ASCO 2007 – Roche Pharma

Fortschritte in der Krebstherapie durch innovative Therapiekonzepte

 

Köln (27. Juni 2007) – Die aktuellen Fortschritte in der Krebstherapie wurden anlässlich der 43. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO), vom 1. bis 5. Juni 2007 in Chicago/Illinois, USA, annähernd 30.000 Onkologen präsentiert. Die Vielzahl der Beiträge zu den onkologischen Präparaten zeigten neue Wege auf, um die Lebensperspektive von Krebspatienten entscheidend zu verbessern.

 

Darmkrebs – Überlebensverlängerung durch Avastin®

Innerhalb von nur drei Jahren hat sich die anti-angiogene Therapie mit Avastin® (Bevacizumab) in der Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mKRK) etabliert. In der Zulassungsstudie zur First-Line-Therapie des mKRK verlängerte Bevacizumab, kombiniert mit Irinotecan plus Bolus-5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FS), das Gesamtüberleben der Patienten um annähernd 5 Monate, verglichen mit der alleinigen Chemotherapie (20,3 Monate versus 15,6 Monate; p=0,00003). Das progressionsfreie Überleben (PFS) stieg auf über 10 Monate (10,6 Monate versus 6,2 Monate unter alleiniger Chemotherapie; p<0,00001) (1). Dieses Studienergebnis konnte jetzt durch die internationale Phase-IV-Studie AVIRI bestätigt werden. In AVIRI erhielten 209 Patienten mit mKRK als First-Line-Therapie Bevacizumab kombiniert mit FOLFIRI (5-FU/FSLangzeitinfusion plus Irinotecan). Das mediane PFS betrug 11,1 Monate; die Kombination war gut verträglich. Daten zum Gesamtüberleben liegen derzeit noch nicht vor (2). Auch in Kombination mit XELOX (Xeloda® (Capecitabin) plus Oxaliplatin) oder dem infusionalen Schema FOLFOX (5-FU/FS-Langzeitinfusion plus Oxaliplatin) verlängerte der Angiogenese-Hemmer in der First-Line-Therapie das PFS signifikant auf über 10 Monate (3).

 

Dass sich der klinische Nutzen von Bevacizumab – und insbesondere die in der Zulassungsstudie dokumentierte, überragende Überlebensverlängerung – auch im klinischen Alltag zeigen lässt, machen die beiden großen Beobachtungsstudien BRiTE und First BEAT deutlich. First BEAT wurde mit 1.914 Patienten aus 41 Ländern – außer USA – durchgeführt, die Bevacizumab in der First-Line-Therapie, kombiniert mit einer Standard-Chemotherapie nach Wahl, erhielten. Das vorläufige mediane PFS liegt für alle Kombinationschemotherapien bei deutlich über 10 Monaten (4). An BRiTE nahmen knapp 2.000 US-amerikanische Patienten teil. Das mediane PFS im Gesamtkollektiv liegt bei 10,1 Monaten, das mediane Gesamtüberleben bei 27,1 Monaten. Das ist die längste Überlebenszeit, die bei Patienten mit mKRK je beobachtet wurde.

 

Neueste Studienergebnisse bestätigen Hinweise aus experimentellen Arbeiten, wonach nur Patienten „on treatment“ optimal von einer anti-angiogenen Therapie profitieren (5, 6), da es nach Absetzen des Angiogenese-Hemmers innerhalb kurzer Zeit zu einer vollständigen Revaskularisierung der Tumoren kommt. „Insgesamt machen die zu Bevacizumab vorliegenden Studiendaten deutlich, dass der Angiogenese-Hemmer in Kombination mit allen gängigen Standard-Chemotherapien bei guter Verträglichkeit einen klaren Überlebensvorteil bietet“, sagte Prof. Dr. med. Jürgen Wolf von der Klinik I für Innere Medizin der Universität Köln. „Um den Nutzen von Bevacizumab zu maximieren, sollte bis zur Tumorprogression behandelt werden.“

 

Orale Darmkrebstherapie mit Xeloda®: Verbesserung der Lebensqualität bei identischem Therapieerfolg

