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Avastin® First-Line

Überzeugendes Therapiekonzept bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom

Von Prof. Dr. Gerald Mickisch

Frankfurt (22. Januar 2008) – Die systemische Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms stagnierte über einen längeren Zeitraum, sich Chemo- und Hormontherapie als weitgehend wirkungslos erwiesen hatten. Erst die Einführung von unspezifischer Immuntherapie wie Interfe-ron-alpha oder Interleukin-2 führte zu reproduzierbaren, wenn auch geringen, therapeutischen Erfolgen, die in Kombination mit einer zytoreduktiven Tumornephrektomie eine signifikante Überlebenszeitverlängerung ermöglichten. Allerdings traten hierunter auch Langzeitremissionen auf, so dass die Immuntherapie zur Standardtherapie der letzten zehn Jahre wurde.

Seit einigen Jahren wurden neue, zielgerichtete („targeted“) Therapien entwickelt. Sie richten sich derzeit entweder gegen die tumoröse Gefässneubildung („Angioneogenese“), z. B. durch Bindung des extrazellulären VEGF (vascular endothelial growth factor)-Rezeptors durch den Antikörper Bevacizumab (Avastin®), oder durch Hemmung der weiteren intrazellulären Signalweiterleitung durch z. B. niedermolekulare Tyrosinkinaseinhibitoren wie Sorafenib oder Sunitinib, oder über einen weiteren biochemischen Pfad zur m-Tor-Inhibition wie z. B. Temsirolimus.

Für diese Substanzen liegt in bestimmten Indikationen eine Registrierung für das Nierenzellkarzinom in Europa vor.

Mit den neuen Substanzen lässt sich eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Intervalls gegenüber Plazebo nach Fehlschlagen einer Interferon-alpha-Monotherapie oder, bei einigen Substanzen, gegenüber Interferon-alpha-Monotherapie als Erstlinientherapie oder, in Kombination mit Interferon-alpha, gegenüber Interferon-alpha-Monotherapie, erzielen. Eine Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit lässt sich aus methodischen Gründen derzeit nur schwer nachweisen. Angaben zur adjuvanten Therapie fehlen. Die Therapie ist nicht als kurativ einzuschätzen; daher spielt die Lebensqualität unter Therapie eine wesentliche Rolle.

Die deutlich Substanz-abhängigen Nebenwirkungen beeinträchtigen bei einigen Tyrosin-kinaseinhibitoren in etwa zwei Drittel der Fälle die Lebensqualität unter Therapie, sind in wenigen Einzelfällen lebensbedrohlich und umfassen signifikante Blutbildveränderungen (Leukozyten, Thrombozyten), Blutdruckkrisen, gastrointestinale Symptome sowie Haut- und Haarveränderungen. Verschiedene Kombinationen der neuen Substanzen wurden getestet, aber führten in der Mehrzahl in der verwendeten Dosis zu unakzeptabler Toxizität.

Die aktuelle Datenlage weist auf eine fehlende oder geringe Kreuzresistenz der Signaltransduktionsinhibitoren hin. Dies ist der Grund, warum sequentielle Therapie derzeit im Mittelpunkt der klinischen Forschung steht. Ein rationales biologisches Konzept zur optimierten sequentiellen Therapie wird erarbeitet.

Avastin (Bevacizumab) überzeugt im Erstlinieneinsatz (First-Line) aus einer Reihe von Gründen:

1) Es ist die erste Substanz dieser neuen zielgerichteten Medikamente mit dokumentierter Wirksamkeit beim Nierenzellkarzinom (seit 2003). Sie verfügt über einen ausreichend langen Beobachtungszeitraum.

2) Mit über 1.400 Patienten in randomisierten internationalen Studien ist Avastin die am umfassendsten dokumentierte Substanz beim Nierenzellkarzinom. Auch seltene Nebenwirkungen können so erfasst, analysiert und sachgerecht behandelt werden.

3) Avastin ist als VEGF-Inhibitor eine biologisch reine Substanz mit nur einem Wirkmechanismus. Gegenüber Substanzen mit polyvalenten Wirkmechanismen ist daher das Wirkungs-/Nebenwirkungsprofil am genauesten vorherzusagen (Sicherheitsgewinn).

4) Nur mit Immuntherapie wie z. B. Interferon-alpha wurden bislang Langzeitremissionen/Heilungen in einigen Fällen beobachtet. Die Kombination Interferon-alpha mit Avastin, wie zugelassen, garantiert auch diesen Therapieeffekt.

5) Die breite Datenbasis zu Avastin/Interferon-alpha erlaubt die Aussage, dass auch eine Dosisreduktion von Interferon-alpha (z. B. als Langzeittherapie oder bei Nebenwirkungen) den Therapieerfolg nicht gefährdet.

6) Die in Deutschland bei Patienten, Ärzten und Fachpersonal vorhandenen großen Therapieerfahrungen mit Interferon-alpha können in diesen neuen Therapieansatz mit einer zielgerichteten Substanz wie Avastin nahtlos integriert und fortgeführt werden.

7) Eine Gesamtbetrachtung erlaubt den Schluss, dass Avastin/Interferon-alpha eine effektive, wirtschaftliche und nebenwirkungsarme Behandlung des Nierenzellkarzinoms ermöglicht. Es ist daher erste Wahl, zumal eine sequentielle andersweitige Therapie nicht erschwert wird.