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Biosimilars bieten fachübergreifend neue Optionen in der Therapie komplexer Krankheitsbilder

• Die DGRh empfiehlt den Einsatz von Biosimilars und bewertet den Switch vom Original zu einem Biosimilar als sicher und wirksam1
• Die Phase-III-Studien EGALITY und ADACCESS belegen die therapeutische Gleichwertigkeit von Erelzi® (GP2015) und dem Adalimumab-Biosimilar GP2017 mit ihren jeweiligen Referenzpräparaten2,3
• Erkenntnisse der Mikrobiom-Forschung können möglicherweise helfen, das Ansprechen auf Biologika-Therapien bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen zu verbessern

Mannheim (21. September 2018) – Die Therapie von Patienten mit rheumatischen Erkrankungen wird zunehmend komplexer, viele Patienten leiden an Komorbiditäten. Aus diesen Gründen wird eine gute fachübergreifende Zusammenarbeit immer wichtiger, um eine bestmögliche Patientenversorgung zu gewährleisten. Biologika und ihre biotechnologisch hergestellten Folgepräparate, die Biosimilars, haben in der Therapie komplexer Krankheitsbilder inzwischen einen hohen Stellenwert. Für zahlreiche rheumatologische, dermatologische und gastroenterologische Indikationen spielt die Biologika-Gruppe der TNFα-Blocker eine große Rolle. Die Einführung der ersten Biosimilars zu TNFα-Blockern wie die Infliximab-Biosimilars oder das Etanercept-Biosimilar Erelzi® bieten nun die Möglich-keit, auch TNFα-Blocker kostengünstiger zu verordnen und dadurch möglicherweise noch mehr Patienten den wirtschaftlichen Zugang zu dieser Therapie zu ermöglichen. Auf dem von Hexal anlässlich des DGRh-Kongresses 2018 veranstalteten Symposium „Interdisziplinäre Sprechstunde: TNF-Blockade und mehr …?!“, diskutierten Experten fachübergreifend über Biosimilars der TNFα-Blocker und die Chancen, die diese neuen Therapieoptionen bieten können.

„Biosimilars sind biotechnologisch hergestellte Folgepräparate von Biopharmazeutika, deren Patent abgelaufen ist. Für die Zulassung muss ein streng regulierter Nachweis der Äquivalenz des Biosimilars zum Originalpräparat („Referenzpräparat“) erfolgen“, erklärte der Dermatologe Prof. Dr. med. Kristian Reich, Berlin. Die Vergleichbarkeit muss mittels exakter Analytik (biologische und physiko-chemische Charakterisierung) sowie präklinischer und klinischer Pharmakokinetik- bzw. Pharmakodynamik-Studien bestätigt werden. In einer konfirmatorischen Phase-III-Studie erfolgt dann der klinische Nachweis der Biosimilarität beider Präparate in Bezug auf Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität in einer sensitiven Indikation des Referenzpräparates. Daraufhin könne basierend auf der gesamt vorliegenden Datenbasis („totality of evidence“) auf weitere Indikationen des Referenz-präparates extrapoliert und das Biosimilar dafür zugelassen werden, betonte Reich. Die Extrapolation erfolge vom Referenzpräparat zum Biosimilar und nicht von einer klinischen Indikation auf eine andere.

Als Beispiel führte Reich das Biosimilar Erelzi® (GP2015) des TNFα-Blockers Etanercept an: Die Äquivalenz von Erelzi® zum Referenzpräparat Enbrel® wurde in der EGALITY-Studie mit 3-fach-Crossover-Design bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis nachgewiesen.2 Auch der mehrfache Wechsel zwischen beiden Präparaten hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität.4 Für GP2015 (Erelzi®) wurde zusätzlich – wie in einigen Ländern verlangt – die Äquivalenz zu Enbrel® in der randomisierten, doppelblinden EQUIRA-Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit bestätigt.5 Auf diesen Daten basierend erfolgte die Zulassung von Erelzi® für alle Indikationen des Referenzpräparates in Rheumatologie und Dermatologie.6

