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Avastin® zur First-Line

Therapie bei Nierenkrebs zugelassen

Grenzach-Wyhlen (22.01.2008) – Die Europäische Arzneimittelagentur EMEA hat die Zulassung für Avastin (Bevacizumab) zur First-Line-Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms erteilt. Mit dem VEGF-Antikörper kann das progressionsfreie Überleben von Nierenkrebspatienten nahezu verdoppelt werden. Mit der Zulassung wird eine wirksame und sichere Behandlung des Nierenzellkarzinoms möglich.

Die Zulassung für Bevacizumab in dieser Indikation basiert auf den Daten der internationalen, doppelblinden Phase-III-Studie AVOREN. An der Studie nahmen insgesamt 649 bis dato unbehandelte Patienten mit metastasiertem, klarzelligen Nierenzellkarzinom (NZK) teil, die nephrektomiert waren und einen Karnofsky Performance Score (KPS) von mindestens 70 Prozent aufwiesen. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Interferon(IFN)-alfa2a plus Bevacizumab (10 mg/kg alle 2 Wochen) oder IFN-alfa2a plus Plazebo.

Bevacizumab verdoppelt das progressionsfreie Überleben

Das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug unter der alleinigen IFN-Therapie 5,4 Monate und konnte durch die Hinzugabe von Bevacizumab auf 10,2 Monate nahezu verdoppelt werden (HR=0,63; p<0,0001). Die Ansprechrate wurde von 12,8 % auf 31,4 % mehr als verdoppelt (p<0,0001) (1). Patienten, bei denen die IFN-Dosis aufgrund von auftretenden Toxizitäten von initial 9 auf 6 bzw. 3 Millionen internationale Einheiten (MIU) reduziert wurde, erzielten dennoch eine vergleichbare Steigerung des PFS (12,4 Monate vs. 5,4 Monate mit Plazebo). Die Reduktion der IFN-Dosis hatte demnach keinen Einfluß auf die Wirksamkeit von Bevacizumab (2).

Abschließende Daten zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor, es zeichnet sich jedoch ein Trend zu Gunsten der Kombinationstherapie mit Bevacizumab ab. Insgesamt war die Therapie gut verträglich. Es wurden keine unerwarteten oder neuen unerwünschten Nebenwirkungen beobachtet.

Rationale für den Einsatz

Für die Entstehung des NZK ist das Von-Hippel-Lindau (VHL)-Syndrom der wichtigste gesicherte Risikofaktor. Der bei Nierenkrebs vorherrschende histologische Subtyp, das klarzellige NZK, weist zu einem großen Teil Mutationen im VHL-Gen auf, welches als Tumorsuppressorgen für den kontrollierten Abbau des so genannten Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF)-a verantwortlich ist. HIF-a steuert unter anderem Prozesse wie die Erythropoiese und die Angiogenese. Wenn das VHL-Gen durch eine Mutation verändert ist, kann HIF-a nicht mehr abgebaut werden und es kommt zu einer Überexpression von Wachstumsfaktoren. „Der Verlust des VHL-Tumorsuppressor-gens, ist die entscheidende molekulare Grundlage für eine gesteigerte Expression von proangiogenen Faktoren. VEGF (vascular endothelial growth factor) spielt hierbei eine Schlüsselrolle. Anti-VEGF-Targeting stellt folglich einen optimalen molekularen Therapieansatz zur Hemmung der Angiogenese dar“, so Prof. Jan Roigas, Urologische Klinik und Poliklinik der Charité Campus Mitte Berlin.

Aus der hohen VEGF-Spezifität von Bevacizumab ergibt sich zudem ein klarer Sicherheitsgewinn. „Avastin ist als VEGF-Inhibitor eine biologisch reine Substanz mit nur einem Wirkmechanismus. Gegenüber Substanzen mit polyvalenten Wirkmechanismen ist daher das Wirkungs-und Nebenwirkungsprofil am genauesten vorherzusagen“, erläutert Prof. Gerald Mickisch, Centrum für Operative Urologie Bremen (COUB) am Klinikum Links der Weser. Für die Sicherheit der Therapie mit Bevacizumab spricht ausserdem die exzellente Datenlage. Mit 1.400 Patienten in internationalen Studien ist Bevacizumab die am umfassendsten dokumentierte Substanz beim Nierenzellkarzinom. Dadurch lassen sich auch seltene Nebenwirkungen erfassen, analysieren und sachgerecht behandeln.

Erfolgreiche Kombinationstherapie mit Interferon

In der AVOREN-Studie konnte erstmals gezeigt werden, dass Bevacizumab seinen hohen klinischen Nutzen auch in Kombination mit einem Immuntherapeutikum entfaltet. Mickisch ist von der Bedeutung der Kombinationstherapie überzeugt: „In der Therapie des fortgeschrittenen Nierenkrebs wurden Langzeitremissionen und Heilungen bislang nur mit einem Immuntherapeutikum wie z. B. Interferon-alpha beobachtet. Die Kombination von Interferon-alpha mit Bevacizumab garantiert auch diesen Therapieeffekt“. Zudem könnten die in Deutschland

bei Patienten, Ärzten und Fachpersonal vorhandenen großen Erfahrungen mit Interferon-alpha in diesen neuen Therapieansatz mit einer zielgerichteten Substanz wie Bevacizumab nahtlos integriert und fortgeführt werden.

Prof. Jürgen Wolf, Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln, bestätigt den Erfolg von Avastin in der klinischen Praxis. Bevacizumab werde zunehmend zum festen Bestandteil der Standardtherapien bei Darm-, Brust- und Lungenkrebs und zeige auch in der Behandlung des Nierenzellkarzinoms in Kombination mit Interferon eine hohe Sicherheit und gute Verträglichkeit.

Angiogenese-Hemmung mit Avastin: ein Pan-Tumor-Therapiekonzept

Die Angiogenese-Hemmung mit Bevacizumab hat sich bereits bei vier Tumorentitäten als hochwirksames Therapieprinzip erwiesen. Bevacizumab verlängert das Gesamtüberleben von Patienten mit Darmkrebs und Lungenkrebs signifikant und verdoppelt das progressionsfreie Überleben von Patienten mit Brustkrebs und Nierenzellkrebs. Diese Daten erlauben es, bei der anti-angiogenen Therapie mit Bevacizumab von einem „Pan-Tumor“-Konzept zu sprechen. Darüber hinaus wird der Angiogenese-Hemmer derzeit bei Pankreas-, Magen-, Ovarial- und Prostatakrebs sowie weiteren Krebsentitäten klinisch geprüft. Bislang wurden über 250.000 Patienten mit dem innovativen Wirkstoff behandelt.

Literatur

1. Escudier B et al., Lancet 2007; Vol. 370: 2103-11
2. Melichar B et al., ECCO 2007, Poster 4518