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Bendamustin löst Chlorambucil als Referenzsubstanz bei CLL ab

Berlin (22. Februar 2008) – Konsekutive randomisierte Studien der letzten Jahre haben systematisch die Wirksamkeit verschiedener Substanzen wie Fludarabin, Chlorambucil und Bendamustin bei Chronischer Lympathischer Leukämie (CLL) evaluiert.

Bendamustin zeigte sich in einer großen randomisierten Studie mehr als doppelt so wirksam wie Chlorambucil bei guter Verträglichkeit. Diese überzeugenden Daten legen den Schluss nahe, dass Bendamustin zukünftig den neuen Referenzstandard für ein Zytostatikum bei CLL darstellen wird und inkludieren das einzigartige Hybrid-Alkylanz in neue Kombinations-Studien in der First-Line-Therapie. Bei indolenten und Mantelzell-Lymphomen hat sich die Kombination Bendamustin plus Rituximab bereits als echte Alternative zu CHOP-R etabliert.

Signifikant längere Remissionen und mehr als doppelt so langes progressionsfreies

Überleben mit Bendamustin

Prof. Dr. Wolfgang Knauf, Frankfurt, stellt die Daten einer randomisierten, internationalen, multizentrischen Phase-III-Studie vor, die Bendamustin als First-Line-Therapie bei Patienten mit B-Zell Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL) untersuchte: Das einzigartige Hybrid-Alkylanz führte zu signifikant höheren Ansprechraten als Chlorambucil, eine der bisherigen Standardtherapien, und auch die Remissionsdauer sowie das progressionsfreie Überleben waren signifikant länger.

In der Studie wurden 305 Patienten mit CLL vom B-Zell-Typ (Binet Stadium B/C) randomisiert und entweder mit Bendamustin 100 mg/m2 an Tag 1 und 2 alle 28 Tage oder mit Chlorambucil 0,8 mg/kg an Tag 1 und 15 alle 28 Tage maximal 6 Zyklen behandelt. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,5 Monaten war die Remissionsrate (ORR) im Bendamustin-Arm signifikant höher als im Chlorambucil-Arm (67,6 % vs. 39,2 %; p<0,0001). Zu einer kompletten Remission kam es bei 29,5 % der Patienten unter Bendamustin, aber nur bei 2 % unter Chlorambucil. Die Remissionsdauer war signifikant länger bei Patienten, die auf (2) Bendamustin angesprochen hatten (CR: p=0,0021; PR: p≤0,0001). Zudem zeigte sich, dass die hohe Effektivität von Bendamustin unabhängig vom Binet-Stadium ist (ORR Stadium B: 70,4 %, Stadium C: 61,0 %), während das Gesamtansprechen unter Chlorambucil Stadium B 46,6 % und im Stadium C nur noch 21,6 % betrug. Patienten, die mit Bendamustin behandelt wurden, hatten ein mehr als doppelt so langes medianes progressionsfreies Überleben wie Patienten unter Chlorambucil (21,2 Monate vs. 8,9 Monate; p<0,0001).

„Mit Bendamustin konnten wir in dieser Studie mehr Remissionen erzielen als mit Chlorambucil und der Therapieerfolg ist bei Bendamustin in den Binet-Stadium B und C annähernd gleich hoch. Dies zeigt uns, dass Bendamustin eine wertvolle First-Line-Therapieoption für Patienten mit CLL ist“, zog Knauf anlässlich des Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) im Dezember 2007 das Resümee seiner Ergebnisse (1). Diese Ergebnisse machen deutlich, dass Bendamustin als First-Line-Therapie der B-Zell CLL für die Patienten beider Binet-Stadien bedeutende Vorteile gegenüber Chlorambucil besitzt.

Innovative Studienkonzepte mit Bendamustin zur konsequenten Therapieoptimierung

bei CLL

Den Stellenwert der derzeit für die Therapie des CLL in fortgeschrittenen Stadien eingesetzten Substanzen haben eine Reihe konsekutiver Phase-III-Studien, deren Ergebnisse jüngst vorgestellt wurden, näher erhellt. In bisherigen Studien konnte nachgewiesen werden, dass eine Therapie mit Fludarabin im Vergleich zu Chlorambucil das progressionsfreie Überleben verlängert, ohne das Gesamtüberleben signifikant zu beeinflussen (2). Die aktuell auf dem ASH-Kongress 2007 vorgestellten Ergebnisse des CLL5-Protokolls der DCLLSG konnten bei ältere komorbide Patienten einen Vorteil von Fludarabin im Vergleich zu Chlorambucil i.R. nicht zeigen (3).

Hingegen hat sich Bendamustin bei Patienten in den Stadien Binet B und C in der Studie (02CLLIII) dem Chlorambucil eindeutig überlegen erwiesen. Die Kombination aus Bendamustin und Rituximab wird zur Zeit bei Patienten mit sowohl rezidivierter als auch unvorbehandelter CLL im Rahmen einer offenen, multizentrischen, nicht-randomisierten Phase-II-Studie (CLL2M) der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) untersucht. Patienten in der Rezidivsituation erhalten über 6 Zyklen 70 mg/m² Bendamustin an Tag 1 und 2 alle 28 Tage und im ersten Zyklus 375 mg/m² Rituximab an Tag 0 bzw. 500 mg/m² Rituximab an Tag 1 für die Zyklen 2-6. Vorläufige Ergebnisse deuten auf eine hohe Effektivität bei vorbehandelten Patienten hin (ORR = 66,7 %). Die endgültigen Resultate werden Mitte dieses Jahres erwartet.(3) In der First-Line-Therapie wiederum wurden die Patienten mit 90 mg/m² Bendamustin an Tag 1 und 2 alle 28 Tage und im ersten Zyklus 375 mg/m² Rituximab an Tag 0 bzw. 500 mg/m² Rituximab an Tag 1 für die Zyklen 2-6 behandelt. Eine erste Interimsanalyse ist für Mitte des Jahres geplant. Um den Stellenwert der Kombination Bendamustin und Rituximab (BR-Schema) in der Primärtherapie der CLL zu definieren, wird das BR-Schema in dem in Kürze aktivierten CLL10-Protokoll der DCLLSG nun mit dem Dreifachkombinationsregime Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab verglichen.

