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Ausgangsviruslast und fortgeschrittene Leberschäden als Prädiktoren

Chronische Hepatitis C: Frühe Therapie erhöht Heilungschance und Lebensqualität

Neuss (21. September 2012) –  In ihren kürzlich aktualisierten Empfehlungen zur Therapie der chronischen Hepatitis C [1] rät der Bundesverband Niedergelassener Gastroenterologen (bng) dazu, die Behandlung frühzeitig im Verlauf der chronischen Infektion einzuleiten. Eine aktuelle Literaturrecherche und Analyse stützt dieses Konzept für den Genotyp 1 [Anhang I]. Ein früher Therapiebeginn kann demzufolge die Heilungsraten, gemessen als anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR – sustained virological response), steigern und in der Folge auch die Lebensqualität der betroffenen Patienten. Derzeit gilt die Tripletherapie mit Peginterferon alfa/Ribavirin (PR) und einem Proteaseinhibitor wie Telaprevir (Incivo®) als Standard in der Behandlung der chronischen Hepatitis C Genotyp [1] [2].

Ziel der vom forschenden Arzneimittelunternehmen Janssen beauftragten Analyse war zum einen, Prädiktoren für den Therapieerfolg zu identifizieren und die Hypothese zu überprüfen, dass ein früher Behandlungsbeginn zu einem besseren Behandlungsergebnis beitragen kann. Zum anderen sollten die Auswirkungen auf die Lebensqualität untersucht werden. Die Datenbasis lieferten veröffentlichte Studien zur Behandlung von mit Hepatitis-C-Virus Genotyp 1 infizierten Patienten mit PR als dualer Therapie sowie zur Tripletherapie mit PR und einem Proteaseinhibitor.

Als Marker des frühen Therapiebeginns wurden eine niedrige Ausgangsviruslast, keine fortgeschrittene Leberfibrose und keine Zirrhose sowie keine geplante oder erfolgte Lebertransplantation definiert. Umgekehrt galten hohe Ausgangsviruslast, fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose und geplante/durchgeführte Lebertransplantation als Zeichen eines späten Behandlungsbeginns.

Höhere Chance auf Therapieerfolg bei niedriger Ausgangsviruslast

Insgesamt 17 klinische Studien [Anhang I] konnten identifiziert werden, in denen sich die Ausgangsviruslast als Prädiktor sowohl für das schnelle virologische Ansprechen zu Woche 4 als auch für die SVR bestätigte (SVR – Virusnachweis bis 24 Wochen nach Therapieende durchgehend negativ: Dies gilt als Beleg für die Heilung der Infektion). Die Ausgangsviruslast erlaubt danach sowohl bei therapienaiven als auch bei vorbehandelten Patienten eine Vorhersage über die Erfolgschancen der Therapie. Es konnte allerdings kein exakter Schwellenwert für eine hohe Viruslast ausgemacht werden, da in den Studien unterschiedliche Schwellen zwischen 400.000 und 800.000 IU/ml festgelegt worden waren.

Als zweiter wichtiger Parameter erwies sich das Vorliegen einer Leberzirrhose, so das Resultat der zusammenfassenden Analyse von sieben Studien [Anhang I]. Patienten mit fortgeschrittener Leberschädigung erreichten mit geringerer Wahrscheinlichkeit ein frühes virologisches Ansprechen und eine SVR. Insgesamt bestätigte sich also, dass der frühe Therapiebeginn, bevor die Viruslast stark ansteigt oder sich eine fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose entwickelt, die Erfolgschancen der Behandlung erhöhen. Dies ändert jedoch nichts daran, dass Patienten, bei denen die chronische Infektion bereits die Leberarchitektur zerstört hat, besonders dringend eine wirksame Behandlung benötigen.

Geringer Fibrosegrad steigert Chance auf SVR

Auswertungen der Zulassungsstudien ADVANCE [3] und ILLUMINATE [4] zeigen, dass nicht vorbehandelte HCV-Patienten Genotyp 1 ohne oder mit geringer Fibrose (F0-F2) bessere Ansprechraten auf die Tripletherapie mit Telaprevir und PR erzielten als Patienten mit fortgeschrittener Fibrose und kompensierter Zirrhose (F3-F4). 79 % der Patienten mit geringem Fibrosegrad erzielten eine SVR im Vergleich zu 65 % der F3-F4-Patienten. [5]

Insgesamt 26 Studien konnten ausgewertet werden zum Zusammenhang zwischen Therapieerfolg und Lebensqualität [Anhang I]. Sie zeigen, dass das Erreichen der SVR mit einem messbaren Anstieg der Lebensqualität einhergeht. Wenn also durch einen frühen Therapiebeginn die Wahrscheinlichkeit größer wird, die SVR zu erreichen, darf man davon ausgehen, dass die frühe Behandlung der chronischen Hepatitis C Genotyp 1 mehr Patienten eine Zunahme der Lebensqualität ermöglicht.

