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69. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS)

Entyvio ® (Vedolizumab) – innovative darmselektive Therapieoption bei mittelschweren bis schweren aktiven Formen von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn

Berlin (19. Leipzig 2014) – Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC) sind die häufigsten chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Die betroffenen Patienten sind durch die Symptome in ihrer Lebensqualität meist stark eingeschränkt. Sowohl konventionelle Therapien als auch Biologika können helfen, doch nicht alle CED-Patienten sprechen gleichermaßen darauf an. Auf einer Pressekonferenz von Takeda anlässlich der 69. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) in Leipzig diskutierten renommierte Gastroenterologen über die neue Therapieoption bei CU und MC, die sich für die Praxis eröffnet, seit der biotechnologisch hergestellte monoklonale humanisierte Antikörper Vedolizumab mit seinem neuen Wirkmechanismus zur Verfügung steht. Entyvio ® (Vedolizumab) ist der erste darmselektive Integrin-Antagonist zur medikamentösen Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschweren bis schweren aktiven Formen von CU und MC, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der TNFα-Antagonisten unzureichend oder nicht mehr ansprechen oder Unverträglichkeiten gegen diese aufweisen.

Bei der Auswahl der Therapie bei CU und MC müssen entsprechend der deutschen Leitlinien und der Leitlinie der European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) auf Basis einer komplexen Diagnostik zahlreiche Faktoren – u.a. Krankheitsaktivität und -verlauf, Befallsmuster, extraintestinale Manifestationen und Ergebnisse vorangegangener Therapieversuche – berücksichtigt werden, erläuterte Prof. Daniel C. Baumgart, Berlin. 1-3 Ziele der Behandlung sind die erfolgreiche Eindämmung der akuten Entzündungsprozesse, die Induktion und Erhaltung einer steroidfreien Remission sowie die Prävention von Erkrankungs- und Therapiekomplikationen. Zum Einsatz kommen derzeit die Wirkstoffgruppen 5-Aminosalicylate (5-ASA), Kortikosteroide, nicht-biologische (z.B. Azathioprin, Methotrexat) und biologische Immunsuppressiva (TNFα-Antagonisten). Für schwere Fälle oder bei Komplikationen muss eine chirurgische Therapie in Erwägung gezogen werden.

Baumgart berichtete, dass Patienten sehr unterschiedlich auf medikamentöse Therapien ansprächen, daher seien neue medikamentöse Ansätze wichtig. „Neue Therapien sollen eine immer bessere Balance zwischen Wirksamkeit, Lebensqualität sowie Therapie- und intrinsischen Erkrankungsrisiken erreichen“, forderte Baumgart. „Ich begrüße es daher sehr, dass wir nun unseren Patienten, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der TNFα-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen, mit dem Wirkstoff Vedolizumab eine Therapiealternative mit einem ganz neuen Wirkmechanismus bieten können,“ betonte der Gastroenterologe.

Entyvio ® (Vedolizumab) – der neue darmselektive Wirkmechanismus ermöglicht eine zielgerichtete Therapie

Die Wirkung der bisher zur Therapie von CU und MC in Europa zugelassenen Biologika (TNFα-Antagonisten) basiert auf einer systemischen Immunsuppression. „Vedolizumab mit seinem neuen Wirkmechanismus richtet sich als Integrin-α4β7-Antagonist im Gegensatz zu den TNFα-Antagonisten selektiv gegen die Darmmukosa und führt so zu einer Entzündungshemmung am Ort der Erkrankung“, betonte Prof. Axel Dignaß, Frankfurt. Integrine sind zelluläre Adhäsionsmoleküle, die an zahlreichen Vorgängen in Zusammenhang mit T-Zellen beteiligt sind. Das α4β7-Integrin vermittelt die selektive Einwanderung pro-inflammatorischer Lymphozyten in die Darmwand und spielt somit eine Schlüsselrolle bei der Entstehung des Entzündungsprozesses bei CU und MC. 4,5 Durch Bindung von α4β7-Integrin an das mukosale Adressin-Zelladhäsionsmolekül-1 (MAdCAM-1) auf Endothelzellen kommt es zur Infiltration des Gastrointestinaltrakts durch dorthin einwandernde pathogene Lymphozyten. 5 MAdCAM-1 wird bevorzugt im Darmgewebe exprimiert und an Orten chronischer Entzündung hochreguliert. 6

Dignaß erklärte den neuen Wirkmechanismus von Vedolizumab folgendermaßen: Vedolizumab blockiert durch die selektive Bindung an α4β7-Integrin auf den pro-inflammatorischen Lymphozyten deren Interaktion mit MAdCAM-1, wodurch die Migration in das entzündete Darmgewebe eingeschränkt wird. Dies führt zur Unterbrechung eines wesentlichen pathophysiologischen Mechanismus, der üblicherweise die Adhäsion der Lymphozyten am Gefäßendothel ermöglicht. Die Entzündung kann auf diese Weise eingedämmt werden. 7 „Vedolizumab bindet dabei jedoch nicht an das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1), das eine ausschlaggebende Rolle bei der Rekrutierung von Lymphozyten für das zentrale Nervensystem spielt“, betonte Dignaß. „Vedolizumab hat damit keinen Einfluss auf die Immunkompetenz des ZNS.“ 6-8

