dann monatlich während der ersten sechs Monate sowie im neunten und zwölften Monat und anschließend in periodischen Abständen durchzuführen.10 „Eine gute Aufklärung des Patienten über das Monitoring, aber auch den prognostischen Nutzen des Medikaments und den vorübergehenden Charakter von beispielsweise gastrointestinalen Nebenwirkungen kann sich positiv auf dessen Compliance auswirken“, empfahl Bosch. Wichtig sei auch, dass der Patient erkenne, dass mögliche VHF-Rezidive die Prognoseverbesserung nicht beeinträchtige, so Bosch weiter.

Über Vorhofflimmern

Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste Herzrhythmusstörung: Fast sieben Millionen Menschen in der Europäischen Union und in den Vereinigten Staaten sind davon betroffen.4,12 VHF ist derzeit eine bedeutende ökonomische Belastung für die Gesellschaft und führt zu potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen. VHF erhöht das Risiko für Schlaganfall um das Fünffache3, verschlechtert die Prognose von Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren4, verdoppelt das Mortalitätsrisiko5, und ist mit einer bedeutenden Belastung für Patienten, Ärzte und das Gesundheitssystem verbunden. Krankenhauseinweisungen aufgrund von VHF haben in den letzten Jahren dramatisch zugenommen (um das Zwei- bis Dreifache). VHF-bedingte Krankenhauseinweisungen machen ein Drittel aller Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzrhythmusstörungen und der Todesfälle in den USA und Europa aus. 70 Prozent der jährlichen Ausgaben für das VHF-Therapiemanagement in Europa wird durch Krankenhausbehandlung und Interventionen verursacht.13

Über VHF-bedingte Hospitalisierungen

VHF ist mit einer hohen Rate an Hospitalisierungen assoziiert.13 Es gibt eine Vielzahl an Gründen für VHF-bedingte Hospitalisierung, wie Palpitationen, Beginn der antiarrhythmischen Therapie, Prozeduren, Komplikationen aufgrund von Komorbiditäten, ebenso wie Rehospitalisierungen im Zusammenhang mit diesen Ursachen. Es gibt Belege, dass die Rate VHF-bedingter Krankenhausaufenthalte und assoziierte Kosten mit der Zeit ansteigen, insbesondere aufgrund der alternden Bevölkerung.13 In den USA waren VHF-bedingte Hospitalisierungen 2.000 dreifach höher als noch zwei Dekaden zuvor.14 In Frankreich zeigte eine Studie, dass 31,3 Prozent der VHFPatienten im Laufe eines Jahres hospitalisiert wurden.16

VHF ist eine chronische, progressive Krankheit und die Kosten steigen mit jedem Wiederauftreten, hauptsächlich getrieben von den Hospitalisierungen. Der Umfang der Aufwendungen für die Behandlung von VHF, die aufgrund von Hospitalisierungen entstehen, rangiert zwischen 44 und 73 Prozent.12, 16,17,18,19 Die ökonomische Gesamtlast innerhalb von fünf EU-Ländern wurde auf über sechs Milliarden Euro geschätzt.16,19 Die Ausgaben des Gesundheitssystems von Groß-Britannien für VHF-bedingte Krankenhausaufenthalte stiegen zwischen 1995 und 2000 um das 2,2-fache.17

Über Dronedaron (Multaq®)

Dronedaron, entdeckt und entwickelt von Sanofi, stellt eine der wenigen neuen Behandlungsoptionen für Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) in den letzten 10 Jahren dar. Die Zulassung von Dronedaron basiert auf der Prüfung eines umfassenden klinischen Entwicklungsprogramms, einschließlich sieben internationaler, multizentrischer, randomisierter klinischer Studien mit mehr als 7.000 Patienten, darunter die Meilensteinstudie ATHENA. ATHENA war die größte jemals mit einem Antiarrhythmikum bei Patienten mit VHF und Vorhofflattern durchgeführte Studie. Sie schloss 4.628 Patienten ein, mit einem Nachbeobachtungszeitraum von bis zu 30 Monaten. In der ATHENA-Studie reduzierte Dronedaron zusätzlich zur Standardtherapie den kombinierten primären Endpunkt aus kardiovaskulär bedingtem Krankenhausaufenthalt oder Tod jeglicher Ursache im Vergleich zu Placebo um 24% (p<0,001), und erreichte damit den primären Endpunkt der Studie. Die Reduktion war konsistent in allen Studiensubgruppen basierend auf Baseline-Charakteristika oder Medikation.