Leitlinien empfehlen Therapiebeginn im frühen Krankheitsstadium

Die Ergebnisse dieser Analyse bestätigt die aktuellen bng-Empfehlungen ebenso wie die Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten [6], nach der die chronische Hepatitis C grundsätzlich eine Indikation zur Therapie darstellt, sofern keine Kontraindikationen (Gegenanzeigen) bestehen. Ein frühzeitiger Behandlungsbeginn im Verlauf der chronischen Infektion erhöhe die Chancen auf eine SVR und wird daher empfohlen. Bei bestimmten Berufsgruppen (Ärzte, Krankenschwestern und medizinisches Personal) sei dies besonders wichtig. Darüber hinaus ist laut Leitlinie der Therapiewunsch des Patienten immer eine Therapieindikation.

Quellen 

1. Empfehlungen des bng zur Therapie der chronischen Hepatitis C – Update 2012. Download auf www.bng-gastro.de  
2. Sarrazin C et al.: Expertenempfehlung zur Triple-Therapie der HCV-Infektion mit Boceprevir und Telaprevir. Z Gastroenterol 2012; 50: 57–72
3. Jacobson IM et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. New England Journal of Medicine 2011; 364: 2405–2416
4. Sherman KE, et al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 365: 1014–1024
5. Marcellin P et al. Sustained Virologic Response Rates and Viral Resistance Profiles Were Similar in Patients Treated with a Telaprevir-based Regimen Regardless of Liver Fibrosis Stage. AASLD 2011; Poster 2105
6. Sarrazin C et al.: Update der S3-Leitlinie Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion. Z Gastroenterol 2010; 48: 289–351

Über Janssen

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Anhang I

Literaturrecherche und Analyse „Früher vs. später Therapiebeginn bei chronischer Hepatitis C“

17 Studien bestätigen niedrige Ausgangsviruslast als Prädiktor für eine SVR, allerdings mit unterschiedlichen HCV-RNA Grenzwerten / Schnittstellen:  

1. Bacon BR, Shiffman ML, Mendes F et al. Retreating chronic hepatitis C with daily interferon alfacon-1/ribavirin after nonresponse to pegylated interferon/ribavirin: DIRECT results. Hepatology 2009 June;49(6):1838-46.
2. Berg T, Weich V, Teuber G et al. Individualized treatment strategy according to early viral kinetics in hepatitis C virus type 1-infected patients. Hepatology 2009 August;50(2):369-77.
3. Buti M, Lurie Y, Zakharova NG et al. Randomized trial of peginterferon alfa-2b and ribavirin for 48 or 72 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 1 and slow virologic response. Hepatology 2010 October;52(4):1201-7.
4. Christensen PB, Krarup HB, Laursen AL et al. Negative HCV-RNA 2 weeks after initiation of treatment predicts sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Scand J Gastroenterol 2012 June 7.
5. Cuenca F, Fernandez C, Devesa MJ et al. Predictive baseline criteria of primary therapeutic failure in chronic hepatitis C genotype 1. Rev Esp Enferm Dig 2010 April;102(4):234-8.
6. Dore GJ, Torriani FJ, Rodriguez-Torres M et al. Baseline factors prognostic of sustained virological response in patients with HIV-hepatitis C virus co-infection. AIDS 2007 July 31;21(12):1555-9.
7. Fattovich G, Covolo L, Bibert S et al. IL28B polymorphisms, IP-10 and viral load predict virological response to therapy in chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 2011 May;33(10):1162-72.
8. Fried MW, Hadziyannis SJ, Shiffman ML, Messinger D, Zeuzem S. Rapid virological response is the most important predictor of sustained virological response across genotypes in patients with chronic hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011 July;55(1):69-75
9. Hezode C, Forestier N, Dusheiko G et al. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection. N Engl J Med 2009 April 30;360(18):1839-50.
10. Hwang EW, Thomas IC, Cheung R, Backus LI. Implications of rapid virological response in hepatitis C therapy in the US veteran population. Aliment Pharmacol Ther 2012 January;35(1):105-15.
11. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011 June 23;364(25):2405-16.
12. Kwo PY. Phase III results in Genotype 1 naive patients: predictors of response with boceprevir and telaprevir combined with pegylated interferon and ribavirin. Liver Int 2012 February;32 Suppl 1:39-43.
13. Martin-Carbonero L, Nunez M, Marino A et al. Undetectable hepatitis C virus RNA at week 4 as predictor of sustained virological response in HIV patients with chronic hepatitis C. AIDS 2008 January 2;22(1):15-21.
14. Mauss S, Hueppe D, John C et al. Estimating the likelihood of sustained virological response in chronic hepatitis C therapy. J Viral Hepat 2011 April;18(4):e81-e90.
15. McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML et al. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med 2009 August 6;361(6):580-93.
16. Poordad F, Bronowicki JP, Gordon SC et al. Factors That Predict Response of Patients With Hepatitis C Virus Infection to Boceprevir. Gastroenterology 2012 May 21.
17. Yamada G, Iino S, Okuno T et al. Virological response in patients with hepatitis C virus genotype 1b and a high viral load: impact of peginterferon-alpha-2a plus ribavirin dose reductions and host-related factors. Clin Drug Investig 2008;28(1):9-16.