Orphan Drug Status in den USA für Bendamustin bei CLL – Zulassung in Kürze Aufgrund der positiven Studiendaten wurde Bendamustin für die Behandlung der CLL von der FDA in den USA der "Orphan Drug" Status verliehen und ein „Priority Review Status“ ausgesprochen. Dies bedeutet, dass die Bearbeitungszeit des Zulassungsantrages auf nur (6) Monate verkürzt wird. Die FDA hält Bendamustin für ein ausgesprochen wertvolles Medikament, das das Leben von Tausenden von CLL-Patienten in den USA nachhaltig verbessern kann. Dies unterstreicht die Bedeutung von Bendamustin in der CLL, aber auch in anderen Indikationen. Bereits Ende März 2008 wird in den USA mit der Zulassung von Bendamustin gerechnet, das in USA wird unter dem Handelsname Treanda® von Cephalon vertrieben wird. Die Vertriebsrechte für Europa liegen bei Mundipharma.

Bendamustin + Rituximab: valide Alternative zu CHOP-R in der First-line Therapie indolenter Lymphome

Eine aktuelle multizentrische Phase-III-Studie vergleicht Bendamustin plus Rituximab (BRSchema) in der First-Line-Therapie bei Patienten mit follikulären, indolenten und Mantellzell-Lymphomen mit dem bisherigen Standardschema CHOP-R. Die Daten der ersten Zwischenanalyse, die erstmals auf dem ASH 2007 vorgestellte wurden, präsentiert PD Dr. Mathias Rummel, Gießen. 52 % der Patienten hatten ein follikuläres Lymphom, 19 % ein Mantelzell-Lymphom und die übrigen Patienten sonstige indolente Lymphome. Medianes Alter der Patienten ist 64 Jahre. Die Patienten erhalten über maximal 6 Zyklen entweder 375 mg/m² Rituximab (an Tag 0 im ersten Zyklus bzw. Tag 1 ab dem zweiten Zyklus) gefolgt von Bendamustin 90 mg/m2 an Tag 1 und 2 alle 28 Tage oder Standard-CHOP-R alle 21 Tage. Es handelt sich um ein „Non-inferiority“-Design mit dem Endpunkt progressionsfreies Überleben, das nach drei Jahren einen Unterschied von nicht mehr als 15 % aufweisen darf.

Sekundäre Studienziele sind das Ansprechen, akute und chronische Toxizität, Gesamtüberleben, rezidivfreies Überleben und bei jüngeren Patienten die Fähigkeit zur Stammzellmobilisation. 439 Patienten der geplanten 474 Patienten wurden bereits randomisiert, bisher sind 315 Patienten auswertbar. Die Zwischenauswertung zeigt, dass die Kombination BR der Standardtherapie(4) CHOP-R hinsichtlich der Wirksamkeit nicht unterlegen und hinsichtlich der Verträglichkeit sogar deutlich überlegen ist. In beiden Armen wurde eine hervorragende Gesamt-Ansprechrate von 93 % mit BR bzw. unter CHOP-R erzielt, die Rate an kompletten Remissionen betrug im BR-Arm 47 %, im CHOP-R-Arm nur 42 %. Im Hinblick auf die Toxizität unterschieden sich die beiden Therapiekonzepte wesentlich. Während unter BR keinerlei Alopezie auftrat, kam es doch bei etwa 94 % der CHOP-R-Patienten zu einer Alopezie. Eindeutig niedriger war auch das Risiko für Infektionen unter BR. Während unter CHOP-R bei 41 % der Patienten eine Leukopenie vom WHO Grad III/IV zu verzeichnen war, waren es nur 16 % im BR-Arm.

Rummel konnte seine Zwischenanalyse erstmals im Dezember beim ASH (4) vortragen und kommentierte: „Mit Bendamustin plus Rituximab haben wir zum ersten Mal eine echte Alternative zu CHOP-R gefunden, die die Therapie niedrig maligner Non-Hodgkin-Lymphome und Mantelzell-Lymphome weiter optimieren kann. Kann die Endauswertung der Studie die vorliegenden vielversprechenden Ergebnisse bestätigen, könnte die Kombination Bendamustin plus Rituximab aufgrund der guten Wirksamkeit und exzellenten Verträglichkeit einen neuen Therapiestandard setzen“.

Die Endauswertung der Studie BR plus Rituximab gegen CHOP plus Rituximab wird für Ende dieses Jahres erwartet.

Literatur

(1) Knauf W.U. et al. Poster at ASH Annual Meeting 2007 (Abstract 2043).

(2) Rai K.R. et al. N Engl J Med 2000;343(24):1750-7

(3) Eichhorst B. et al. ASH Annual Meeting 2007(Abstract 629)

(4) Rummel M.J. et al. Oral presentation at ASH Annual Meeting 2007 (Abstract 385).