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Konferenzbericht vom virtuellen Münchener Fachpresse-Workshop

Aktuelle Daten aus der Hämatologie vom ASCO und EHA 2020

München (16. Juli 2020) — Sowohl der Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) als auch der Kongress der European Hematology Association (EHA) fanden in diesem Jahr aufgrund der Covid-19-Pandemie virtuell als Online-Konferenzen statt. Im Nachgang zu den beiden Kongressen stellten ausgewiesene Experten die wichtigsten Studiendaten aus der Hämatologie in kompakter Form im Rahmen des virtuellen Münchener Fachpresse-Workshops von POMMEmed und dpmed vor. Moderiert wurde die Presseveranstaltung von Prof. Martin Dreyling, München.

Myeloische Neoplasien – Update vom ASCO und EHA (PD. Dr. med. Klaus Metzeler, München)

Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die keine intensiven Therapien erhalten können, haben eine ungünstige Prognose (1). In einer klinischen Phase-Ib-Studie hatte die Kombination aus dem B-Zell-Lymphom-2(BCL-2)-Protein-Inhibitor Venetoclax (VEN) plus 5Azacytidin (AZA) eine vielversprechende Effektivität bei einem akzeptablen Sicherheitsprofil gezeigt (2). Daher wurde diese Kombination auch in der Phase-III-Studie VIALE-A getestet, deren Ergebnisse PD Dr. Metzeler vorstellte (1).

Therapie bei älteren, unfitten Patienten

Insgesamt 431 Patienten mit neu diagnostizierter AML, die aufgrund ihres Alters von ≥ 75 Jahren oder wegen Komorbiditäten nicht für eine intensive Therapie infrage kamen, erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder AZA plus VEN oder AZA plus Placebo. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS) (1).

Nach einem medianen Follow-up von 20,5 Monaten erreichten die Patienten im AZA/VEN-Arm ein medianes OS von 14,7 gegenüber 9,6 Monaten unter AZA/Placebo (Hazard Ratio [HR] 0,66; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,52–0,85; p < 0,001). Die Rate an Komplettremissionen (CR) und CR mit inkompletter hämatologischer Erholung (CRi) betrugen im AZA/VEN-Arm 66,4 % und im AZA/Placebo-Arm 28,3 %. Beide Vorteile erwiesen sich als über alle untersuchten Subgruppen hinweg konsistent. Wesentliche Nebenwirkungen unter AZA/VEN waren Zytopenien und febrile Neutropenien (1).

„Damit bestätigen die Ergebnisse der VIALE-A-Studie die Daten der vorangegangenen Studien. AZA/VEN ist ein neuer therapeutischer Standard für die Erstlinientherapie nicht-fitter AML-Patienten mit intermediärer oder ungünstiger Zytogenetik“, schlussfolgerte Metzeler. Noch sei die Kombination in Deutschland jedoch nicht zugelassen. Auch seien einige Fragen zu der Kombination noch unbeantwortet, so z. B. zum kurativen Potenzial, den Ergebnissen bei Patienten mit günstiger Zytogenetik und dem Behandlungsergebnis nach anschließender allogener Transplantation.

In eine ähnliche Richtung deuten die Ergebnisse der Phase-II-Studie VIALE-C, in der die Kombination aus dem BCL2-Inhibitor VEN plus niedrig dosiertem Cytarabin (LDAC) untersucht wurde [3]. Zwar konnte in der primären Analyse bei einer geringeren Patientenzahl (n = 211) als in der VIALE-A-Studie zunächst kein signifikanter Vorteil für die Kombination beobachtet werden: „Nach einem um sechs Monate längeren Follow-up erwies sich VEN plus LDAC gegenüber Placebo plus LDAC dann aber doch als signifikant überlegen“, berichtete Metzeler (HR 0,704; 95 %-KI 0,50–0,99; p = 0,04) (3).

Ausblick zur Therapie mit Venetoclax

Metzeler wies ergänzend darauf hin, dass sich die Kombination aus AZA und VEN in einer Phase-Ib-Studie auch bei vorbehandelten Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) als wirksam erwiesen, aber zu einer erhöhten Toxizität geführt habe (4). Insbesondere höhere Raten an Zytopenien und neutropenem Fieber erschweren den Einsatz der Kombination bei MDS-Patienten. In einer Phase-III-Studie wurde auch unter der Kombination VEN plus Decitabin (verabreicht über 10 Tage) bei fitten, älteren Patienten mit AML hohe Ansprechraten (CR/CRi-Rate 81 %) erzielt (5).