Die internationale Phase-III-Studie NO16966 mit mehr als 2.000 Patienten hat gezeigt: XELOX, die Kombination des oralen Fluoropyrimidins Xeloda® (Capecitabin) mit Oxaliplatin i.v., ist mindestens genauso wirksam wie die derzeitige Standardchemotherapie aus infusionalem 5-FU und Oxaliplatin (FOLFOX4). Das PFS betrug 8,0 bzw. 8,5 Monate und das Gesamtüberleben 19,6 bzw. 19,8 Monate für die gepoolten Gruppen (mit und ohne Bevacizumab), in der Kombination mit Bevacizumab betrug das Gesamtüberleben sogar 21,2 bzw. 21,4 Monate. XELOX führt darüber hinaus – bei identischem Therapieerfolg – zu einer eindeutigen Verbesserung der Lebensqualität, denn es bietet den Patienten folgende Vorteile: eine Verkürzung der Infusionsdauer um 160 Stunden, eine Einsparung von 22 bis 27 Stunden an Fahrt- und Wartezeiten und eine Reduktion der Anzahl der Arzttermine auf 7 bis 9 gegenüber 22 bis 27 Klinikaufenthalten bei der intravenösen Chemotherapie.

 

„Diese Ergebnisse zeigen deutlich“, so PD Dr. med. Peter Reichardt, Helios Klinikum Bad Saarow, „wie sehr XELOX die Lebensqualität von Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom verbessern kann. Weshalb sollten wir unseren Patienten weiterhin belastende Infusionsbehandlungen zumuten, nachdem uns jetzt mit Capecitabin ein orales Therapeutikum zur Verfügung steht, das auch in Kombinationsschemata die nachweislich gleiche Wirksamkeit wie infusionales 5-FU bietet?“

 

Dass XELOX nicht nur in der First Line, sondern auch in der Second-Line ebenso wirksam ist wie FOLFOX4, macht eine weitere Phase-III-Studie deutlich, die ebenfalls auf dem diesjährigen ASCO präsentiert wurde (7). In der Rezidivtherapie beträgt das PFS 4,7 bzw. 4,8 Monate, das Gesamtüberleben (OS) 11,9 bzw. 12,6 Monate. XELOX kann somit FOLFOX4 sowohl in der First- als auch in der Second-Line-Therapie des mKRK ersetzen.

Roche hat in Europa bereits die Erweiterung der Zulassung von Xeloda in Kombination mit anderen Chemotherapeutika und mit Avastin als First-Line- und Second-Line-Therapie bei metastasiertem kolorektalen Karzinom beantragt.

 

Neue Daten zu Xeloda® bei fortgeschrittenem Magenkrebs

Seit Anfang April 2007 liegt die europaweite Zulassung von Xeloda für die First-Line-Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms vor. Im direkten Vergleich erwiesen sich die Xeloda-haltigen Kombinationsschemata ECX und EOX als mindestens genauso wirksam wie die bisherigen 5-Fuhaltigen Standardschemata. Dass eine weitere Kombination in dieser Indikation hoch wirksam ist, hat eine aktuelle Phase-II-Studie gezeigt, die auf dem ASCO vorgestellt wurde: So konnte unter XELOX eine vergleichbare Ansprechrate (46, 7%) wie unter einer Therapie mit FOLFOX beobachtet werden. Darüber hinaus ist es genauso verträglich wie bei der Behandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms und die Unannehmlichkeiten und Komplikationen, die mit der 5-FU-Dauerinfusion verbunden sind, können auch bei dieser Krebsart vermieden werden.

 

Pankreaskarzinom – Tarceva® überwindet 10-jährigen Therapiestillstand

Nach langem therapeutischen Stillstand brachte der orale EGFR-Inhibitor Tarceva® (Erlotinib) beim metastasierten Pankreaskarzinom jetzt die Wende: Erstmals seit zehn Jahren konnte bei dieser äußerst aggressiven Krebsart eine signifikante Überlebenszeitverlängerung dokumentiert werden (HR = 0,82) (8). In der doppelblinden Phase-III-Studie PA.3, die im Januar 2007 zur Zulassung von Tarceva beim metastasierten Pankreaskarzinom führte, erhielten 569 chemotherapeutisch nicht vorbehandelte Patienten den bisherigen Therapiestandard Gemcitabin und randomisiert zusätzlich entweder Tarceva oder Plazebo. Nach einem Jahr lebten 23% der mit Tarceva plus Gemcitabin behandelten Patienten gegenüber lediglich 17% der allein mit Gemcitabin therapierten Studienteilnehmer. Das progressionsfreie Überleben konnte unter der Kombinationstherapie signifikant um 30% verbessert werden. Häufigste Nebenwirkungen der insgesamt gut verträglichen Kombinationstherapie waren Hautausschlag (Rash) und Diarrhöe, die in der Regel moderat verlaufen. Ein Hautausschlag des WHO-Grades >1 war in hochsignifikanter Weise mit einem längeren Überleben der Patienten verbunden (p<0,0001) und ist deshalb als positives Zeichen zu werten. Die Ein-Jahres-Überlebensrate der Studienteilnehmer, die unter der Behandlung mit dem „Small Molecule“ einen stärkeren Hautausschlag entwickelten, betrug 43%. Damit steht der EGFR-Inhibitor Tarceva, der sich in der Second-Line-Therapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) etabliert hat, nun gegen eine weitere, sehr aggressive Krebsart zur Verfügung.

