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Antiemetische Therapie ‑ gestern, heute, morgen

Von Prof. Dr. med. Petra Feyer,
Vivantes Klinikum Neukölln Klinik für Strahlentherapie, Radioonkologie und Nuklearmedizin

Berlin (5. Dezember 2006) – Supportive Maßnahmen sind wesentlicher Bestandteil der Behandlungskonzepte in der Tumortherapie. Krankheitsspezifische onkologische Therapien sollten immer durch eine symptomorientierte Begleittherapie unterstützt oder ergänzt werden. Mögliche Nebenwirkungen der Therapieverfahren sollten prophylaktisch vermieden, gemildert oder behandelt werden. Ohne Supportivtherapie sind Chemotherapie, intensivierte Chemotherapie, Immuntherapie oder Antikörpertherapie sowie auch Strahlentherapie nicht möglich. Eine optimale Supportivtherapie ist vielmehr Voraussetzung für diese Behandlungsformen.

Bei Chemotherapie treten als häufigste Nebenwirkungen Übelkeit, Erbrechen sowie Alopezie, Müdigkeit und Erschöpfung auf. Hier sind adäquate supportive Maßnahmen unter Berücksichtigung wissenschaftlicher Fortschritte und des Einsatzes neuer effektiver Substanzen unabdingbar. Ein wesentlicher Aspekt der Supportivtherapie ist das ganzheitliche Verständnis der Tumorpatienten, das bedeutet, dass die Behandlung maligner Erkrankungen nur dann effizient ist, wenn supportive Maßnahmen adäquat prophylaktisch und therapeutisch eingesetzt werden. Supportive Maßnahmen gehören daher unverzichtbar zum onkologischen Behandlungskonzept.

Der Arbeitskreis „Supportive Maßnahmen in der Onkologie" (ASO) innerhalb der Deutschen Krebsgesellschaft fokussiert mit seiner Arbeit diese Zielsetzungen. In interdisziplinärer Diskussion werden neue wissenschaftliche Erkenntnisse zu supportiven Maßnahmen gewichtet, etablierte internationale Guidelines, die bisher für die Gebiete der Antiemese, hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Mukositis, Ernährung und Schmerztherapie existieren, auf nationale Verhältnisse adaptiert und verbreitet.

Herausragenden Stellenwert nehmen hier die Bemühungen um eine effektive antiemetische Prophylaxe ein. Gerade auf diesem Gebiet sind in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte erzielt worden. Mit neuen Substanzen stehen effektivere Möglichkeiten zur Verfügung, die gefürchteten Nebenwirkungen einer Chemotherapie ‑ Übelkeit und Erbrechen ‑ zu verhindern bzw. zu minimieren und damit die Lebensqualität unserer Patienten zu verbessern.

Eine adäquate antiemetische Prophylaxe ist für eine verbesserte Toleranz der Tumortherapie äußerst wichtig und bietet gleichzeitig die Option einer Dosiseskalation mit Erhöhung des kurativen Potenzials bei gleichzeitigem Einsatz weiterer supportiver Maßnahmen.

In einer großen Patientenumfrage (PASQOC 2004) wurden Stärken und Schwächen in der onkologischen Versorgung bei über 5.000 Patienten, die sich in ambulanter onkologischer Behandlung befanden, evaluiert. Als häufigstes Problem wurde der Umgang mit Nebenwirkungen (39 %), Nebenwirkungen und Symptome selbst (30 %) sowie Mitbestimmung und gemeinsame Entscheidungsfindung (30 %) angegeben. Bei weiterer Aufschlüsselung der Symptome wurde deutlich, dass über 60 % der Patienten Müdigkeit und Erschöpfung sowie 51 % Übelkeit als Problem im Krankheits- und Therapieverlauf wahrgenommen haben. Damit wird deutlich, dass trotz Verbesserung der antiemetischen Therapie mit Einführung der 5HT₃-Antagonisten Anfang 1990 vor allem die Übelkeit weiterhin in der Bewertungs­skala der Patienten weit oben steht.

Ca. 85 % aller Chemotherapieschemata führen unbehandelt zu Übelkeit und Erbrechen. Neben der physischen und psychischen Belastung für den Patienten können diese den Erfolg der Tumorthera­pien in Frage stellen, da es im ungünstigs­ten Fall zum Therapieabbruch kommen kann.

Mit der Einführung eines 5HT_3­-Rezeptorantagonisten der 2. Generation mit längerer Halbwertzeit und höherer Bindungsaffinität sowie der Entwicklung von NK₁‑Rezeptorantagonisten gelangen weitere entscheidende Schritte zur Thera­pieoptimierung. Mit den modernen anti­emetischen Substanzkombinationen kön­nen selbst bei cisplatinhaltigen Chemothe­rapien Übelkeit und Erbrechen zu 70 bis 90 % verhindert werden.

Voraussetzung ist eine risikostratifizierte, individuelle antiemetische Prophylaxe und Therapie, die sich an den aktuellen MASCC (Multinational Association of Sup­portive Care in Cancer) und ASCO-Guidelines orientieren sollte.

Obwohl inzwischen wirksame Substanzen zur Verfügung stehen, werden noch nicht alle Patienten nach dem Therapiestandard behandelt. Dies wurde eindrucksvoll durch die Daten der ANCOR‑Studie (study anti­nausea chemotherapy registry) dargestellt (Grunberg 2004). Vor allem in der verzö­gerten Phase des Erbrechens gibt es so­wohl bei hochemetogener (HEC) als auch moderat emetogener Chemotherapie (MEC) Unterschiede in der Wahrnehmung von Arzt und Schwester gegenüber dem, was Patienten erleben. Das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen in der verzögerten Phase wird um bis zu 30 % unterschätzt.

