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ASCO 2013

Neue Therapieoptionen und weiterentwickelte Standards

Grenzach-Wyhlen (12. Juni 2013) – Vom 31. Mai bis zum 4. Juni 2013 fand in Chicago die 49. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) statt. Auch in diesem Jahr bot der weltweit größte Krebskongress führenden Experten aus aller Welt eine Plattform, um sich über neue Daten aus der Onkologie auszutauschen. Auch für die Roche Pharma AG ist der Kongress von großer Bedeutung: In über 275 Abstracts präsentierte Roche Neuigkeiten und Weiterentwicklungen. Die vorgestellten Daten sind das Ergebnis des großen Engagements und der hohen Investitionen, mit denen Roche seine Forschung und Entwicklung vorantreibt. Neue Daten wurden zu dem etablierten Wirkstoff Avastin® (Bevacizumab) beim metastasierten Darm- und Lungenkrebs sowie dem bewährten Wirkstoff Herceptin® (Trastuzumab Roche) beim HER2-positiven Mammakarzinom vorgestellt. Von hohem Interesse waren zudem Studienergebnisse in all jenen Indikationen, in denen in letzter Zeit kaum Fortschritte in der Therapie zu verzeichnen waren. Aktuellen Daten zufolge könnte Bevacizumab zukünftig in der Behandlung des Zervixkarzinoms eine neue Therapieoption darstellen. Vismodegib wird in absehbarer Zeit eine Behandlungsoption für jene Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom eröffnen, bei denen chirurgische oder strahlentherapeutische Maßnahmen nicht angezeigt sind.

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Hoffnung für Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom

Basalzellkarzinome (BCC, Basal Cell Carcinoma) machen rund 80 % der bösartigen Hauttumore aus. Sie wachsen in der Regel sehr langsam und können in den meisten Fällen mit Operationen und/oder Strahlentherapie geheilt werden. Zur Therapie der ca. 1 % der Patienten mit dem bislang nicht zufriedenstellend behandelbaren lokal fort-geschrittenem und symptomatischen metastasierten Basalzellkarzinom wurden auf dem ASCO nun richtungsweisende Daten vorgestellt [1,2]. Vismodegib ist der erste Hedgehog-Signalweg-Inhibitor zur Therapie des lokal fortgeschrittenen Basalzellkarzinoms (locally advanced BCC, laBCC) sowie des symptomatischen metastasierten Basalzellkarzinoms (smBCC). Nachdem Vismodegib im Januar 2012 von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde [3], sprach sich am 26. April 2013 auch der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der europäischen Arzneimittel-Agentur EMA (European Medicines Agency) für die Zulassung von Vismodegib aus. Als erster Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse steht das neue Medikament voraussichtlich ab Mitte Juli 2013 zur Verfügung.

Langzeit-Ergebnisse aus der Follow-up-Untersuchung der ERIVANCE-Studie geben ein deutliches Indiz, dass der klinische Benefit von Vismodegib über einen längeren Zeitraum bestehen bleibt: Die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) vom Prüfarzt bewertet, lag bei 60,3 % bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem BCC bzw. bei 48,5 % bei Patienten mit metastasiertem BCC (mBCC) [1]. Bereits die primäre Analyse zeigte bei einer unabhängigen Überprüfung (Independent Review Facility, IRF), dass die Therapie mit Vismodegib bei Patienten mit laBCC zu einer ORR von 42,9 %  führt. Bei Patienten mit mBCC betrug die ORR 30,3 % [4].

Seit Juni 2011 können Patienten an der globalen Sicherheitsstudie STEVIE (Safety Events in Vismodegib) teilnehmen. Aktuell werden in der Studie weltweit nahezu 1.000 Patienten in über 30 Ländern mit Vismodegib behandelt. Die nun vorgestellten Ergebnisse der dritten Interimsanalyse (Cut-off: 19. Oktober 2012) bestätigen das zuvor beobachtete Sicherheits-profil und weisen auf eine hohe Tumorkontrollrate hin. Von den 300 in die Analyse einbezogenen Patienten aus 11 Ländern lag bei 278 Studienteilnehmern ein lokal fortgeschrittenes Basalzellkarzinom und bei 22 Studienteilnehmern ein metastasiertes Basalzellkarzinom vor. Die mediane Behandlungsdauer betrug 176,5 Tage [2].

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Metastasiertes kolorektales Karzinom: Erhaltungstherapie mit Capecitabin/Bevacizumab neue klinische Routine; Anti-EGFR-Therapie für „KRAS-Wildtyp"-Patienten nicht optimal

Neue Daten vom ASCO 2013 haben den Stellenwert einer Bevacizumab-Erhaltungstherapie bestätigt und darüber hinaus deutlich gemacht, dass bis zu 17% der bisher als „KRAS-Wildtyp” getesteten Patienten von einer anti-EGFR-Therapie Schaden nehmen können. Eine Überarbeitung der bisherigen KRAS-Testverfahren erscheint zum Schutz der Patienten deshalb dringend geboten.