 

Mammakarzinom – überzeugende Therapiekonzepte mit Bondronat®, Herceptin® und Xeloda®

Bondronat® – jetzt auch als Kurzinfusion verfügbar Bisphosphonate sind heute ein fester Bestandteil der onkologischen Supportivtherapie. Sie sind unverzichtbar bei der Behandlung von Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen und gelten als nebenwirkungsarm. Das wichtigste Ziel der Bisphosphonattherapie ist die Prävention skelettaler Komplikationen wie zum Beispiel die Reduktion von Knochenschmerzen. Als einziger Vertreter der Aminobisphosphonate steht Bondronat® (Ibandronat) sowohl i.v. als auch oral zur Verfügung. Die Wirksamkeit beider Darreichungsformen sowie deren günstiges renales Profil wurde in klinischen Studien nachgewiesen (9, 10, 11).

 

Eine aktuelle Studie konnte jetzt zeigen, dass Ibandronat in der Verabreichung als 15-Minuten-Infusion eine vergleichbar gute Wirksamkeit und ein vergleichbares renales Verträglichkeitsprofil aufweist wie bei der Verabreichung der gleichen Dosis als 60-Minuten-Infusion. An der Studie nahmen 127 Frauen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen teil, die eine Kreatinin-Clearance von > 50 ml/min aufwiesen und randomisiert entweder die 15- oder die 60-Minuten-Infusion erhielten (12). Auf Basis der Studienergebnisse wurde von der EMEA bereits im März 2007 die Zulassung für die 15-Minuten-Infusion von Ibandronat erteilt.

 

Die zweite, auf dem ASCO präsentierte ARIBON-Studie konnte zeigen, dass die Gabe von 150 mg Ibandronat oral einmal monatlich den durch Anastrozol verursachten Knochenverlust verhindert. An der Studie nahmen postmenopausale Frauen teil, die nach operativer Entfernung eines Mammakarzinoms adjuvant den Aromatasehemmer erhielten, dessen Nebenwirkung ein Abfall der Knochendichte und ein erhöhtes Frakturrisiko sein kann. Wiesen die Frauen eine Osteopenie auf, erhielten sie randomisiert und doppelblind entweder Ibandronat oder Plazebo. Lag bereits eine Osteoporose vor, wurde offen mit Ibandronat behandelt. Nach einem Jahr hatte die Knochendichte unter Ibandronat signifikant zugenommen, wohingegen sie unter Plazebo deutlich abgenommen hatte (p<0,001 vs. Plazebo)(13).

 

Herceptin® – Goldstandard beim HER2-positiven Mammakarzinom

Vor etwa einem Jahr wurde der monoklonale Antikörper Herceptin® (Trastuzumab) in der Europäischen Union zur Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium zugelassen. Die Zulassung beruht auf den überzeugenden Ergebnissen von vier großen, randomisierten Studien (HERA, NSABP B-31, NCCTG N9831), die alle bereits nach kurzer Nachbeobachtungszeit eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens durch die einjährige Herceptin-Therapie bei guter kardialer Verträglichkeit erzielten. Von den beiden amerikanischen Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurden auf dem diesjährigen ASCO die Ergebnisse einer gemeinsamen Zwischenanalyse nach jetzt fast 3-jähriger Nachbeobachtungszeit präsentiert. Die insgesamt fast 4.000 Frauen hatten randomisiert als adjuvante Therapie entweder 4 Zyklen Doxorubicin/Cyclophosphamid (AC), gefolgt von 4 Zyklen Paclitaxel (T), erhalten oder 4 Zyklen AC, gefolgt von 4 Zyklen Paclitaxel plus 1 Jahr lang Herceptin (H).

 

Das Rezidivrisiko konnte durch Trastuzumab um 52% gesenkt werden (HR=0,48; p<0,00001). Das relative Risiko zu sterben wurde um 36% reduziert (HR= 0,64; p=0,0007). Damit blieb der Nutzen von Trastuzumab auch vier Jahre nach Therapiebeginn voll erhalten. Diese Daten sind umso beeindruckender, als nach der ersten Zwischenanalyse im Jahr 2005 21% der Patientinnen des Kontrollarms ebenfalls Trastuzumab erhielten. Alle Frauen – unabhängig von Alter, Lymphknoten- und Hormonstatus oder Tumorgröße – profitierten von der Kombination mit Trastuzumab (14).