Wirksamkeit und Sicherheit von Entyvio ® (Vedolizumab) im klinischen Studienprogramm GEMINI bestätigt

Die drei zulassungsrelevanten randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien GEMINI I (n = 895), GEMINI II (n = 1.115) und GEMINI III (n = 416) konnten die Wirksamkeit und Sicherheit von Vedolizumab nachweisen, erklärte Prof. Stefan Schreiber, Kiel. 9-11 GEMINI ist mit insgesamt 2.426 Patienten bis dato das größte klinische Phase-III-Studienprogramm, bei dem sowohl Patienten mit Colitis ulcerosa als auch mit Morbus Crohn untersucht wurden.

GEMINI I 9,12 – Colitis ulcerosa

In GEMINI I wurden 895 erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa eingeschlossen, die zuvor mit konventioneller oder einer Anti-TNFα-Therapie behandelt worden waren und nicht oder nur unzureichend darauf angesprochen oder sie nicht vertragen hatten. In der Induktionsphase erhielten 374 Patienten (Kohorte 1, verblindete Induktion) in Woche 0 und 2 randomisiert intravenös entweder 300 mg Vedolizumab (n = 225) oder Placebo (n = 149). 521 Patienten(Kohorte 2, offene Induktion) wurden in Woche 0 und 2 offen mit Vedolizumab behandelt, erläuterte Schreiber das Studiendesign. Anschließend erfolgte ab Woche 6 die Erhaltungsphase mit der Gabe von 300 mg Vedolizumab, wobei die Patienten, die ein Ansprechen gezeigt hatten, 1:1:1 randomisiert wurden, um entweder Placebo oder in 4-wöchigen oder 8-wöchigen Abständen Vedolizumab bis Woche 52 zu erhalten. Patienten, die kein Ansprechen in Woche 6 gezeigt hatten, erhielten offen Vedolizumab in 4-wöchigen Abständen bis Woche 52. Für die Induktionsphase war der primäre Endpunkt ein klinisches Ansprechen auf die Therapie zu Woche 6, als sekundäre Endpunkte wurden klinische Remission sowie Mukosaheilung zu Woche 6 bestimmt. Der primäre Endpunkt für die Erhaltungsphase war eine klinische Remission zu Woche 52. Sekundäre Endpunkte für die Erhaltungsphase waren anhaltendes klinisches Ansprechen (Woche 6 und 52), anhaltende klinische Remission (Woche 6 und 52), Mukosaheilung sowie kortikosteroidfreie klinische Remission bei Patienten, die zu Studienbeginn unter oraler Kortikosteroidtherapie standen.

Am Ende der Induktionsphase (Woche 6) kam es unter Vedolizumab 8-wöchig signifikant häufiger zu klinischem Ansprechen (47,1 % vs. 25,5 %, p < 0,001) sowie zu klinischer Remission (16,9 % vs. 5,4 %, p = 0,001) als unter Placebo. Der primäre Endpunkt der Erhaltungsphase zu Woche 52, also eine klinische Remission, wurde signifikant häufiger von Vedolizumab-Patienten erreicht als von Patienten der Placebo-Gruppe (Vedolizumab 8-wöchig 41,8 % vs. Placebo 15,9 %, p < 0,001), so Schreiber. Die Subgruppe Anti-TNFα-naiver Patienten erreichten zu Woche 52 noch bessere Ergebnisse bei der klinischen Remission (45,8 % vs. 19,0 % Placebo). 9,12 GEMINI II 10,13 – Morbus Crohn In GEMINI II wurden 1.115 erwachsene Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn untersucht. Das Studiendesign von GEMINI II entsprach GEMINI I. In der Induktionsphase waren 368 Patienten (Kohorte 1, verblindete Induktion) sowie 747 Patienten (Kohorte 2, offene Induktion) eingeschlossen. 461 Patienten, die nach der Induktionsphase in Woche 6 ein klinisches Ansprechen gezeigt hatten, wurden in die Erhaltungsphase aufgenommen und 1:1:1 randomisiert (Placebo oder Vedolizumab alle vier oder alle acht Wochen). Bei 58 % der Patienten war ein Versagen auf mindestens eine Anti-TNFα-Therapie vorausgegangen, bei 36 % auf mindestens zwei Anti-TNFα-Therapien.

Schreiber berichtete, dass unter Vedolizumab-Therapie der primäre Endpunkt klinische Remission in Woche 52 signifikant häufiger erreicht wurde als unter Placebo (Vedolizumab 8-wöchig 39,0 % vs. Placebo 21,6 %, p < 0,001). In der Subgruppe der Anti-TNFα-naiven Patienten zeigte sich bei den Vedolizumab-Patienten mit 51,5 % vs. 26,8 % ebenfalls ein signifikant besseres Ergebnis für eine klinische Remission in Woche 52, so Schreiber. Die Anti-TNFα-naiven Patienten erzielten somit bessere Werte bei der klinischen Remission als die Gruppe der Anti-TNFα-Versager. 10,13

GEMINI III 11 – Morbus Crohn

Der Fokus bei GEMINI III lag auf Patienten, bei denen innerhalb der letzten fünf Jahre mindestens eine konventionelle Therapie und eine Anti-TNFα-Therapie versagt oder nicht ausreichend angesprochen hatte (einschließlich der primären Non-Responder), berichtete Schreiber. Die Gesamtpopulation der Studie umfasste 416 Patienten. 75 % (n = 312) davon waren Anti-TNFα-Versager. Die Randomisierung erfolgte 1:1 für eine Behandlung mit 300 mg Vedolizumab oder Placebo.