Neues zur zielgerichteten AML-Therapie

Des Weiteren präsentierte Metzeler die Ergebnisse einer randomisierten Phase-II-Studie, in der Enasidenib (ENA) in Kombination mit AZA bei Patienten mit AML und Treibermutation im Isozitratdehydrogenase-2(IDH2)-Gen getestet wurde (6). Insgesamt erhielten 101 Studienteilnehmer mit neu diagnostizierter AML, die nicht für eine intensive Therapie geeignet waren, im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder die Kombination aus dem IDH2-Inhibitor ENA plus AZA oder AZA als Monotherapie. Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR). Gezeigt werden konnte, dass ENA plus AZA das Ansprechen und die CR-Rate im Vergleich zur AZAMonotherapie signifikant verbessert (71 % versus 42 %; p = 0,0064; 53 % versus 12 %; p = 0,0001). Allerdings konnte weder eine signifikante Verlängerung des ereignisfreien Überlebens (17,2 versus 10,8 Monate; p = 0,13) noch des OS belegt werden (22,0 versus 22,3 Monate; p = 0,97). Die wichtigsten Toxizitäten waren Zytopenien. Sieben Patienten des AZAMonotherapie-Arms erhielten nach der Krankheitsprogression eine Therapie mit ENA.

„Angesichts der Daten bleibt die Frage bestehen, ob die zielgerichtete Kombinationstherapie älteren Patienten trotz des fehlenden Überlebensvorteils trotzdem klinische Vorteile bietet“, kommentierte Metzeler. So sei möglicherweise die Lebensqualität bei Patienten mit Therapieansprechen besser oder der Transfusionsbedarf und die Infektneigung geringer. Bei der Interpretation der Daten müsse berücksichtigt werden, dass das OS mit 22 Monaten auch im AZAMonotherapie-Arm relativ günstig war, und dass möglicherweise auch der Wechsel einiger Patienten zu ENA nach der Progression einen Einfluss auf das Therapieergebnis hatte.

Weiteren Aufschluss könnten Studien zu Triple-Kombinations-Konzepten bringen wie z. B. zu ENA plus VEN mit oder ohne AZA. So wurde in einer Phase-Ib/II-Studie eine Kombinationstherapie aus Ivosidenib plus VEN mit oder ohne AZA bei 19 AML-Patienten mit IDH1-Mutation untersucht (7). „Damit steht die Perspektive einer Chemotherapie-freien AML-Therapie für bestimmte genetische Subgruppen im Raum“, sagte Metzeler.

Magrolimab: CD47-Blockade bei Hochrisiko-MDS und AML

Als ebenfalls interessanten Behandlungsansatz für Patienten mit AML stellte Metzeler Daten zu Magrolimab vor, einem Antikörper, der sich gegen das Leukozyten-Oberflächenantigen CD47 richtet. Im Normalfall schützt CD47 intakte Köperzellen vor dem Angriff von Makrophagen. „Allerdings exprimieren auch Tumorzellen oft das ‚do not eat me‘-Signal CD47, um zu verhindern, dass sie phagozytiert werden“, berichtete der Hämatologe. Eine hohe CD47-Expression gelte bei der AML als prognostisch ungünstiger Faktor. Magrolimab blockiert CD47 auf den Tumorzellen, wodurch deren Phagozytose induziert wird.

Dass die Strategie erfolgversprechend ist, belegen aktuelle Daten aus zwei Phase-Ib-Studien, die auf dem ASCO und dem EHA vorgestellt wurden (8, 9). In beiden Studien führte die Kombination aus Magrolimab plus AZA zu hohen Ansprechraten bei Patienten mit Hochrisiko-MDS und AML. Das vergleichbar gute Ansprechen unter der Kombinationstherapie insbesondere auch bei TP53-mutierten AML-Patienten könnte einen neuen Weg für die Therapie dieser besonders ungünstigen Subgruppen der AML und der MDS weisen. „Für Phase-I-Studien sind das sehr überzeugende Daten. Die hohen CR-Raten spiegelten sich dann auch im OS wider“, ergänzte Metzeler. Die Kombination Magrolimab plus AZA wird jetzt in einer Phase-III-Studie bei Patienten mit Intermediär-/Hochrisiko-MDS getestet.

Oral bioverfügbare AZA-Formulierung

Abschließend ging Metzeler auf Daten zu oralem AZA (CC-486) ein. So gab es neue Ergebnisse aus der QUAZAR AML-001-Studie, in der eine Erhaltungstherapie mit CC-486 im Vergleich zu Placebo bei transplantationsungeeigneten AML-Patienten > 55 Jahre untersucht wird, die in erster Remission (CR/CRi) sind. In einer anlässlich der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2019 vorgestellten Analyse war bereits ein Vorteil im OS und im rezidivfreien Überleben (RFS) für die Erhaltungstherapie mit CC-486 nachgewiesen worden (10). „Die neue Auswertung konnte jetzt zeigen, dass die Patienten während der Therapiephase – vor der Progression – insgesamt eine gute Lebensqualität hatten, zwischen CC-486 und Placebo gab es keinen Unterschied. Darüber hinaus wurde die Erhaltungstherapie gut vertragen“, berichtete Metzeler (11). Eine Subgruppenanalyse, in der nur die Patienten ≥ 75 Jahre ausgewertet wurden, habe ergänzend erbracht, dass die für die Gesamtgruppe belegten OS- und RFS-Vorteile auch für die betagteren Patienten gelten – bei guter Verträglichkeit der Therapie (12)