 

Wie das 5-Jahres-Update zur kardialen Dysfunktion in der Studie B-31 zeigte, wird nach Ablauf des ersten Jahres nur noch sehr selten ein kardiales Ereignis beobachtet (kumulative Inzidenz 3,3% nach einem Jahr, 3,6% nach 2 Jahren, 3,8% nach 3, 4 und 5 Jahren), d.h. es ist bislang keine kardiale Spättoxizität aufgetreten. Zudem waren die kardialen Nebenwirkungen in den meisten Fällen reversibel (15).

 

Zur First-Line-Therapie des metastasierten Mammakarzinoms ist Herceptin schon seit dem Jahr 2000 zugelassen. Eine aktuelle Studie prüft derzeit die Kombination Trastuzumab plus Pertuzumab bei Patientinnen, deren Tumor unter Trastuzumab progredient ist. Pertuzumab ist ein neuer, ebenfalls von Roche entwickelter monoklonaler Antikörper, der an den HER2-Rezeptor bindet und so die Fähigkeit von HER2, mit anderen HER-Rezeptoren zu interagieren, blockiert (HERDimerisierungs-Inhibitor). Die doppelte Antikörpertherapie führte bei diesen vorbehandelten Hochrisikopatientinnen bei sehr guter Verträglichkeit zu einer Gesamtansprechrate von 18,2% und einer Tumorkontrollrate von 39,4% (16). Aufgrund dieser hochinteressanten Daten wird jetzt die erste Phase-IIIStudie mit der neuen Antikörper-Kombination initiiert.

 

Xeloda® in der First-Line-Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

Zur Therapie des Paclitaxel- und Anthrazyklinresistenten metastasierten Mammakarzinoms ist Xeloda® (Capecitabin) als Monotherapeutikum in mehr als 50 Ländern zugelassen und gilt heute als Referenztherapie. Keine andere Substanz hat bei mit Taxanen vorbehandelten Patientinnen konsistent eine so hohe Wirksamkeit gezeigt. Eine aktuelle, randomisierte Phase-III-Studie konnte jetzt zeigen, dass die orale Capecitabin-Monotherapie in der First Line bei Frauen, bei denen eine intensive Chemotherapie nicht indiziert ist, zu signifikant längeren Überlebenszeiten führt als die klassische CMF-Therapie (Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-Fluorouracil). Etwa 40% der Frauen waren unter 60 Jahre alt; es handelte sich somit um eine relativ junge und keineswegs multimorbide Patientengruppe. Das mediane Überleben in der Capecitabin-Monotherapie-Gruppe lag bei 22 vs. 18 Monaten (HR=0,72; p=0,02). Gleichzeitig war die Capecitabin-Monotherapie besser verträglich und weniger toxisch als die CMF-Therapie und führte deutlich seltener zu Therapieabbrüchen (17). Aufgrund der flexiblen oralen Einnahme zu Hause, der guten Verträglichkeit und des fehlenden Haarausfalls kann Capecitabin die Lebensqualität der Patientinnen deutlich erhöhen, was eine aktuelle Patientenbefragung bestätigte (18).

 

Avastin® zur First-Line-Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

Seit März 2007 ist der Angiogenese-Hemmer Avastin® (Bevacizumab) in der Europäischen Union zur First-Line-Therapie des metastasierten Mammakarzinoms zugelassen, kombiniert mit dem Chemotherapeutikum Paclitaxel. Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der randomisierten Phase-III-Studie E2100, die zeigen konnte, dass Frauen mit lokal rezidiviertem oder metastasiertem Mammakarzinom doppelt so häufig auf die Therapie ansprechen und doppelt so lange progressionsfrei leben, wenn zusätzlich zu Paclitaxel mit Bevacizumab (10 mg/kg KG alle 14 Tage) behandelt wird. So betrug das progressionsfreie Überleben 13,3 versus 6,7 Monate (HR=0,48; p<0,0001). Der hochsignifikante Unterschied zugunsten von Bevacizumab zeigte sich in allen vorab definierten Subgruppen. Die Gesamtansprechrate lag bei 36,2% – versus 16,4% bei den nur mit Paclitaxel behandelten Patientinnen (p<0,0001). Die Verträglichkeit der Kombination Paclitaxel/Bevacizumab war insgesamt sehr gut.