Die Endergebnisse der Phase-III-Studie CAIRO3 sprechen dafür, Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom (mCRC) in der Erstlinie mit 6 Zyklen Capecitabin/Oxaliplatin (CAPOX) plus Bevacizumab zu behandeln und anschließend eine Erhaltungstherapie mit niedrigdosiertem, kontinuierlich verabreichten Capecitabin und Bevacizumab bis zur Tumorprogression durchzuführen. Danach sollte mit CAPOX/Bevacizumab re-induziert werden. Durch dieses Vorgehen werden signifikant längere progressionsfreie Überlebenszeiten erzielt – und nach ersten, noch unreifen Analysen auch ein längeres Gesamtüberleben – als bei einer kompletten Therapiepause nach der Induktion. Das Gesamtüberleben wird um 3,5 Monate verlängert (adjusted HR = 0,80, p = 0,035). Auch wenn die Daten hinsichtlich des Gesamtüberlebens noch unreif sind, sprechen die längeren progressionsfreien Überlebenszeiten für einen sofortigen Einsatz der Erhaltungstherapie in der klinischen Routine[5].

In der PRIME-Studie konnte gezeigt werden, dass von den nach bisherigen Standard-Testverfahren als KRAS-Wildtyp bezeichneten Patienten 17 % eine andere RAS-Mutation und weitere 8 % eine BRAF-Mutation aufweisen [6]. Patienten mit einer dieser bisher nicht routinemäßig untersuchten RAS-Mutationen zeigten ein tendenziell verkürztes Gesamtüberleben, wenn sie den EGFR-Antikörper Panitumumab zusätzlich zur Chemotherapie FOLFOX4 erhielten. Empfohlen wurde, Patienten mit diesen „versteckten“ RAS-Mutationen nicht mit Panitumumab/Oxaliplatin zu behandeln. Ob Vergleichbares auch für Cetuximab und für die Kombination mit Irinotecan-haltigen Chemotherapien gilt, soll jetzt schnellstmöglich untersucht werden. Die nach der neuen Definition als „Wildtyp“ zu bezeichnenden Patienten zeigten dagegen ein sehr gutes Ergebnis in der PRIME-Studie.

Anlass zur Diskussion gaben die Ergebnisse der Studie FIRE III [7]. In dieser randomisierten Phase-III-Studie hatten mCRC-Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren in der Erstlinie die Chemotherapie 5-Fluorouracil/Folinsäure Irinotecan (FOLFIRI) und zusätzlich entweder Cetuximab oder Bevacizumab erhalten. Der primäre Endpunkt der Studie, die Gesamtansprechrate in der Intent-to-treat (ITT)-Population, war nicht signifikant verschieden und die Studie damit negativ. Auch das progressionsfreie Überleben (10,3 Monate im Bevacizumab-Arm versus 10,0 Monate im Cetuximab-Arm, HR 1,06, p = 0,547) war nahezu gleich. Überraschenderweise zeigte sich in dem Therapiearm, der anfänglich Cetuximab erhalten hatte, aber ein signifikant längeres Gesamtüberleben (28,7 vs. 25,0 Monate, HR 0,77, p = 0,017), eine sekundäre-Endpunkt-Beobachtung, für die es derzeit keine Erklärung gibt. Da die Überlebenskurven sich aber erst spät im Verlauf trennen, liegt die Vermutung nahe, dass die nach der ersten Tumorprogression verabreichten Zweit- und Drittlinientherapien für den Unterschied verantwortlich sein könnten. Klarheit wird eine amerikanische Studie mit mehr als 2.000 rekrutierten Patienten bringen [8], die ebenfalls Bevacizumab versus Cetuximab (jeweils plus Chemotherapie) in der Erstlinie vergleicht, in der aber das Gesamtüberleben als primärer Endpunkt definiert worden war. Die Ergebnisse dieser Studie werden zum ASCO 2014 erwartet. Bis dahin wird die Frage nach der besten Erstlinientherapie für mCRC-Wildtyp-Patienten weiterhin offen bleiben.

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„65plus“ ist die erste deutsche Phase-III-Studie bei älteren NSCLC-Patienten

Im Vergleich zur Situation in der täglichen Praxis sind ältere Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC in den meisten klinischen Studien unterrepräsentiert. Die daraus resultierende relativ schwache Datenlage dürfte erklären, warum für diese Patienten bisher kein klinischer Standard etabliert wurde.

