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Überzeugende Ergebnisse der FREEDOM-Studie

Antikörper Denosumab senkt vertebrale Frakturen um mehr als zwei Drittel

Köln (24. September 2009) – Mit dem Antikörper Denosumab wird ein innovatives Wirkprinzip in der Therapie der Osteoporose erwartet – Knochenschutz durch Blockade von RANK-Ligand. In der in diesem Jahr publizierten Phase-III-Studie „FREEDOM“ bewährte sich dieses Therapieprinzip an über 7.800 Frauen mit postmenopausaler Osteoporose: Denosumab senkte im Vergleich zu Placebo das Risiko vertebraler Frakturen um 68 %, das von Hüftfrakturen um 40 % und das von nichtvertebralen Frakturen um 20 %. Mit der Markteinführung wird im nächsten Jahr gerechnet.

„Zehn Jahre nach der Einführung der TNF-alpha-Blocker-Therapie in der Rheumatologie stehen wir auch jetzt vor dem Beginn einer neuen Ära, der Antikörpertherapie bei der Osteoporose“, erklärte Frau Dr. med. Rieke Alten, Berlin, bei dem Symposium „Neueste Aspekte des Knochenstoffwechsels“, das am 24. September 2009 im Rahmen des 37. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie in Köln stattfand. Möglich wurde dies durch die Aufklärung des RANK-/RANK-Ligand-Signalweges als entscheidendem pathophysiologischen Mechanismus des

Knochenstoffwechsels.

Blockade von RANK-Ligand bremst Osteoklastenbildung

In präklinischen Untersuchungen zeigte sich, dass ein Fehlen von RANK oder RANK-Ligand (bei RANK- bzw. RANK-Ligand-Knockout-Tieren) zu einer erhöhten Knochenmasse führt. Östrogene wirken knochenprotektiv, indem sie die Bildung von RANK-Ligand unterdrücken. In der Menopause führt der sinkende Östrogenspiegel zu erhöhten RANK-Ligand-Konzentrationen, wodurch die Osteoklastenaktivität gesteigert wird.

Auch bei verschiedenen onkologischen Erkrankungen wie dem Multiplen Myelom und dem Mammakarzinom kommt es nach Ausführung von Prof. Dr. med. Lorenz Hofbauer, Universitätsklinikum Dresden, zu einer Hochregulation vom RANK-Ligand mit konsekutiver Aktivierung der Osteoklasten. Durch die gezielte Hemmung von RANK-Ligand eröffnen sich neue Möglichkeiten zur Behandlung verschiedener Knochenerkrankungen.

Denosumab ist der erste vollhumane monoklonale Antikörper gegen RANK-Ligand in der klinischen Entwicklung. Die Anwendung ist patientenfreundlich, der Antikörper wird alle sechs Monate subkutan injiziert.

Denosumab verhindert vertebrale und extravertebrale Frakturen

Mittlerweile hat der Antikörper Denosumab die klinische Bewährungsprobe bestanden. Dies zeigte die in diesem Jahr veröffentlichte FREEDOM-Studie1, in die 7.868 Frauen mit postmenopausaler Osteoporose eingeschlossen und 36 Monate lang mit dem Antikörper oder einem Placebo behandelt wurden. Primärer Studienendpunkt war hier die Risikoreduktion für vertebrale Frakturen, zudem wurden nichtvertebrale Frakturen untersucht. Im Vergleich zu Placebo konnten vertebrale Frakturen um 68 %, Hüftfrakturen um 40 % und nichtvertebrale Frakturen um 20 % gesenkt werden. Dabei erwies sich der Antikörper als gut verträglich: Unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowie Studienabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen waren nicht häufiger als bei Therapie mit Placebo.

Frühere Studien an postmenopausalen Frauen über 48 bzw. 24 Monate zeigten, dass es im Vergleich zu Placebo bei Therapie mit dem Antikörper zu einer signifikanten Senkung der Knochenumbaumarker sowie einer signifikanten Erhöhung der Knochendichte an Lendenwirbelsäule, Hüfte und dem distalen Radius kommt2,3. Auch den Vergleich mit Bisphosphonaten braucht der Antikörper nicht zu scheuen: In zwei Phase-III-Studien4,5 kam es bei postmenopausalen Frauen unter Therapie mit dem Antikörper zu einer signifikant stärkeren Zunahme der Knochendichte an Hüfte, Wirbelsäule, Trochanter, Schenkelhals und distalem Radius als bei Behandlung mit Alendronat. Auch die Knochenumbauparameter wurden jeweils signifikant stärker gesenkt. „In die Studie von Kendler et al. wurden bereits mit Alendronat vorbehandelte Patientinnen aufgenommen. Dies ist sehr wichtig, weil wir jetzt wissen, dass die Therapie mit Denosumab auch bei den Patienten wirkt, die bereits ein Bisphosphonat im Knochen und daher einen veränderten Knochenstoffwechsel haben“, erklärte Prof. Dr. med. Georg Schett, Universitätsklinik Erlangen-Nürnberg.

Das Studienprogramm mit Denosumab umfasst insgesamt mehr als 19.000 Patienten. Neben der postmenopausalen Osteoporose werden auch therapieinduzierter Knochenverlust und Rheumatoide Arthritis sowie die Prävention und Therapie von Knochenmetastasen untersucht.

Insgesamt besteht nach Auffassung von Prof. Dr. med. Jürgen Wollenhaupt, Schönklinik Hamburg-Eilbek, ein dringender Bedarf an neuen Substanzen. Nur jede fünfte Patientin erhält derzeit überhaupt eine gezielte Osteoporose-Therapie. Fast vier von zehn Patientinnen brechen wegen der komplizierten Einnahmevorschriften der Bisphosphonate die Therapie kurz nach Beginn wieder ab. Die Compliance könnte durch anwendungsfreundliche Möglichkeiten wie die Behandlung mit Denosumab verbessert werden.

Literatur

1. Cummings SR, Martin JS, McClung MR et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis N Engl J Med 2009; 361: 756-765
2. Miller P, Bolognese M, Lewiecki E et al. Effect of denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: A randomized blinded phase 2 clinical trial. Bone 2008; 43: 222-229
3. Bone HG, Bolognese M, Yuen C et al. Effects of Denosumab on Bone Mineral Density and Bone Turnover in Postmenopausal Women. J Clin Endocrin Metab 2008; 93: 2149-2157
4. Kendler DL, Bessette L, Hill CD et al. Preference and satisfaction with a 6-month subcutaneous injection versus a weekly tablet for treatment of low bone mass. J Bone Miner Res 2009; epub ahead of print
5. Brown JP, Roux C, Benhamou L. Effects of Denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy. J Bone Miner Res 2009; 24: 153-161

Quelle: Pressemitteilung der Firma Amgen vom 24.09.2009 (Agentur Herzschlag) (tB).