 

„Bevacizumab“, so Prof. Dr. med. Nadia Harbeck, Klinikum rechts der Isar, München, „birgt eine große Verheißung für die Zukunft. Denn es ist die erste anti-angiogene Substanz, die in einer Phase-III-Studie bei Frauen mit Brustkrebs einen signifikanten und klinisch sehr relevanten Vorteil gezeigt hat. Dieses Potenzial gilt es zu nutzen und sowohl im metastasierten als auch im adjuvanten Setting weiter auszubauen, um die Überlebenszeiten der Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs zu verlängern und letztlich auch die Heilungschancen im Frühstadium zu steigern.“

 

AVAiL-Studie: Klinischer Nutzen von Avastin® beim fortgeschrittenen Bronchialkarzinom erneut bestätigt

Mit AVAiL (Avastin in Lung) liegt nun die zweite Phase-IIIStudie vor, die den klinischen Nutzen des Angiogenese-Hemmers Avastin® (Bevacizumab) beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) eindeutig belegt. An der multizentrischen, dreiarmigen Doppelblindstudie nahmen 1.043 Patienten teil, die das in Europa verbreitete Chemotherapie-Regime Cisplatin/Gemcitabin und randomisiert zusätzlich Bevacizumab oder Plazebo erhielten (19). Bevacizumab wurde in zwei verschiedenen Dosierungen (7,5 mg/kg und 15 mg/kg alle 3 Wochen) verabreicht und bis zur Tumorprogression gegeben. Unter beiden Dosierungen konnte das progressionsfreie Überleben (PFS), der primäre Studienendpunkt, signifikant verlängert werden (auf 6,7 bzw. 6,5 Monate versus 6,1 Monate unter Plazebo (HR = 0,75; p=0,002 für die 7,5 mg/kg-Dosis). Wie Dr. med. Ulrich Gatzemeier, Großhansdorf, ausführte, zeigte sich der Benefit in allen vorab definierten Subgruppen. Auch die Ansprechrate war unter der Kombination mit Bevacizumab signifikant höher als unter der alleinigen Chemotherapie. Die Verträglichkeit von Bevacizumab war insgesamt gut. Eine schwere Hämoptyse, andere ernste Nebenwirkungen oder nebenwirkungsbedingte Todesfälle traten nicht häufiger auf als unter der alleinigen Chemotherapie.

 

Damit bestätigt AVAiL die Ergebnisse der amerikanischen Phase-III-Studie ECOG 4599 (20), in der erstmals gezeigt werden konnte, dass mit einer zielgerichteten Therapie – dem Angiogenese-Hemmer Bevacizumab – in Kombination mit einer Chemotherapie in der First-Line-Behandlung des NSCLC eine signifikante Überlebensverlängerung erzielt werden kann. So überlebten die nur mit Paclitaxel/Carboplatin chemotherapierten Patienten im Median 10,3 Monate, die Patienten, die zusätzlich Bevacizumab erhalten hatten, dagegen 12,3 Monate (p=0,003). Damit ist es nach über einer Dekade gelungen, beim fortgeschrittenen NSCLC eine signifikante Überlebensverlängerung von 20% zu erzielen.

 

In den USA wurde die Zulassung für Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie zur First-Line-Behandlung des NSCLC ohne Plattenepithelhistologie bereits im Oktober 2006 erteilt, in Deutschland wird sie für das 2. Halbjahr 2007 erwartet.

 

Tarceva® bei Bronchialkarzinom – Studie bestätigt Wirksamkeit in klinischem Alltag

In der multizentrischen, doppelblinden Phase-III-Studie BR.21, die zur Zulassung von Tarceva® (Erlotinib) beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) führte, konnte mit täglich nur einer Tablette (150 mg) des EGFR-Inhibitors eine Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens auf 6,7 Monate (versus 4,7 Monate unter Plazebo) belegt werden. Dies entspricht einer Verlängerung der Überlebenszeit bei den zum Teil mehrfach vorbehandelten Patienten um 42,5% (p<0,001) (21). Gleichzeitig war die Lebensqualität in der Tarceva-Gruppe signifikant besser als in der Plazebo-Gruppe. Gründe hierfür sind die gute Verträglichkeit und die deutliche Symptomverbesserung der Monotherapie.