7 Studien zeigen, dass Patienten ohne fortgeschrittene Fibrose und/oder Zirrhose signifikant höhere RVR und SVR erreichen:  

1. Bota S, Sporea I, Popescu A et al. Response to standard of care antiviral treatment in patients with HCV liver cirrhosis – a systematic review. J Gastrointestin Liver Dis 2011 September;20(3):293-8. Herausgeber Janssen-Cilag GmbH Johnson & Johnson Platz 1 41470 Neuss Tel. +49 0 2137 955 4524 Fax +49 0 2137 955 599 E-Mail: jancil@its.jnj.com www.janssen-cilag.de
2. Fernandez Rodriguez CM, Alonso LS. [Treatment optimization in chronic hepatitis C virus infection]. Gastroenterol Hepatol 2010 February;33(2):119-25.
3. Giannini EG, Basso M, Savarino V, Picciotto A. Predictive value of on-treatment response during full-dose antiviral therapy of patients with hepatitis C virus cirrhosis and portal hypertension. J Intern Med 2009 December;266(6):537-46.
4. Iacobellis A, Ippolito A, Andriulli A. Antiviral therapy in hepatitis C virus cirrhotic patients in compensated and decompensated condition. World J Gastroenterol 2008 November 14;14(42):6467-72.
5. Maida I, Martin-Carbonero L, Sotgiu G et al. Differences in liver fibrosis and response to pegylated interferon plus ribavirin in HIV/HCV-coinfected patients with normal vs elevated liver enzymes. J Viral Hepat 2010 December;17(12):866-71.
6. Tanwar S, Wright M, Foster GR et al. Randomized clinical trial: a pilot study investigating the safety and effectiveness of an escalating dose of peginterferon alpha-2a monotherapy for 48 weeks compared with standard clinical care in patients with hepatitis C cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012 May;24(5):543-50.
7. Vezali E, Aghemo A, Colombo M. A review of the treatment of chronic hepatitis C virus infection in cirrhosis. Clin Ther 2010 December;32(13):2117-38.  