Um die First-Line-Therapie älterer Patienten mit fortgeschrittenem nicht-squamösem NSCLC (nsNSCLC) zu verbessern, initiierte die deutsche LungenCarcinomStudiengruppe (LUCS) die Phase-III-Studie 65plus. Hiermit sollte vor allem geklärt werden, ob bei Kombination von Bevacizumab und Pemetrexed auf den für ältere Patienten belastenden Einsatz von Carboplatin verzichtet werden kann [9].

Im Rahmen der Studie wurden 271 Chemotherapie-naive Patienten ab einem Alter von 65 Jahren mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem nsNSCLC und einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance-Status (PS) von 0-2 in 27 Zentren auf-genommen. Die Stratifizierung (Einteilung in risikoangepasste Behandlungsgruppen) erfolgte nach PS 0/1 bzw. PS 2. 118 Patienten erhielten eine First-Line-Therapie mit vier bis sechs Zyklen Bevacizumab (7,5 mg/kg)/Pemetrexed (500 mg/m²), 133 Patienten wurden mit Carboplatin (AUC 5) plus Bevacizumab/Pemetrexed behandelt. Anschließend konnte die Erhaltungstherapie mit Bevacizumab als Monotherapie oder, nach Ermessen des Studienzentrums, in Kombination mit Pemetrexed fortgeführt werden. Primärer Studienendpunkt ist das progressionsfreie Überleben (PFS). Zu den sekundären Endpunkten zählten das Gesamtüberleben (OS), das objektive Ansprechen (ORR) sowie die Sicherheit und Lebensqualität.

Die Ergebnisse der späten Interimsanalyse zeigen, dass die Zugabe von Carboplatin zu Bevacizumab/ Pemetrexed zu einer deutlichen Verbesserung des klinischen Outcomes führt. Bei Patienten mit PS 0/1 mit der Kombination von Carboplatin (C) und Bevacizumab/Pemetrexed (BP) konnte ein medianes OS von 15,8 Monaten (versus
12,0 Monate unter BP) erzielt werden (p = 0,2050). Im ITT (Intention-to-treat)-Kollektiv wurde das mediane PFS von 4,8 Monaten (BP) auf 6,8 Monate (C + BP) verlängert (p = 0,0783); bei Patienten mit PS 0/1 war der PFS-Vorteil signifikant (5,1 versus 6,9 Monate; p = 0,0426). Das Bevacizumab-haltige First-Line-Therapieschema zeigte darüber hinaus ein günstiges Verträglichkeitsprofil. Die Studie „65plus“ bestätigt damit, dass die First-Line-Therapie mit Carboplatin + Bevacizumab/Pemetrexed auch bei älteren Patienten
(≥ 65 Jahre) mit gutem Allgemeinzustand wirksam und sicher ist.

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Fortgeschrittenes Zervixkarzinom: Überlebensvorteil mit Bevacizumab

Jedes Jahr wird in Deutschland bei fast 5.000 Frauen ein Zervixkarzinom diagnostiziert [10]. Insbesondere im fortgeschrittenen Stadium sind die Überlebensaussichten dieser Patientinnen gering. Um die Prognose zu verbessern, bedarf es dringend neuer Therapieoptionen.

Einen wichtigen und klinisch hochrelevanten Fortschritt in dieser schwierigen Therapiesituation stellt der VEGF-Antikörper Bevacizumab (Avastin®) in Aussicht. Zu diesem Ergebnis kommt die vom National Cancer Institute (NCI) initiierte Studie GOG240. In der randomisierten, vierarmigen Phase-III-Studie erhielten 452 Patientinnen mit fortgeschrittenem bzw. rezidivierendem Zervixkarzinom bis zur Progression entweder eine Chemotherapie alleine (Paclitaxel/Cisplatin oder Paclitaxel/Topotecan plus Placebo) oder in Kombination mit Bevacizumab (15 mg/kg). Das Ergebnis: Bei der Kombination von Bevacizumab mit Chemotherapie hatten die Patientinnen einen signifikanten Überlebensvorteil von median 3,7 Monaten (17,0 vs. 13,3 Monate). Das entspricht einer Reduktion des Sterberisikos um 29 % (HR = 0,71; p = 0,0035).

Auch hinsichtlich der sekundären Endpunkte war das Bevacizumab-Regime der alleinigen Chemotherapie signifikant überlegen: Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) verlängerte sich bei zusätzlicher Gabe von Bevacizumab von 5,9 auf 8,2 Monate (HR = 0,67;   p < 0,0002). Die objektive Ansprechrate (ORR) verbesserte sich unter Bevacizumab von 36 % auf 48 % (p = 0,00807) [8]. Die Behandlung mit Bevacizumab wurde insgesamt gut vertragen: Das Sicherheitsprofil entsprach dem vorausgegangener Studien mit Bevacizumab in anderen Indikationen [11, 12].