 

Um den Nutzen von Tarceva jetzt auch im klinischen Alltag zu evaluieren, wurde weltweit die Phase-IV-Studie TRUST initiiert, in die bislang fast 7.000 Patienten aufgenommen werden konnten (22). Wie die Interims-Analyse auf Basis der Daten von über 5.900 Patienten zeigt, liegt die mit Tarceva erzielte Tumorkontrollrate bei 73% für First-Line-Patienten, 67% für Second-Line-Patienten und 66% für Third-Line-Patienten. Damit, so Dr. med. Ulrich Gatzemeier, Großhansdorf, bestätigen die vorläufigen Ergebnisse von TRUST die Resultate der Zulassungsstudie BR.21 und zeigen, dass Tarceva auch im klinischen Alltag bei hoher Wirksamkeit gleichzeitig eine gute Verträglichkeit aufweist. Die typischen Nebenwirkungen Hautausschlag (Rash) und Diarrhöe verlaufen in der Regel mild und sind gut therapierbar.

 

Zielsetzung umfangreicher, retrospektiv erhobener Biomarker-Analysen zu den BR.21- und TRUST-Studien war, prädiktive Marker zu bestimmen und somit festzustellen, welche Patienten bestmöglich von der Therapie mit Tarceva profitieren23, 24. Dabei zeichnen sich Tendenzen ab, so dass beispielsweise eine hohe EGFR-Gen-Kopienzahl als möglicher Marker für einen besonderen Überlebensvorteil durch die Therapie mit Tarceva dienen könnte. Jedoch sind die bislang vorliegenden Biomarker-Analysen in ihren Ergebnissen inkonsistent und lassen zum jetzigen Zeitpunkt keine eindeutigen Schlussfolgerungen zu. Aus diesem Grund wurden prospektive Analysen zur Identifizierung von geeigneten Biomarkern initiiert. Bis zum Vorliegen valider Ergebnisse soll deshalb keine Patientengruppe von der Therapie mit Tarceva ausgeschlossen werden, betonte Gatzemeier.

 

Non-Hodgkin-Lymphom – Erhöhte Heilungschancen mit MabThera®

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist das häufigste der aggressiven Non-Hodgkin-Lymphome (NHL). Unbehandelt führt es innerhalb weniger Monate zum Tod. Mit der Kombinationschemotherapie CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) gelang vor 30 Jahren ein erster Durchbruch. In den Jahrzehnten danach ließ sich aber kein weiterer Fortschritt erzielen. Erst durch die Entwicklung von MabThera® (Rituximab), einem monoklonalen Antikörper, der sich gegen das CD-20-Antigen auf der Oberfläche der Lymphomzellen richtet, konnte die Heilungsrate deutlich erhöht und damit ein neuer Meilenstein gesetzt werden.

 

Eine aktuelle Folgeanalyse der GELA-LNH98/5-Studie konnte jetzt zeigen, dass sieben Jahre nach Studienabschluss 53% der mit MabThera plus CHOP behandelten Patienten immer noch am Leben sind – gegenüber nur 36% der Patienten, die ausschließlich CHOP erhielten25. Dies bedeutet eine Steigerung der Heilungsrate um 47% durch die Kombination mit MabThera. Auch beim follikulären Lymphom konnte mit Rituximab nach mehr als 30-jährigem Stillstand ein großer Durchbruch erzielt werden. Bis vor kurzem betrug die Lebensdauer der Betroffenen trotz Therapie nur ca. sieben bis zehn Jahre. Zur Primärtherapie des follikulären Lymphoms mit Rituximab liegen vier große, randomisierte Phase-III-Studien vor (26, 27, 28, 29, 30). Alle vier Studien zeigten eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens durch die Kombination der Chemotherapie mit Rituximab. Darüber hinaus ist erwiesen, dass Patienten mit rezidiviertem follikulärem Lymphom, die Rituximab im Anschluss an die Induktionstherapie während weiterer zwei Jahre zur Remissionserhaltung erhalten, länger leben als Patienten, die nach erfolgreicher Remissionsinduktion nur nachbeobachtet werden (31, 32).

 

Nierenzellkarzinom – Avastin® verlängert das progressionsfreie Überleben Bei Patienten mit metastasiertem, klarzelligem Nierenzellkarzinom wird die progressionsfreie Überlebenszeit mit Bevacizumab annähernd verdoppelt. Dies ist das wichtigste Ergebnis der AVOREN-Studie, die auf dem diesjährigen ASCO erstmals präsentiert wurde und die zur Zulassung von Bevacizumab in der First-Line-Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms eingereicht ist.