Niedrigrisiko MDS – was gibt es Neues 

Die Phase-III-Studie AZA-MDS-003 untersucht orales AZA im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS und transfusionsabhängiger Anämie oder Thrombozytopenie (13). Bei diesen Patienten führte die Therapie mit CC-486 im Vergleich zu Placebo zu einem signifikanten Anstieg der Hämoglobin(Hb)-Konzentration (23 % versus 5 %; p < 0,0001) und der Thrombozytenzahl (24 % versus 7 %; p = 0,0003). Zudem wurden die Patienten des Verum-Arms häufiger transfusionsunabhängig – die mediane Dauer der Transfusionsfreiheit betrug bei Patienten mit Therapieansprechen 11 Monate. Ein Einfluss auf das OS konnte nicht registriert werden. In den ersten Therapiezyklen wurde eine erhöhte Mortalität festgestellt, die sich Metzeler zufolge möglicherweise auf Infekte zurückführen lässt.

Seit 25. Juni 2020 ist mit Luspatercept (Reblozyl®) der erste Erythrozyten-Reifungs-Aktivator zugelassen für die Behandlung von Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von Myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit Ringsideroblasten mit sehr niedrigem, niedrigem oder intermediärem Risiko, die auf eine Erythropoetin-basierte Therapie nicht zufriedenstellend angesprochen haben oder dafür nicht geeignet sind. Dies stellt eine neue, wichtige Behandlungsoption mit einem einzigartigen Wirkungsmechanismus für Patienten mit transfusionsbedürftigem MDS dar. Beide zulassungsrelevanten Phase-III Studien (MEDALIST und BELIEVE) belegen u.a. eine signifikante Verringerung der Transfusionslast unter Therapie mit Luspatercept gegenüber Placebo. Luspatercept ist darüber hinaus zugelassen für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie, die mit einer Beta Thalassämie verbunden ist.

Rituximab und Biosimilars in der Hämatologie (Prof. Dr. med. Wolfgang Knauf, Frankfurt/M.)

Das erste Biosimilar wurde in Deutschland 2006 mit einem Nachfolgeprodukt des Wachstumshormons Somatropin zugelassen. Nach der Einführung von Epoetin-alfa- und -zeta- sowie verschiedenen Filgrastim-Biosimilars in den Jahren 2007 bis 2014 wurde das Thema Biosimilars für Onkologen mit der Einführung von Biosimilars des Anti-CD20-Antikörpers Rituximab drei Jahre später im klinischen Alltag erneut präsent.

Rituximab ist nach wie vor unverzichtbarer Bestandteil der Behandlung von Patienten mit NonHodgkin-Lymphomen und chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). 2017 wurde in Europa mit CT-P10 (Truxima®) das erste Rituximab-Biosimilar auf der Basis umfassender Vergleichbarkeitsprüfungen mit dem Referenzprodukt zugelassen. Bereits 2019 erreichte der Versorgungsanteil der Biosimilars an allen Rituximab-Verordnungen in Deutschland 77,8% (14). „Aus der Sicht vieler Experten ist das Einsparpotenzial durch die im Vergleich zu den Originalpräparaten günstigeren Biosimilars zurzeit jedoch noch nicht voll ausgeschöpft“, betonte Prof. Knauf.

Die Gründe hierfür seien vielfältig und reichten von spezifischen Marktbedingungen über Gewohnheiten in der Verschreibung bis hin zu Unsicherheiten aufgrund mangelnder Erfahrung mit den Präparaten, so Knauf. „Um den Biosimilar-Anteil an den Biologika-Verordnungen weiter zu steigern, wurden bereits Richtgrößen, also Mindestquoten für die Verschreibung eingeführt. Diskutiert wird zurzeit auch eine Neufassung des Arzneimittelgesetzes (AMG) §40 zur Substitution von Biosimilars auf Apothekenebene in Analogie zur Aut-idem-Regelung bei Generika“, ergänzte Knauf.

 CT-P10: gleichermaßen effektiv und sicher

Dass CT-P10 vergleichbar effektiv und sicher wie das Rituximab-Originalpräparat ist, konnten Langzeitdaten der randomisierten, zulassungsrelevanten Phase-III-Studie bei therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem follikulärem Lymphom (FL) zeigen (15). In der bereits im Rahmen der Jahrestagung der ASH 2019 präsentiert Studie hatten insgesamt 140 Patienten mit fortgeschrittenem FL nach 1:1-Randomisierung entweder acht Zyklen des Biosimilars CT-P10 oder des Original-Rituximab-Präparats (je 375 mg/m2 i. v.), jeweils kombiniert mit CVP (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison) alle drei Wochen, als Induktionstherapie erhalten. Daran schloss sich eine zweijährige Erhaltungsphase mit 2-monatlicher Infusion der Antikörper an.

Hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des OS ergaben sich über eine mediane Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Studienarmen. „Damit belegt die Langzeitbeobachtung erneut die therapeutische Äquivalenz der beiden Präparate“, konstatierte Knauf. Auch im Sicherheitsprofil von CT-P10 hätten sich gegenüber dem Originalpräparat in der Langzeitbeobachtung keine relevanten Unterschiede ergeben. Ergänzend stellte Knauf die während des virtuellen EHA 2020 präsentierten, gepoolten finalen Sicherheitsdaten aus dieser sowie einer weiteren randomisierten Phase-III-Studie (Low Tumor Burden FL) zum Vergleich von CT-P10 und dem Original-Rituximab-Präparat vor (16).

Die gepoolte Analyse umfasste 398 Patienten, von denen 200 mit CT-P10 und 198 mit dem Original-Rituximab-Präparat behandelt worden waren. Das Sicherheitsprofil erwies sich in beiden Armen laut Knauf als gleichermaßen günstig. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren infusionsbedingte Reaktionen, gefolgt von einer Infektion der oberen Atemwege. CT-P10 wird demnach ohne klinisch bedeutsamen Unterschied im Sicherheitsprofil zu originalem Rituximab gut vertragen. „Damit gibt es im Praxisalltag keinen Grund, auf biosimilares Rituximab zu verzichten“, schlussfolgerte Knauf.

Update vom ASCO und EHA zur chronischen lymphatischen Leukämie (Prof. Dr. med. Clemens-Martin Wendtner, München)

Prof. Wendtner, München, berichtete in seinem Vortrag, wie sich der bereits in den vergangenen Jahren beobachtete Wandel in der Therapie der CLL weiter fortsetzt. Er demonstrierte anhand einer Reihe von Studien, dass der langfristige Behandlungserfolg insbesondere durch die Kombination zielgerichteter Wirkstoffe langfristig verbessert werden kann. Hierzu stellte er Daten zu Venetoclax (Venclyxto®)-basierten Behandlungsregimen vor.

CLL14-Studie: Pionierstudie in der CLL-Erstlinientherapie

Die multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie CLL14 der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination aus dem BCL2-Inhibitor Venetoclax (VEN) und dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab (VenO) im Vergleich zu einer Chemo-Immuntherapie aus Chlorambucil und Obinutuzumab (ClbO). „Die CLL14-Studie ist eine der Pionier-Studien in der CLL-Erstlinientherapie. Ein spezifisches Merkmal dieses Ansatzes ist seine zeitliche Limitierung auf weniger als 12 Monate“, erläuterte Wendtner.

Anlässlich des EHA wurde ein Update zur Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie vorgestellt (17). Zwei Jahre nach Beendigung der Behandlung (mediane Nachbeobachtungszeit 39,6 Monate) war das Risiko der Patienten für Progression oder Tod im VENO-Arm um 69 % niedriger als im ClbO-Arm (HR 0,31; 95 %-KI 0,22–0,44; p < 0,0001). Dieser Behandlungsvorteil war auch bei Patienten mit TP53-Mutation oder -Deletion unter VENO nachweisbar. Zudem unterschied sich das PFS der Patienten mit mutiertem IgHV (variablen Region der ImmunglobulinSchwerketten-Gene) kaum von dem der Patienten mit unmutiertem IgHV (HR 1,96; 95 %-KI 0,92–4,17; p = 0,08).

Rein orales, Chemotherapie-freies Regime

Eine weitere Chemotherapie-freie Kombination besteht aus Venetoclax plus Ibrutinib. „Diese Kombination könnte eine synergistische Anti-Tumor-Aktivität entwickeln, die dazu beiträgt, ein tiefes molekulares Ansprechen– inklusive MRD(minimale Resterkrankungs)-Negativität – zu erreichen“, erläuterte Wendtner. Geprüft wurde die Kombination in der multizentrischen Phase-II-Studie CAPTIVATE bei 164 Patienten < 70 Jahren mit zuvor unbehandelter CLL. Die Patienten erhielten zu Beginn zunächst drei Zyklen Ibrutinib in Monotherapie, gefolgt von 12 Zyklen Ibrutinib plus Venetoclax in Kombination. Der MRD-Status wurde im peripheren Blut nach 6, 9 und 12 Zyklen sowie im Knochenmark nach 12 Zyklen Ibrutinib plus Venetoclax evaluiert.

Die zeitlich begrenzte Erstlinien-Kombinationstherapie führte bei 75 % der Patienten im peripheren Blut und bei 72 % der Patienten im Knochenmark zu MRD-Negativität. Die MRD-Negativität zeigte sich konsistent in allen Risikogruppen, so auch bei Patienten mit del(17p) oder TP53-Mutation, komplexem Karyotyp oder unverändertem IgHV-Status. „Diese exzellenten Ergebnisse stützen den in präklinischen Studien gezeigten synergistischen Effekt der beiden

Wirkstoffe“, kommentierte Wendtner. 98 % der Patienten waren nach 15 Monaten progressionsfrei. Zudem sei das Sicherheitsprofil der Kombinationstherapie äußerst günstig gewesen:

„Dies zeigte sich auch darin, dass lediglich 5 % der Patienten die Therapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen abbrachen und 90 % der Patienten alle 12 Behandlungszyklen abschlossen“, sagte Wendtner.