Dronedaron wird zweimal täglich als 400 mg-Tablette eingenommen. Davon sollte eine Tablette mit dem Frühstück und eine mit dem Abendessen eingenommen werden. Die Behandlung mit Dronedaron kann ambulant initiiert werden. In den Studien waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen mit zweimal täglich 400 mg Dronedaron: Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, Müdigkeit und Asthenie. Die Anwendung von Dronedaron ist kontraindiziert bei instabilen Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III und bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse IV sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Kreatininclearance < 30 ml/min. Wegen begrenzter Erfahrung bei stabilen Patienten mit kürzlich (vor 1 bis 3 Monaten) aufgetretener Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III oder mit linksventrikulärer Auswurfleistung (LVEF) < 35 % wird die Verwendung von Dronedaron bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen. Ebenfalls kontraindiziert ist die gleichzeitige Einnahme von starken CYP3A4-Inhibitoren, Torsades de Pointes verursachenden Medikamenten sowie Antiarrhythmika der Klasse I und III. Vor und während der Behandlung mit Multaq sollten Leberfunktionstests (Bestimmung des Alanin-Aminotransferase bzw. Glutamat-Pyruvat-Transaminase AL(A)T bzw. (GPT)-Wertes) durchgeführt werden: vor Behandlungsbeginn, in den ersten 6 Monaten der Behandlung im monatlichen Abstand, anschließend in Monat 9 und 12 und danach in periodischen Abständen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, bei Symptomen, die auf eine mögliche Leberschädigung deuten, sofort den Arzt zu kontaktieren. Wenn der (AL(A)T bzw. GPT)-Wert auf das ≥ 3fache des oberen Normalwertes (ULN) ansteigt, sollte der Wert innerhalb von 48 bis 72 Stunden noch einmal kontrolliert werden. Wenn sich der ALT (GPT)-Wert bestätigt (≥ 3fach ULN), sollte Dronedaron abgesetzt werden und gemäß den Angaben in der Fachinformation geeignete weitere Untersuchungen sowie eine engmaschige Überwachung der Patienten bis zur Normalisierung des ALT (GPT)-Wertes durchgeführt werden.10

Über die Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Die Sanofi-Aventis Deutschland GmbH ist ein Unternehmen der Sanofi-Gruppe, eines führenden globalen Gesundheitskonzerns, der, ausgerichtet auf die Bedürfnisse der Patienten, therapeutische Lösungen erforscht, entwickelt und vermarktet. Sanofi setzt im Gesundheitsbereich seine Schwerpunkte auf sieben Wachstumsplattformen: Lösungen bei Diabetes, Impfstoffe, innovative Medikamente, seltene Erkrankungen, frei verkäufliche Gesundheitsprodukte, Schwellenmärkte und Tiergesundheit. Die Aktien von Sanofi werden an den Börsen von Paris (EURONEXT: SAN) und New York (NYSE: SNY) gehandelt.

Referenzen 

1. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the EuropeanSociety of Cardiology. European Heart Journal 2010.
   doi: 10.1093/eurheartj/ehq278. Guidelines for the management of atrial fibrillation. http://eurheartj.oxfordjournals.org .
2. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01151137?term=dronedarone&rank=12.
3. Lloyd-Jones et al. Lifetime Risk for Development of Atrial Fibrillation: The Framingham Heart Study. Circulation. 2004; 110:1042-1046.
4. Fuster V et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. European Heart Journal (2006) 27, 1979-2030.
5. Benjamin EJ et al. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation 1998 Sep 8; 98(10):946-52.
6. Freemantle N et al. Indirekte Vergleichsanalyse zwischen Dronedaron, Amiodaron, Sotalol, Flecainid und Propafenon zur Behandlung des Vorhofflimmerns. Europace 2011; 13:329-345.
7. Hohnloser SH et al. ATHENA Investigators. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(7):668-78.
8. Crijns HJGM et al. Effects of dronedarone on clinical outcomes in patients with atrial fibrillation and coronary heart disease: insights from the ATHENA study. Eur Heart J 2009;30(Abstract Suppl):450.
9. Connolly AJ et al. Analysis of Stroke in ATHENA: A Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel-Arm Trial to Assess the Efficacy of Dronedarone 400 mg BID for the Prevention of Cardiovascular Hospitalization or Death from any Cause in patients with Atrial Fibrillation / Atrial Flutter. Circulation 2009; 120:1174-1180.
10. Fachinformation Multaq unter: https://www.vhf-portal.de/index.php?ID=134.
11. Singh BN, Connolly SJ, Crijns HGJM, Roy D, Kowey PR, Capucci A, et al. (Members of the Steering Committee), for the EURIDIS and ADONIS Investigators: Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med 2007;357:987-99.
12. Ringborg A et al. Costs of atrial fibrillation in five European countries: results from the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Europace. 2008 Apr;10(4):403-11. Epub 2008 Mar 7.
13. Go AS et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001;285:2370–5.
14. Wattigney WA et al. Increasing Trends in Hospitalization for Atrial Fibrillation in the United States, 1985 Through 1999: Implications for Primary Prevention, Circulation 2003;108:711–6.
15. Le Heuzey JY et al. Am Heart J 2004;147:121–6.
16. Coyne KS et al. Value Health 2006;9:348–56.
17. Stewart S et al. Heart 2004;90:286–92.
18. Reynolds MR et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2007;18:628–33.
19. McBride D et al. Value Health 2008;12:293–301.

Quelle: Pressegespräch der Firma Sanofi zum Thema „500 Tage Dronedaron in Deutschland: Ziele – Grenzen – Chancen der VHF Therapie“ am 09.06.2011 in Frankfurt am Main (Haas Health) (tB).