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HER2-positives Mammakarzinom: Trastuzumab auch in der Re-Therapie wirksam

In der Behandlung von Frauen mit HER2-positivem Mammakarzinom ist Herceptin® (Trastuzumab Roche) im frühen und fortgeschrittenen Krankheitsstadium ein seit Jahren bewährter Standard. Die aktuellen Ergebnisse einer nichtinterventionellen Studie belegen nun erstmals auch die hohe Wirksamkeit der Re-Therapie mit Trastuzumab Roche beim metastasierten HER2-positiven Mammakarzinom. Die Auswertung beruht auf 174 Patientinnen, die nach Abschluss einer (neo-)adjuvanten Behandlung mit Trastuzumab Roche ein Rezidiv erlitten hatten. Das mediane krankheitsfreie Überleben der Frauen lag ab initialer Tumorresektion bei 3,1 Jahren. Gegen die rezidivierende Erkrankung erhielten die betroffenen Frauen nun erneut Trastuzumab Roche, mehrheitlich in Kombination mit einer Chemotherapie. Das primäre Ergebnis der Studie: Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag auch unter der Re-Therapie bei 10,1 Monaten und war damit vergleichbar mit dem aus anderen Studien bekannten Wirksamkeitsvorteil für Patientinnen, die Trastuzumab Roche erstmals gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten [13].

Quellen 

1. Sekulic A et al., J Clin Oncol 2013, 31(Suppl): Abstract 9037
2. Grob J et al., J Clin Oncol 2013, 31(Suppl): Abstract 9036     
3. FDA Press release; FDA approves new treatment for most common type of skin cancer. January 2012
4. Sekulic A et al., N Engl J Med 2012; 366: 2171-2179
5. Koopman M et al., J Clin Oncol 2013, 31 Suppl): Abstract 3502
6. Oliner K et al., J Clin Oncol 2013, 31 (Suppl): Abstract 3511
7. Heinemann V et al., J Clin Oncol 2013, 31 (Suppl) : Abstract LAB 3506
8. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00265850; 9.06.2013    
9. Schütte W et al., J Clin Oncol 2013, 31(Suppl): Abstract 8013
10. RKI Krebs in Deutschland 2012
11. Tewari K et al., J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl): Abstract 3
12. Aktuelle Fachinformation Avastin®
13. Hanker L et al., J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl): Abstract 602

Über Roche

Roche mit Hauptsitz in Basel, Schweiz, ein führendes, forschungsorientiertes Unternehmen, ist spezialisiert auf die beiden Geschäftsbereiche Pharma und Diagnostics. Als weltweit größtes Biotech-Unternehmen entwickelt Roche klinisch differenzierte Medikamente für die Onkologie, Infektionskrankheiten, Entzündungs- und Stoffwechselkrankheiten sowie neurologische Erkrankungen. Roche ist führend im Diabetesmanagement und auch der weltweit bedeutendste Anbieter von In-vitro-Diagnostik und gewebebasierten Krebstests. Medikamente und Diagnostika, welche die Gesundheit, die Lebensqualität und die Überlebenschancen von Patienten entscheidend verbessern, sind das strategische Ziel der personalisierten Medizin von Roche. 2012 beschäftigte Roche weltweit über 82.000 Mitarbeitende und investierte mehr als 8 Milliarden Franken in die Forschung und Entwicklung. Der Konzern erzielte einen Umsatz von 45,5 Milliarden Franken. Genentech in den USA gehört vollständig zur Roche-Gruppe. Roche ist Mehrheitsaktionär von Chugai Pharmaceutical, Japan.

• Weitere Informationen finden Sie unter www.roche.com

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Roche Pharma AG, Deutschland

Die Roche Pharma AG in Grenzach-Wyhlen beschäftigt über 1.200 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter. Von hier aus werden alle zulassungsrelevanten Studien für Deutschland koordiniert. Darüber hinaus werden auch Studien für bereits auf dem Markt befindliche Produkte durchgeführt. Von Grenzach-Wyhlen aus erfolgen zudem zentrale Elemente der technischen Qualitätssicherung für den gesamten europäischen Raum. Außerdem ist die Roche Pharma AG für das Marketing und den Vertrieb verschreibungspflichtiger Arzneimittel auf dem gesamten deutschen Markt zuständig.

• Weitere Informationen zur Roche Pharma AG finden Sie unter www.roche.de

Quelle: Roche Pharma, 12.06.2013 (tB).