Dreifach-Kombinationsschemata

Die prospektive, offene Multicenterstudie CLL2-GIVe untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit eines Therapieregimes aus Ibrutinib, Obinutuzumab und Venetoclax (GIVe) bei behandlungsbedürftigen, therapienaiven CLL-Patienten mit 17p-Deletion/TP53-Mutation (18). Die Behandlung erfolgt unabhängig vom Alter der Patienten oder möglichen Komorbiditäten über die Dauer von sechs Monate.

„Das GIVe-Dreifachkombinationsschema erwies sich den beim EHA präsentierten Daten zufolge als vielversprechende Erstlinien-Behandlungsoption für CLL-Patienten mit hohem Risiko“, konstatierte Wendtner. Es hätten ermutigende Ansprechraten (58,5 % CR/CRi) und eine MRD-Negativität in 80,5 % der Fälle erreicht werden können.

Eine zeitlich limitierte Dreifachkombination wurde auch in einer weiteren Phase-II-Studie bei zuvor unbehandelten Patienten mit CLL untersucht (19). Da die Kombination Venetoclax/Ibrutinib zwar synergistisch wirksam zu sein scheint, bei 33 % bis 48 % der Patienten jedoch mit einer Neutropenie > Grad 3 assoziiert ist, wurde für diese Studie die Kombination aus Zanubrutinib, Obinutuzumab und Venetoclax (BOVen-Regime) gewählt. Geprüft wurde die Hypothese, dass eine Behandlung mit BOVen, die eine MRD-gesteuerte Abbruchstrategie nutzt, häufiger zu MRD-Negativität und dauerhaftem Ansprechen führt.

Das Dreifachregime erwies sich als gut verträglich, eine MRD-Negativität im peripheren Blut wurde nach einem medianen Follow-up von neun Monaten bei 70 % der Patienten und im Knochenmark bei 62 % der Patienten beobachtet.

Finale Daten aus ASCEND

Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren wie Ibrutinib sind aus der Behandlung der CLL nicht mehr wegzudenken. Erfahrungen aus der klinischen Praxis zeigen allerdings, dass viele Patienten ihre Therapie mit einem BTK-Inhibitor aufgrund von Unverträglichkeit abbrechen müssen. Daher besteht nach wie vor Bedarf an neuen Behandlungsoptionen für Patienten mit CLL, insbesondere nach Wirkstoffen mit höherer Selektivität. Acalabrutinib ist ein irreversibler BTKInhibitor der zweiten Generation, der eine deutlich höhere Selektivität als Ibrutinib besitzt, daher weniger Off-target-Effekte auf gesunde Zellen hat und weniger Nebenwirkungen hervorruft.

Beim EHA wurden jetzt die finalen Daten der Phase-III-Studie ASCEND vorgestellt (20). Darin hatten 310 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer (r/r) CLL randomisiert entweder Acalabrutinib oder Idelalisib plus Rituximab (IdR) bzw. Bendamustin plus Rituximab (BR) nach Wahl des Prüfarzts erhalten. In der finalen Analyse der Studie waren 82 % der Patienten unter Acalabrutinib nach 18 Monaten am Leben und frei von Krankheitsprogression, verglichen mit 48 % der Patienten unter IdR oder BR. Der primäre Endpunkt, das PFS nach Beurteilung durch ein unabhängiges Review-Komitee, war bereits in der ersten Interimsanalyse erreicht worden (nach 22-monatigem Follow-up: nicht erreicht versus 16,8 Monate; p < 0,0001). Damit ist Acalabrutinib die erste und bislang einzige BTK-Inhibitor-Monotherapie, mit der bei Patienten mit r/r CLL in einer Phase-III-Studie ein überlegenes PFS gegenüber neuen Wirkstoffen oder einer Chemo-Immuntherapie gezeigt werden konnte. „Diese finalen Ergebnisse bestätigen die Beobachtungen früherer Auswertungen. Was jedoch noch fehlt, ist ein Vergleich mit heutigen Behandlungsstandards wie Ibrutinib oder Venetoclax plus Rituximab“, resümierte Wendtner.

Nebenwirkungsmanagement zur Vermeidung eines Therapieabbruchs

In der Phase-III-Studie MURANO konnte gezeigt werden, dass sich das PFS und OS bei Patienten mit r/r CLL unter einer zeitlich begrenzten Therapie mit Venetoclax und Rituximab (VenR) gegenüber BR deutlich verbessern. Die Behandlungsdauer ist festgelegt auf sechs Zyklen VenR (6 Monate), gefolgt von Venetoclax-Monotherapie für 18 Monate (Gesamttherapiedauer 24 Monate).

Bei einigen Patienten ist aus verschiedenen Gründen ein vorzeitiger Abbruch oder eine Unterbrechung der Therapie erforderlich. Beim EHA wurde eine neue Analyse der MURANO-Studie gezeigt, in der die Auswirkungen dieses Vorgehens auf das Behandlungsergebnis geprüft wurden (21).