ADACCESS – konfirmatorische Phase-III-Studie mit 4-fach-Crossover-Design

Reich stellte dann auch die wissenschaftlichen Daten für das Biosimilar GP2017 des TNF-Blockers Adalimumab vor: ADACCESS3, die randomisierte, doppelblinde, vergleichskontrollierte pivotale Phase-III-Studie mit Mehrfach-Switch zwischen GP2017 und dem Referenzpräparat (Humira®, refADA), belegte die therapeutische Gleichwertigkeit beider Präparate in der sensitiven Indikation mittelschwere bis schwere chronische Plaque-Psoriasis.3

Die Patienten erhielten in der Behandlungsphase 1 (BP 1) an Tag 1 subkutan eine Erstdosis GP2017 oder refADA (80 mg), die entweder aus der EU oder den USA stammten. Anschließend folgte alle zwei Wochen (mit Beginn eine Woche nach der Initialdosis) eine Dosis von 40 mg bis zu Woche 15. Patienten mit einer Verbesserung im PASI-Score von ≥ 50 % (PASI-50) in Woche 16 wurden in Woche 17 vor Gabe der nächsten Dosis für die zweite Phase (BP 2) erneut im Verhältnis 2:1 randomisiert. In dieser Phase (BP 2) (Woche 17–35) behielten die re-randomisierten Patienten entweder ihre ursprünglich zugewiesene Behandlung mit GP2017 (n = 126) bzw. refADA (n = 127) bei oder wechselten 3-mal für jeweils 6 Wochen zwischen GP2017 oder refADA (n = 63 in jeder Gruppe) bis Woche 35. Während der anschließenden Verlängerungsphase (bis Woche 51) erhielten alle Patienten wieder ihre ursprünglich in BP 1 zugeteilte Behandlung – was insgesamt einem Vierfach-Wechsel ab Woche 17 entspricht.3

Der primäre Endpunkt, die PASI-75-Ansprechrate in Woche 16 unterschied sich im Per-Protocol-Set nicht in den beiden Studienarmen (adjustierte Ansprechrate GP2017 66,8 % vs. refADA 65,0 %). Auch in allen sekundären Endpunkten (u. a. prozentuale Veränderung im PASI-Score ab Baseline, PASI-50, -90- und -100-Ansprechraten im Verlauf der Zeit) waren die Präparate vergleichbar. Insgesamt wurde die Äquivalenz von Biosimilar und Referenzpräparat hinsichtlich Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität gezeigt: bei Patienten, die kontinuierlich GP2017 oder das Referenz-präparat erhielten, sowie bei Patienten, die mehrmals zwischen beiden Arzneimitteln wechselten. Auch bei mehrfachem Switch von GP2017 auf refADA und umgekehrt wurde keine Steigerung der Immunogenität gegenüber dem jeweiligen Adalimumab-Präparat berichtet.3

Switch zwischen Original und Biosimilar – kein Einfluss auf Wirksamkeit und Sicherheit

Nationale7 und internationale8 Positionspapiere sehen Biosimilars als gleichwertige Alternative zu den Originalpräparaten, erklärte der Rheumatologe Prof. Dr. med. Jürgen Braun, der das Rheumazentrum Ruhrgebiet in Herne leitet. Auf Grundlage der Empfehlungen der Fachgesellschaft DGRh können Biosimilars bei erwiesener Äquivalenz und nach erfolgter Zulassung so eingesetzt werden wie die Originatorpräparate.1 Dies gelte für Biologika-naive Patienten ebenso wie für Patienten, die zuvor das Original erhalten haben.9 Braun erläuterte, dass man beim Wechsel vom Originalpräparat zum Biosimilar grundsätzlich zwischen dem individuellen Wechsel („interchangeability“), der in individueller Absprache zwischen Arzt und Patient vereinbart wird, und dem sogenannten „non-medical switching“ (Substitution), dem automatischen Austausch eines Arzneimittels gegen ein anderes durch den Apotheker, unterscheidet.1,7 „Switch“ bezeichnet im Folgenden nur den individuellen Wechsel.