Laut Schreiber waren die Ergebnisse für eine klinische Remission in Woche 10 (sekundärer Endpunkt) sowohl für die Subgruppe der Anti-TNFα-Versager (Vedolizumab 26,6 % vs. Placebo 12,1 %, p = 0,0012) als auch für die Gesamtpopulation (28,7 % vs. 13,0 %, p < 0,0001) statistisch signifikant. Vedolizumab-Patienten zeigten darüber hinaus im Vergleich zu Placebo in Woche 10 ein signifikant besseres klinisches Ansprechen (47,8 % vs. 24,2 %, p < 0,0001). 11

Günstiges Verträglichkeitsprofil von Entyvio ® (Vedolizumab)

Zu den am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignissen unter Vedolizumab (Inzidenz ≥ 5 %) bei GEMINI I und II zählten Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Arthralgie, Infektionen der oberen Atemwege, Übelkeit, Husten, Bauchschmerzen und Fatigue. Bei 4 % der mit Vedolizumab und bei 3 % der mit Placebo behandelten Patienten wurden infusionsbedingte Reaktionen berichtet. Bei der kürzeren (10-wöchigen) Studie GEMINI III waren die berichteten unerwünschten Ereignisse ähnlich, traten jedoch weniger häufig auf als bei GEMINI I und II. 7

Entyvio ® (Vedolizumab) als neue Therapieoption bei CU und MC

„Mit Vedolizumab steht uns nun für erwachsene Patienten mit mittelschweren bis schweren aktiven Formen von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn eine neue Therapieoption mit nachgewiesener Wirksamkeit und günstigem Sicherheitsprofil zur Verfügung, die bereits früh nach nicht angemessenem Ansprechen auf eine konventionelle oder eine erste Anti-TNFα-Therapie eingesetzt werden kann“, resümierte Schreiber.

Quellen 

1. Dignass et al. Z Gastroenterol 2011; 49: 1276–1341
2. Dignass A et al. Journal of Crohn’s and Colitis 2012; 6: 991–1030
3. Dignass A et al. Journal of Crohn’s and Colitis 2010; 4: 28–62
4. Soler D et al. J Pharmacol Exp Ther 2009; 330(3): 864–875
5. Gledhill T, Bodger K. Biologics: targets and therapy 2013; 7: 123–130
6. Briskin M et al. Am J Pathol 1997; 151(1): 97–110
7. Entyvio ® Fachinformation, Stand Mai 2014
8. Allavena R et al. Am J Pathol 2010; 176(2): 556–562
9. Feagan B et al. N Engl J Med. 2013; 369(8): 699–710; http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1215734
10. Sandborn W et al. N Engl J Med. 2013; 369(8): 711–721; http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1215739
11. Sands BE et al. European Crohn’s and Colitis Organization (ECCO), Congress 2013. Abstract
12. Feagan B et al. Abstr. Nr. 1522, ACG Ann Sci Meet Oct 2012, Las Vegas, USA
13. Hanauer S et al. Abstr. Nr. 1542, ACG Ann Sci Meet Oct 2012, Las Vegas, USA

Über Takeda

Takeda ist ein forschungsgetriebenes globales Unternehmen mit Schwerpunkt im pharmazeutischen Bereich. Als größter Arzneimittelhersteller in Japan und als eines der global führenden Unternehmen seiner Branche engagiert sich Takeda für eine bessere Gesundheitsversorgung der Patienten weltweit durch Innovationen in der Medizin. Das Unternehmen ist in rund 70 Ländern vertreten und ist tätig in den Feldern Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen, Onkologie, Urologie, Gynäkologie, Atemwegserkrankungen, immunologische Erkrankungen, Krankheiten des zentralen Nervensystems, Allgemeinmedizin, Gastroenterologie und Impfstoffe. Durch Integration von Millennium Pharmaceuticals und Nycomed konnte Takeda neue Therapiefelder erschließen und sich geographisch ausdehnen. Seit 2012 steuert Takeda von Berlin aus die Aktivitäten für den deutschen Markt, ergänzt durch weitere administrative Funktionen in Konstanz. Als Teil eines globalen Produktionsnetzwerkes betreibt Takeda in Deutschland Produktionsstätten im brandenburgischen Oranienburg sowie in Singen. Insgesamt sind rund 1.700 Mitarbeiter für Takeda in Deutschland tätig.

• Zusätzliche Informationen unter www.takeda.de

Quelle: Takeda Pharma, 19.09.2014 (tB).