Ein vorzeitiger Therapieabbruch kam bei 28% der Studienteilnehmer vor. In 15% der Fälle waren unerwünschte Ereignisse, in 6% ein Krankheitsfortschritt und in 7% andere Gründe die Ursache. Weitere 69 % der Patienten unterbrachen die Therapie median für 9 Tage (1–93), in den meisten Fällen aufgrund von Neutropenie. „Es zeigte sich, dass ein frühes Absetzen der Therapie mit Venetoclax mit suboptimalen Ergebnissen verbunden war – eine Therapieunterbrechung jedoch nicht“, informierte Wendtner. Die Analyse unterstreiche somit die Bedeutung eines effektiven Nebenwirkungsmanagements: „Nur so kann ein Therapieabbruch verhindert und die negativen Auswirkungen auf das Behandlungsergebnis vermieden werden“, so Wendtner.

Update rezidiviertes multiples Myelom vom ASCO und EHA 2020 (Prof. Dr. med. Martin Kortüm, Würzburg)

Das multiple Myelom (MM) ist hierzulande die zweithäufigste hämatologische Neoplasie. Wie Prof. Kortüm berichtete, wurden in der Behandlung dieser lymphoproliferativen Erkrankung über Jahrzehnte keine Überlebensvorteile erreicht. Dies hat sich in den vergangenen Jahren radikal geändert: Heute sind eine Vielzahl von prognoseverbessernden Therapieoptionen zugelassen, sowohl für die Erstlinienbehandlung als auch für die Rezidivtherapie. Die Therapiemöglichkeiten entwickeln sich derzeit sowohl durch neue Wirkstoffkombinationen als auch durch neue Therapieansätze weiter.

Als besonders vielversprechend bezeichnete Kortüm Immuntherapien, die sich gegen den auf den Zellen des MM exprimierten Oberflächenrezeptor BCMA (B-Cell Maturated Antigen) richten.

Antikörper-Drug-Konjugat Belantamab-Mafodotin

Vor allem für Patienten mit fortgeschrittenem MM und medikamentenrefraktärer Erkrankung besteht ein hoher Bedarf an neuen Therapieansätzen. „Antikörper-Drug-Konjugate (ADC) wie Belantamab-Mafodotin sind hier eine vielversprechende Behandlungsoption,“ stellte Kortüm fest. Auf dem EHA wurde u. a. eine gepoolte Analyse der Studien DREAMM1 und DREAMM2 mit diesem ADC vorgestellt (22). Eingeschlossen worden waren Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM (r/r MM), die mindestens drei Vortherapien erhalten hatten und gegenüber einem Proteasom-Inhibitor und einer immunmodulierenden Substanz refraktär geworden waren. In DREAMM2 wurde zusätzlich Refraktärität bzw. Intoleranz gegenüber einem AntiCD38-Antikörper gefordert.

Das allgemeine Sicherheitsprofil der Monotherapie mit Belantamab-Mafodotin erwies sich als handhabbar (22). „Als eine wichtige neue Nebenwirkung dieser Behandlung trat eine Veränderung im Hornhautepithel des Auges (Keratopathie) auf. Deshalb muss beim Einsatz von Belantamab-Mafodotin, dessen Zulassung noch in diesem Jahr erwartet wird, eine enge Zusammenarbeit mit Augenärzten angestrebt werden“, riet Kortüm.

Beim ASCO wurde ergänzend ein Update der DREAMM2-Studie vorgestellt. Darin konnte gezeigt werden, dass das tiefe und anhaltende Ansprechen auf die gut verträgliche Therapie mit Belantamab-Mafodotin auch nach einem medianen Follow-up von neun Monaten erhalten blieb (23). Unter der Therapie mit 2,5 mg/kg Körpergewicht (KG) Belantamab-Mafodotin betrug die mediane Ansprechdauer (DoR) 11 Monate, und das mediane OS wurde auf 13,7 Monate geschätzt; unter Therapie mit 3,4 mg/kg KG lagen die Schätzungen für die mediane DoR bei 6,2 Monaten und das mediane OS bei 13,8 Monaten. Das 1-Jahres-Überleben lag in beiden Dosisgruppen bei 57 %. Auch in dieser Auswertung war die Keratopathie das häufigste unerwünschte Ereignis unter der Therapie mit Belantamab-Mafodotin, zweithäufigstes die Thrombozytopenie.

Prüfung in Kombinationstherapien

Die Behandlung mit Belantamab-Mafodotin wird derzeit auch mit verschiedenen Kombinationspartnern geprüft, so z. B. in der offenen Phase-I/II-Studie DREAMM6 mit Bortezomib und Dexamethason (BVd) (24). Vorläufige Daten aus dieser Untersuchung demonstrieren für die

Kombination ein akzeptables Sicherheitsprofil. „Patienten mit mindestens einer vorangegangenen Therapie erreichten unter BVd eine ORR von 78 %, die sich aus einer sehr guten partiellen Remission (VGPR; 50 %) und einer partiellen Remission (PR; 28 %) zusammensetzt“, informierte Kortüm. Die DoR war zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht erreicht.