Braun erläuterte, dass sich einige Ärzte noch unsicher fühlen, wenn es um den Switch auf ein Biosimilar geht. Einige Kollegen hätten immer noch Bedenken bezüglich der Sicherheit und der möglichen Immunogenität. Er stellte fest, dass es inzwischen schon viele Studien, vor allem aus skandinavischen Ländern, gibt, die belegen, dass es keine Unterschiede hinsichtlich des therapeutischen Effektes und der Nebenwirkungen beim Wechsel vom Referenzpräparat zum Biosimilar gibt.7,10 „Selbst ein mehrfacher Switch ist nach bisheriger Datenlage als sicher einzuschätzen. Ein klinisch relevanter Einfluss auf Wirksamkeit und Sicherheit ist einfach unwahrscheinlich und nicht zu erwarten“, versicherte Braun. Beispielsweise wurde in den Studien EGALITY für das Etanercept- Biosimilar Erelzi® sowie in ADACCESS für das Adalimumab-Biosimilar GP2017 die Äquivalenz von Biosimilar und Referenzpräparat auch bei mehrfachem Switch zwischen den Präparaten nachgewiesen.2-4 In EGALITY erfolgte ein dreifacher und in ADACCESS ein vierfacher Wechsel zwischen Biosimilar und Referenzpräparat. „Ein Switch ist auch im Praxisalltag sicher – das bestätigen Real- World-Studien wie beispielsweise die Daten der NOR-SWITCH-Studie11 oder einer auf dem dänischen DANBIO-Register basierenden Beobachtungsstudie12“, betonte Braun. Der Wechsel vom Referenzpräparat zum Biosimilar hat zudem keinen Einfluss auf die Immunogenität – dies belegen die Analyse von 90 Switch-Studien13 und die Ergebnisse von EGALITY2,4 und ADACCESS3.

„Auf Basis der vorliegenden Studiendaten empfiehlt die DGRh den Einsatz von Biosimilars und bewertet den Switch vom Original zum Biosimilar als sicher und wirksam. Die Entscheidung dafür sollte aber immer von behandelndem Arzt und Patienten gemeinsam getroffen werden“, erklärte Braun abschließend.1

Dem Mysterium Mikrobiom auf der Spur – neue Ansätze für die Therapie von chronisch-entzündlichen Erkrankungen?

Der Gastroenterologe Prof. Dr. med. Robert Ehehalt, Heidelberg, widmete sich im Rahmen der „inter-disziplinären Sprechstunde“ der spannenden Welt der Mikroorganismen und beleuchtete im Besonderen das „Mysterium Mikrobiom“. Seit mehr als zehn Jahren erfolgt laut Ehehalt eine systematische Erforschung der den Menschen bewohnenden Mikroben sowie deren Bedeutung für die Gesundheit. „Der Mensch ist eine Art ‚Superorganismus‘. Er lebt in enger Symbiose mit seinen Mikrobiota, d. h. mit den über 100 Billionen Mikroorganismen, die die inneren und äußeren Oberflächen des Körpers be-siedeln“, so Ehehalt.14 Das Mikrobiom ist die Gesamtheit aller Gene/Genome (DNA) dieser vorwie-gend im Verdauungstrakt befindlichen Mikroorganismen. Die Mikrobiota sind in jedem Menschen individuell zusammengesetzt und haben Einfluss auf physiologische Funktionen: Sie sind u. a. für die Prägung des Immunsystems, die Abwehr von Pathogenen sowie für verschiedene Stoffwechsel-prozesse wichtig.15 Verändert sich das Gleichgewicht zwischen Mensch und Mikrobiota – z. B. durch ungesunde, fettreiche Ernährung, Medikamente, Erkrankungen – führt dies zu einer Dysbiose, was die Gesundheit wesentlich beeinträchtigen kann. Für die Entstehung der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) Colitis ulcerosa und Morbus Crohn sind wahrscheinlich u. a. dysbiotische Veränderungen ursächlich beteiligt, erklärte Ehehalt. Auch bei der Entstehung der RA spielt vermutlich die Zusammensetzung der Mikrobiota eine Rolle: Bei Patienten mit neu diagnostizierter, noch unbehandelter RA findet sich u. a. das Bakterium Prevotella copri häufiger im Darm als bei Menschen ohne RA.16 P. copri supprimiert das Immunsystem und metabolisiert Vitamine. Zudem verdrängt es möglicherweise Teile der erworbenen intestinalen Mikrobiota, weshalb vermutlich daher bei den RA-Patienten die Anzahl der „guten“ Mikroorganismen reduziert ist.16