 

An der internationalen, doppelblinden Phase-III-Studie AVOREN nahmen insgesamt 649 Patienten teil, die randomisiert entweder Interferon(IFN)-alfa2a plus Bevacizumab (10 mg/kg alle 2 Wochen) oder IFN-alfa2a plus Plazebo erhielten. Das progressionsfreie Überleben betrug unter der alleinigen IFN-Therapie 5,4 Monate und konnte durch die Hinzugabe von Bevacizumab auf 10,2 Monate gesteigert werden (HR=0,63; p<0,0001). Die Ansprechrate wurde von 12,8% auf 31,4% annähernd verdreifacht (p<0,0001). Abschließende Daten zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor. Die Therapie war insgesamt gut verträglich. Unerwartete Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet (33).

 

Diese Studie ist ein Meilenstein in der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms und bietet den Patienten neue Hoffnung. Bislang waren die therapeutischen Möglichkeiten mit einer 5-Jahres-Überlebensrate unter 5% sehr begrenzt. Außerdem ist dies die erste Studie, die zeigen konnte, dass Bevacizumab auch in Kombination mit einem Immuntherapeutikum einen hohen klinischen Nutzen entfaltet.

 

Angiogenese-Hemmung mit Avastin® – ein Pantumor-Therapiekonzept

Der Angiogenese-Hemmer Avastin® (Bevacizumab) verlängert das Gesamtüberleben von Patienten mit Darmkrebs und Lungenkrebs signifikant und verdoppelt das progressionsfreie Überleben von Patienten mit Brustkrebs und Nierenzellkarzinom. Das Prinzip der Anti-Angiogenese hat sich somit bei vier Tumorentitäten als hochwirksames Therapieprinzip erwiesen. Diese Daten erlauben es, bei Bevacizumab von einem „Pan-Tumor“-Konzept zu sprechen.

 

Darüber hinaus wird Bevacizumab derzeit beim Pankreaskarzinom, beim Magenkarzinom, beim Ovarialkarzinom, beim Prostatakarzinom und weiteren Tumoren klinisch geprüft. Das Entwicklungsprogramm für Bevacizumab ist das bisher größte in der Onkologie.

Das Wirkprinzip von Bevacizumab macht verständlich, weshalb der Angiogenese-Hemmer bei so vielen Tumorentitäten einen hohen klinischen Nutzen bieten kann.

 

Bevacizumab bindet und neutralisiert den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor VEGF (vascular endothelial growth factor), der die Schlüsselrolle bei der Tumor-Angiogenese spielt. Das Abfangen des VEGF wirkt dreifach auf die Tumorblutgefäße: Rückbildung unreifer Blutgefäße, Normalisierung der Permeabilität der Blutgefäße und Hemmung der Blutgefäßneubildung.

 

Die Rückbildung bereits bestehender unreifer, VEGFabhängiger Blutgefäße führt zu einer Unterversorgung des Tumors mit Sauerstoff und Nährstoffen. Die Normalisierung der Permeabilität der Blutgefäße lässt den interstitiellen Druck sinken und die in Kombination mit Bevacizumab eingesetzten Zytostatika erreichen den Tumor in höherer Konzentration. Schließlich kann durch die kontinuierliche Hemmung der Blutgefäßneubildung das Tumorwachstum und die Tumorprogression verzögert werden.

Diese Wirkmechanismen legen nahe, so Prof. Wolf, dass Bevacizumab bei zahlreichen Tumorentitäten und nicht nur im metastasierten, sondern auch im neoadjuvanten und adjuvanten Setting wirksam sein dürfte.

 