Pathophysiologie des Chemotherapie­induzierten Erbrechens

Chemotherapieinduzierte Übelkeit und Erbrechen wird nach zeitlichen Gesichts­punkten in 3 Formen eingeteilt:

1. Akutes Erbrechen/Übelkeit: tritt innerhalb von 24 Stunden nach Chemo­therapie auf und ist vorwiegend durch Se­rotoninfreisetzung aus den enterochroma­finen Zellen des Dünndarms vermittelt.
2. Verzögertes Erbrechen/Übelkeit: wird definiert bei Auftreten 24 Stunden bis 5 Tage nach Chemotherapie. Diese Form des Erbrechens wird vermutlich durch die Substanz P zentral initiiert.
3. Antizipatorisches Erbrechen/ Übel­keit: ist Folge einer sogenannten Konditio­nierung nach vorausgegangener Übelkeit und Erbrechen. Diese Form ist medika­mentös schwer beeinflussbar.

Risikofaktoren für Übelkeit und Erbre­chen

Hier sind zum einen therapiebedingte Fak­toren, zum anderen patientenseitige Risi­kofaktoren zu berücksichtigen. Das eme­togene Potenzial der Therapie gilt als Hauptrisikofaktor. Die Einteilung der Zy­tostatika sowie der Emetogenität einer Strahlentherapie erfolgt in 4 Risikoklassen.

Antiemetische Medikamente

Die wichtigsten eingesetzten Antiemetika bei Chemo‑ und Strahlentherapie sind die 5HT₃‑Rezeptorantagonisten, Steroide und NK₁‑Rezeptorantagonisten. Substituierte Benzamide, wie z.B. Metoclopramid, ha­ben an Bedeutung verloren.

5HT₃-Rezeptorantagonisten (5HT_3-RA)

Die 5HT₃‑Rezeptorantagonisten sind für die Prophylaxe des akuten Erbrechens bei moderat und hochemetogener Chemo­therapie indiziert. Für die Prophylaxe des verzögerten Erbrechens ist ihr Stellenwert geringer ausgeprägt. Hier zeigt allerdings der erste 5HT₃‑Rezeptorantagonist der 2. Generation (Palonosetron, Aloxi®) ein deutlich verbessertes Wirkprofil.

Palonosetron (Aloxi®)

Der erste Vertreter der 2. Generation der 5HT₃‑Antagonisten unterscheidet sich von den herkömmlichen Vertretern dieser Sub­stanzklasse durch eine stärkere Rezeptorbindungsaffinität. Er bindet mindestens 30 x stärker an den Rezeptor, ohne ande­re Rezeptoren zu beeinflussen. Daraus resultiert eine deutlich längere Halbwert­zeit von etwa 40 Stunden. Palonosetron wird daher nur einmalig als intravenöse Gabe pro Chemotherapiezyklus appliziert. Aus dieser verbesserten Pharmakokinetik ergibt sich klinisch eine überlegene Wirk­samkeit bei zudem verbesserter Lebens­qualität für den Patienten. Eine weitere Neuerung ist die Einführung von Aprepi­tant, dem ersten Vertreter der neuen Sub­stanzklasse der Neurokinin 1-Antago­nisten (NK_1-A). Besonders bei hocheme­togener Chemotherapie hat sich die Kom­bination aus 5HT₃-Rezeptor-Antagonist, Aprepitant und Dexamethason als soge­nannte Triple-Therapie der Zweierkombi­nation 5HT₃-RA/DEX als signifikant über­legen erwiesen. Erste Daten zu einem weiteren Vertreter der Substanzklasse Neurokinin 1-Antagonisten, dem Kasopi­tant, wurden auf verschiedenen Kongres­sen 2006 vorgestellt. Weitere Studienda­ten bleiben hier abzuwarten.

Verzögertes Erbrechen

Es wird angenommen, dass dem verzö­gerten Erbrechen andere Pathomecha­nismen zu Grunde liegen als dem akuten Erbrechen. Offensichtlich wird das verzö­gerte Erbrechen weniger durch Serotonin als durch Substanz P (Neurokinin 1) ge­triggert. Auf Basis der aktuellen Datenlage wird daher als neue Therapieempfehlung für die verzögerte Emesis nach hocheme­togener Chemotherapie die Kombination von Aprepitant und Dexamethason emp­fohlen.

Bei moderat emetogener Chemotherapie kann Palonosetron (Aloxi®) als 5HT₃-RA der 2. Generation mit wesentlich höherer Rezeptorbindungsaffinität und längerer Halbwertzeit mit einer einmaligen Applika­tion nach aktuellen Studiendaten eine Pe­riode über 5 Tage nach Chemotherapie­applikation abdecken.

Die neuen Studiendaten sind in der aktuel­len Version der MASCC-Guidelines 2005 (www.mascc.orc oder www.onkosupport.de) und in den aktualisierten ASCO-Leitlinien 2006 (www.asco.ora) in den entsprechenden Empfehlungen abgebildet.

Mit der Einführung neuer Substanzen und der Erstellung evidenzbasierter aktueller Leitlinien haben wir entscheidende Fort­schritte in der onkologischen Supportivthe­rapie erreicht. Eine verbesserte Kommuni­kation mit unseren Patienten hinsichtlich der Behandlungseffizienz sollte die Basis für eine breite Umsetzung dieser neuen Erkenntnisse sein und zu einer individuali­sierten, evidenzbasierten Therapie führen.

Quelle: 1. Berliner Supportiv-Gespräch der Firma ribosepharm zum Thema „Lebensqualität für Krebspatienten durch konsequente Supportivtherapie“ am 05.12.2006 in Berlin (POMME-med).