26 Studien zeigen, dass mit Erreichen einer SVR eine Verbesserung der Lebensqualität erzielt wird:  

1. Bjornsson E, Verbaan H, Oksanen A et al. Health-related quality of life in patients with different stages of liver disease induced by hepatitis C. Scand J Gastroenterol 2009;44(7):878-87.
2. Bonkovsky HL, Woolley JM. Reduction of health-related quality of life in chronic hepatitis C and improvement with interferon therapy. The Consensus Interferon Study Group. Hepatology 1999 January;29(1):264-70.
3. Bonkovsky HL, Snow KK, Malet PF et al. Health-related quality of life in patients with chronic hepatitis C and advanced fibrosis. J Hepatol 2007 March;46(3):420-31.
4. Bownik H, Saab S. The effects of hepatitis C recurrence on health-related quality of life in liver transplant recipients. Liver Int 2010 January;30(1):19-30.
5. Buti M, Wong J, Casado MA, Esteban R. Quality of life and cost-effectiveness of anti-HCV therapy in HIV-infected patients. J Hepatol 2006;44(1 Suppl):S60-S64.
6. Foster GR. Quality of life considerations for patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2009 September;16(9):605-11.
7. Hollander A, Foster GR, Weiland O. Health-related quality of life before, during and after combination therapy with interferon and ribavirin in unselected Swedish patients with chronic hepatitis C. Scand J Gastroenterol 2006 May;41(5):577-85.
8. Jafferbhoy H, Gashau W, Dillon J. Cost effectiveness and quality of life considerations in the treatment of hepatitis C infection. Clinicoecon Outcomes Res 2010;2:87-96.
9. John-Baptiste AA, Tomlinson G, Hsu PC et al. Sustained responders have better quality of life and productivity compared with treatment failures long after antiviral therapy for hepatitis C. Am J Gastroenterol 2009 October;104(10):2439-48.
10. Kunzler-Heule P, Panfil EM. [Hepatitis C! Experience in diagnosis and medical treatment. A literature review]. Pflege 2012 June;25(3):185-95.
11. Liu GG, DiBonaventura M, Yuan Y et al. The burden of illness for patients with viral hepatitis C: evidence from a national survey in Japan. Value Health 2012 January;15(1 Suppl):S65-S71.
12. Manns MP. Adherence to combination therapy: influence on sustained virologic response and economic impact. Gastroenterol Clin North Am 2004 March;33(1 Suppl):S11-S24.
13. Mathew A, Peiffer LP, Rhoades K, McGarrity TJ. Improvement in quality of life measures in patients with refractory hepatitis C, responding to re-treatment with Pegylated interferon alpha -2b and ribavirin. Health Qual Life Outcomes 2006;4:30.
14. McHutchison JG, Ware JE, Jr., Bayliss MS et al. The effects of interferon alpha-2b in combination with ribavirin on health related quality of life and work productivity. J Hepatol 2001 January;34(1):140-7. Herausgeber Janssen-Cilag GmbH Johnson & Johnson Platz 1 41470 Neuss Tel. +49 0 2137 955 4524 Fax +49 0 2137 955 599 E-Mail: jancil@its.jnj.com www.janssen-cilag.de
15. Miller ER, McNally S, Wallace J, Schlichthorst M. The ongoing impacts of hepatitis c – a systematic narrative review of the literature. BMC Public Health 2012 August 18;12(1):672.
16. Myers RP, Cooper C, Sherman M et al. Outcomes of chronic hepatitis C therapy in patients treated in community versus academic centres in Canada: final results of APPROACH (a prospective study of peginterferon alfa-2a and ribavirin at academic and community centres in Canada). Can J Gastroenterol 2011 September;25(9):503-10.
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18. Saab S, Bownik H, Ayoub N et al. Differences in health-related quality of life scores after orthotopic liver transplantation with respect to selected socioeconomic factors. Liver Transpl 2011 May;17(5):580-90.
19. Siebert U, Sroczynski G. Antiviral combination therapy with interferon/peginterferon plus ribavirin for patients with chronic hepatitis C in Germany: a health technology assessment commissioned by the German Agency for Health Technology Assessment. Ger Med Sci 2003;1:Doc07.
20. Siebert U, Sroczynski G. Effectiveness and cost-effectiveness of initial combination therapy with interferon/peginterferon plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C in Germany: a health technology assessment commissioned by the German Federal Ministry of Health and Social Security. Int J Technol Assess Health Care 2005;21(1):55-65.
21. Siebert U, Sroczynski G, Aidelsburger P et al. Clinical effectiveness and cost effectiveness of tailoring chronic hepatitis C treatment with peginterferon alpha-2b plus ribavirin to HCV genotype and early viral response: a decision analysis based on German guidelines. Pharmacoeconomics 2009;27(4):341-54.
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24. Su J, Brook RA, Kleinman NL, Corey-Lisle P. The impact of hepatitis C virus infection on work absence, productivity, and healthcare benefit costs. Hepatology 2010 August;52(2):436-42.
25. Wong JB. Hepatitis C: cost of illness and considerations for the economic evaluation of antiviral therapies. Pharmacoeconomics 2006;24(7):661-72.
26. Younossi Z, Kallman J, Kincaid J. The effects of HCV infection and management on health-related quality of life. Hepatology 2007 March;45(3):806-16.

Quelle: Janssen-Cilag, 21.09.2012 (tB).