Quellen

1. Hurwitz H et al., N Engl J Med 2004; 350: 2335-42

2. Sobrero AF et al., ASCO 2007, Abstract 4068

3. Studie NO16966: Saltz L et al., ASCO 2007, Abstract 4028

4. Kretzschmar A et al., ASCO 2007, Abstract 4072

5. Grothey A et al., ASCO 2007, Abstract 4036

6. Vosseler et al., Cancer Res 2005; Mancuso et al., J Clin Invest 2006;

116: 2610-2621

7. Rothenberg ML et al., ASCO 2007, Abstract 4031

8. Moore MJ et al., J Clin Oncol 2007; 25: 1960-1966

9. Body JJ et al., Ann Oncol 2003; 14: 1399-1405

10. Body JJ et al., Br J Cancer 2004; 90: 1133-1137

11. Body JJ et al., ASCO 2003, Abstract 184

12. von Moos R et al., ASCO 2007, Abstract 1114

13. Lester JE et al., ASCO 2007

14. Perez et al., ASCO 2007, Abstract 512

15. Rastogi et al., ASCO 2007, Abstract LBA513

16. Baselga et al., ASCO 2007, Abstract 1004

17. Stockler M et al., ASCO 2007, Abstract 1031

18. Gornas M et al., ASCO 2007, Abstract 1111

19. Manegold C et al., ASCO 2007, Abstract LBA 7514

20. Sandler A et al., NEJM 2006; 355: 2542-2550

21. Shepherd FA et al., NEJM 2005; 353: 123-132

22. Gatzemeier U et al., ASCO 2007, Abstract 7645

23. Shepherd FA et al., ASCO 2007, Abstract 7571

24. Schneider CP et al., ASCO 2007, Abstract 7674

25. Coiffier B et al., ASCO 2007

26. Hiddemann W et al., Blood 2005; 106: 3725-3732

27. Marcus R et al., Blood 2005; 105: 1417-1423

28. Marcus R et al., ASH 2006, Abstract 481

29. Herold M et al., ASH 2006; Abstract 484

30. Foussard C et al., ASCO 2006, Abstract 7508

31. Forstpointner R et al., Blood. 2006 Aug 31; [Epub ahead of print]

PMID: 16946304

32. Van Oers MHJ et al., Blood. 2006 Jul 27; [Epub ahead of print]

PMID: 16873669

33. Escudier B et al., ASCO 2007, Abstract 3


Quelle: Pressekonferenz der Firma Roche Pharma zum Thema „Post Asco 2007 – Aktuelle Berichterstattung zu fortschrittlicher Krebstherapie“ am 26./27. Juni 2007 in Köln (medical relations GmbH).

MEDICAL NEWS

Fitness watches generate useful information, but increase patient anxiety
A new device provides added protection against COVID-19 during endoscopic…
81 million Americans lacking space or bathrooms to follow COVID…
Front-line physicians stressed and anxious at work and home
EULAR: High-Dose Glucocorticoids and IL-6 Receptor inhibition can reduce COVID-19…

SCHMERZ PAINCARE

Morbus Fabry mittels Datenanalysen aus dem PraxisRegister Schmerz aufspüren
Neandertaler besaßen niedrigere Schmerzschwelle
Deutscher Schmerz- und Palliativtag 2020 – ONLINE
Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin fordert Anerkennung von Nicht-Psychologen in der…
DBfK: Besondere Rolle für Pflegeexpert/innen Schmerz – nicht nur in…

DIABETES

“Körperstolz”: Michael Krauser managt seinen Diabetes digital
Der richtige Sensor – von Anfang an
Diabetes mellitus: Ein Risikofaktor für frühe Darmkrebserkrankungen
Fastenmonat Ramadan: Alte und neue Herausforderung für chronisch Erkrankte während…
Sanofi setzt sich für die Bedürfnisse von Menschen mit Diabetes…

ERNÄHRUNG

Corona-Erkrankung: Fehl- und Mangelernährung sind unterschätze Risikofaktoren
Gesundheitliche Auswirkungen des Salzkonsums bleiben unklar: Weder der Nutzen noch…
Fast Food, Bio-Lebensmittel, Energydrinks: neue Daten zum Ernährungsverhalten in Deutschland
Neue Daten zur Ernährungssituation in deutschen Krankenhäusern und Pflegeheimen: Mangelernährung…
Baxter: Parenterale Ernährung von Patienten mit hohem Aminosäurenbedarf

ONKOLOGIE

Darolutamid bei Prostatakarzinom: Hinweis auf beträchtlichen Zusatznutzen
Multiples Myelom: Wissenschaftler überprüfen den Stellenwert der Blutstammzelltransplantation
Neues zur onkologischen Supportiv- und Misteltherapie und aktuelle Kongress-Highlights zum…
Finanzierung der ambulanten Krebsberatung weiterhin nicht gesichert
Lungenkrebsscreening mittels Low-Dose-CT

MULTIPLE SKLEROSE

Geschützt: Multiple Sklerose: Novartis’ Siponimod verzögert Krankheitsprogression und Hirnatrophie bei…
Neurofilamente als Diagnose- und Prognosemarker für Multiple Sklerose
Bedeutung der Langzeittherapie bei Multipler Sklerose – mehr Sicherheit und…
Bristol Myers Squibb erhält Zulassung der Europäischen Kommission für Ozanimod…
Einige MS-Medikamente könnten vor SARS-CoV-2/COVID-19 schützen

PARKINSON

Neue Studie zur tiefen Hirnstimulation bei Parkinson-Erkrankung als Meilenstein der…
Putzfimmel im Gehirn
Parkinson-Patienten in der Coronakrise: Versorgungssituation und ein neuer Ratgeber
Neuer Test: Frühzeitige Differenzialdiagose der Parkinson-Erkrankung
Gegen das Zittern: Parkinson- und essentiellen Tremor mit Ultraschall behandeln…