Bispezifische Antikörper bei sehr stark vorbehandelten Patienten

Weitere interessante Behandlungsoptionen für stark vorbehandelte Patienten mit r/r MM könnten mit gegen BCMA gerichteten bispezifischen Antikörpern verfügbar werden. Für Teclistamab wurden sowohl beim ASCO als auch beim EHA Phase-I-Daten präsentiert (25, 26). Die Patienten waren stark vorbehandelt und hatten im Median bereits sechs Vortherapien erhalten. Eine Wirksamkeit von Teclistamab wurde ab einer Dosisstufe von ≥ 34,4 µg/kg KG registriert, unter der höchsten Dosierung (270 µg/kg KG) betrug die ORR 67 %. Ein ZytokinFreisetzungssyndrom (CRS) wurde bei 56 % der Patienten beobachtet, CRS Grad ≥ 3 traten nicht auf. „Insgesamt sind die Nebenwirkungen ähnlich wie bei der CAR-T-Zell-Therapie, jedoch meist milder in der Ausprägung“, betonte Kortüm. Damit handele es sich bei dem bispezifischen Antikörper um ein sehr vielversprechendes, sicheres und wirksames Medikament, das weiterentwickelt werde.

Kortüm wies ergänzend auf eine erste Phase-I-Studie zu dem bispezifischen Anti-BCMA-TCell-Engager CC93269 hin, zu der Interimsdaten der beim EHA gezeigt wurden (27). CC93269 ist ein asymmetrischer 2:1-Antikörper, der bivalent gegen BCMA und monovalent gegen CD3e gerichtet ist. Unter den neun Patienten, die 10 mg pro Dosis CC93269 erhielten, belief sich die ORR auf 88,9 %, mit 44,4 % CR oder sCR (stringente CR).

CAR-T-Zelltherapie = Chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie

Nachdem mit gegen CD19 gerichteten CAR-T-Zelltherapien bei Lymphomen und AML bereits bahnbrechende Erfolge erzielt wurden, wird diese potenziell kurative Behandlungsstrategie auch in weiteren Indikationen geprüft. Wie Kortüm ausführte, lassen die bisherigen Ergebnisse aus Studien zur CAR-T-Zelltherapie beim MM in Kürze auf eine Zulassung der ersten Präparate in dieser Indikation hoffen. Er stellte drei Studien zur CAR-T-Zelltherapie vor, die beim ASCO präsentiert wurden (28, 29, 30).

In der Phase-II-Studie KarMMa wurde Idecabtagen Vicleucel (Ide-Cel), eine gegen BCMA gerichtete CAR-T-Zelltherapie, bei Patienten mit r/r MM und mindestens drei Vortherapien untersucht (28). Eingeschlossen wurden Patienten, die bereits Therapien mit Proteasom-Inhibitoren, immunmodulierenden Substanzen (IMiDs) und Anti-CD38-Antikörpern erhalten hatten. 84 % der Patienten waren dreifach-, 26% fünffach-refraktär, 94 % waren refraktär auf einen Anti-CD38-Antikörper. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,3 Monaten betrug die ORR über alle Dosisstufen von Ide-Cel hinweg bzw. in der angestrebten höchsten Dosisstufe von 450 x 106 CAR-T-Zellen 73 % bzw. 82 %. Das PFS lag bei Patienten mit einer CR/sCR bei 20,2 Monaten, bei Patienten mit VGPR bei 11,3 Monaten und bei Patienten mit PR bei 5,4 Monaten. „Das PFS korreliert somit mit der Qualität des Ansprechens“, schlussfolgerte Kortüm.

In die Phase-Ib/II-Studie CARTITUDE-1 wurden Patienten eingeschlossen, die mindestens drei frühere Therapielinien erhalten hatten oder doppelt therapieresistent gegenüber einem Proteasom-Inhibitor und einem IMiD waren (29). Geprüft wurde die Therapie mit dem CARTT-Zell-Produkt JNJ-452, das sich ebenfalls gegen BCMA richtet. 25 der 29 Patienten (86 %) in der Studie erreichten unter dieser Behandlung eine sCR, die ORR betrug 100 %. „Das sind Daten, die in dieser Indikation bislang noch mit keiner Therapieform gezeigt wurden. Man kann hier wirklich von einer Revolution sprechen, zumal das Nebenwirkungsprofil der Therapie handhabbar ist“, kommentierte Kortüm.