Die Mikrobiom-Forschung zeigt, dass das Darm-Mikrobiom bereits positiv auf eine kurzzeitige Umstellung der Kost, beispielsweise auf vorwiegend pflanzliche, reagiert.17 Zudem hätte sich die Gabe von Probiotika sowie die Fäkal-Transplantation in klinischen Studien als vielversprechend zur Korrektur der Dysbiose erwiesen.18 „Es könnte daher sinnvoll sein, bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie RA, CED oder Psoriasis neben der medikamentösen Therapie auch im Einzelfall eine Symbioselenkung mittels Ernährungsumstellung, Probiotikagabe oder vielleicht sogar mit einer Fäkal-Transplantation ergänzend durchzuführen“, meinte der Gastroenterologe. „Die Erkenntnisse aus der Mikrobiom-Forschung könnten zudem vielleicht helfen, bei diesen Erkrankun-gen das Ansprechen auf Biologika-Therapien zu verbessern“, schloss Ehehalt.

Über Sandoz / Hexal

Sandoz ist ein weltweit führendes Unternehmen bei generischen Pharmazeutika und Biosimilars. Als Teil der Novartis-Gruppe besteht unser Ziel darin, neue Wege zu finden, das Leben von Menschen zu verbessern und zu verlängern. Wir leisten einen gesellschaftlichen Beitrag, um den zunehmenden Bedarf in der Gesundheitsversorgung durch bahnbrechende, neuartige Ansätze zu unterstützen und Menschen auf der ganzen Welt Zugang zu qualitativ hochwertiger Medizin zu ermöglichen. Auf unser Portfolio mit ungefähr 1.000 Molekülen aus allen wichtigen therapeutischen Bereichen, entfiel 2016 ein Umsatz von 10,1 Mrd. USD. Sandoz Produkte erreichten 2016 weltweit mehr als 500 Millionen Patienten und wir möchten eine Milliarde erreichen.

Als Teil der Sandoz Gruppe in Deutschland steht die Marke Hexal für die Versorgung von Patientin-nen und Patienten mit modernen Arzneimitteln sowie komplexen, innovativen Pharmazeutika in Deutschland. So leisten wir mit Hexal einen wichtigen Beitrag dazu, dass Patientinnen und Patienten auch in Zukunft die Arzneimittel bekommen, die sie benötigen. Das Sortiment reicht von bekannten OTC-Marken wie ACC® akut, Lorano® akut und Gingium® bis zu hochkomplexen biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln. Der Hauptsitz von Sandoz befindet sich in Holzkirchen im Großraum München.

• Diese und weitere Informationen finden Sie unter www.sandoz.de

Referenzen

1. Braun J et al. Z Rheumatol 2018; 77: 81–90
2. Griffiths CEM et al. Br J Dermatol 2017; 176: 928–938
3. Blauvelt A et al. Br J Dermatol 2018. doi: 10.1111/bjd.16890. [Epub ahead of print]
4. Gerdes S et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32(3): 420–427
5. Kavanaugh A et al. Arthritis Rheumatol 2017; 69 (suppl 10). Abstract 2797
6. Fachinformation Erelzi® (Etanercept). Stand: November 2017
7. Leitfaden der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ). www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/LF/PDF/Biosimilars.pdf (letzter Zugriff: 20.08.2018)
8. Kay J et al. Ann Rheum Dis 2018; 77: 165–174
9. Paul-Ehrlich-Institut 2015. Aktualisiert 16.08.2018. https://www.pei.de/DE/arzneimittel/immunglobuline-monoklonale-antikoerper/monoklonale-antikoerper/zusatz/position-pei-interchangebility-biosimilars-inhalt.html (letzter Zugriff: 20.08.2018)
10. Moots R et al. Curr Rheumatol Rep 2017; 19(6): 37. DOI 10.1007/s11926-017-0658-4
11. Jørgensen KK et al. Lancet 2017; 389: 2304–2316
12. Glintborg B et al. Ann Rheum Dis 2017; 76: 1426–1431
13. Cohen HP et al. Drugs 2018; 78(4): 463–478
14. https://www.nature.com/nrgastro/focus/gutmicrobiota/index.html (zuletzt aufgerufen: 24.08.2018)
15. Blaser M et al. Nat Rev Microbiol 2013; 11: 213–217
16. Scher JU et al. Elife 2013; 2:e01202. doi: 10.7554/eLife.01202
17. David LA et al. Nature 2014; 505(7484): 559–563
18. Matsuoka K, Kanai T. Semin Immunopathol 2015; 37(1): 47–55 

Quelle: Hexal, 21.09.2018 (tB).