Als dritte Studie stellte Kortüm die Ergebnisse der Phase-I/II-Studie EVOLVE vor (30). Auch in diesem Fall wurden Patienten mit r/r MM und mindestens drei Vortherapien, inklusive einem Proteasom-Inhibitor, einem IMiD und Anti-CD38-Antikörpern, rekrutiert. Zum Einsatz kam das gegen BCMA gerichtete CAR-T-Zellprodukt Orvacabtagen-Autoleucel (Orva-Cel). Nach einer noch relativ kurzen Nachbeobachtungszeit von median 5,9 Monaten lag die ORR über alle eingesetzten Dosisstufen von Orva-Cel hinweg bei 92 %, mit 36 % CR/sCR. „Diese Effektivität bei einem zugleich akzeptablen Nebenwirkungsprofil ist ermutigend – der Wasserfall-Plot zum Therapieansprechen sieht hier eigentlich gar nicht mehr aus wie ein Wasserfall“, resümierte Kortüm.

Wichtige Studien zur Veränderung der künftigen Therapielandschaft

Abschließend präsentierte Kortüm vier weitere Studien zum MM außerhalb der Immuntherapie, die seiner Bewertung nach die Therapieroutinen in Zukunft verändern könnten (31, 32, 33, 34).

Als eine interessante Neuentwicklung bezeichnete Kortüm den Cereblon-E3-UbiquitinligaseModulator (CELMoD) CC-92480, der in einer Phase-I-Studie in Kombination mit Dexamethason bei Patienten mit r/r MM untersucht wurde (31). Die ORR erwies sich als abhängig vom Therapieschema (kontinuierlich oder intensiviert) und der Dosierung, war aber unabhängig von einer vorliegenden Refraktärität gegenüber IMiDs. Auf die Dosis 1 mg/Tag an 10 von 14 Tagen sprachen 40 % der Patienten an (2 VGPR, 2 PR), auf die Dosis 1 mg/Tag an 21 von 28 Tagen 54,5 % der Patienten (1 CR, 2 VGPR, 3 PR).

Die randomisierte Phase-III-Studie IKEMA testet den AntiCD38-Antikörper Isatuximab (Isa) zusätzlich zur Kombination aus Carfilzomib und Dexamethason (Kd) (32). Die aktuelle Interimsanalyse der Studie erbrachte für Isa-Kd versus Kd eine signifikante Verbesserung im primären Endpunkt, dem PFS (HR 0,531; 99 %-KI 0,318–0,889; p = 0,0007). Das mediane PFS war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,7 Monaten im Isa-Kd-Arm noch nicht erreicht, im Kd-Vergleichsarm lag es bei 19,15 Monaten.

In der Phase-III-Studie BELLINI wurde bei Patienten mit MM, die nach ein bis vier Vortherapien refraktär waren oder ein Rezidiv entwickelt hatten, randomisiert die Zugabe von Venetoclax zu Bortezomib/Dexamethason (Ven-Vd) im Vergleich zu Placebo plus Vd untersucht. Bereits im vergangenen Jahr war gezeigt worden, dass sich unter Ven-Vd gegenüber Vd zwar das PFS (primärer Endpunkt) signifikant verbesserte (22,4 versus 11,5 Monate; p = 0,01), sich zugleich aber auch das Mortalitätsrisiko verdoppelte (HR 2,20; p = 0,03) (35). Aufgrund dieser Übersterblichkeit im Interventionsarm wurde die weitere Rekrutierung von Patienten gestoppt, die Fortführung der Studie jedoch erlaubt. Jetzt konnte ein Update der Studie zeigen, dass die kleine Subgruppe der Patienten mit Translokation 11;14 oder hoher BCL2-Expression hinsichtlich des PFS ohne Einbußen im OS profitiert (33). „Damit steht erstmals eine zielgerichtete Therapie für eine genetisch definierte Subgruppe bei Patienten mit r/r MM zur Verfügung“, kommentierte Kortüm.

Ebenfalls von Interesse sind die Ergebnisse der Phase-III-Studie BOSTON. Darin wurde die einmal wöchentliche Gabe des Exportin1-Protein (XP01)-Inhibitors Selinexor plus Bortezomib und Dexamethason (SVd) mit der zweimal wöchentlichen Gabe von Vd bei Patienten mit r/r MM verglichen (34). Unter der Kombinationstherapie mit SVd verringerte sich das Progressionsrisiko gegenüber Vd signifikant (13,9 versus 9,46 Monate; HR 0,70; p = 0,0075).

Abschließend stellte Kortüm fest, dass auch in Zukunft für die Therapie des MM gelten muss: „Die wirksamste Therapie zuerst“. Bei fitten Patienten sei die Stammzelltransplantation nach wie vor als Erstlinientherapieoption nicht ersetzbar. Bei nicht transplantationsfähigen Patienten habe die MAIA-Studie mit dem DRd-Schema (Daratumumab, Lenalidomid, Dexamethason) den Maßstab gesetzt, der wohl noch weiter Bestand haben dürfte. Ob sich die CART-Zelltherapie oder die Therapie mit bispezifischen Antikörpern durchsetzen werde, müsse die Zeit zeigen, schloss Kortüm.

Autorin: Dr. Silke Wedekind, Frankfurt/Main

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Quelle: Virtueller Münchener Fachpresse-Workshop der POMME-med GmbH und der DPMedsystems AG am 16.07.2020 (tB).
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