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Bosentan (Tracleer®) erhält positive Beurteilung der EU für die Behandlung von Patienten mit milder symptomatischer pulmonaler arterieller Hypertonie der WHO-Funktionsklasse II

ALLSCHWIL, SCHWEIZ (27. Juni 2008) – Actelion Ltd teilte heute mit, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP), der wissenschaftliche Ausschuss der Europäischen Arzneimittelagentur EMEA, eine Ausweitung des Einsatzes von Bosentan (Tracleer®) bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) positiv bewertet hat.

Bezugnehmend auf Daten der EARLY-Studie empfahl der CHMP Bosentan (Tracleer®) der Europäischen Kommission zur Zulassung für die Behandlung von PAH-Patienten der WHO-Funktionsklasse II (FC II). Die vom CHMP empfohlene Ausweitung der Indikation lautet: "Auch bei PAH-Patienten der WHO-Funktionsklasse II (siehe Absatz 5.1) zeigten sich einige Verbesserungen." Die Europäische Kommission wird ihre endgültige Entscheidung voraussichtlich in zwei bis drei Monaten fällen.

Tracleer® ist ein oraler dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der derzeit für die Behandlung von PAH zugelassen ist. In Europa erstreckt sich die Zulassung auf die PAH-Funktionsklasse III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und zur Verminderung der Symptome und in den Vereinigten Staaten auf die PAH-Funktionsklassen III und IV zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und zum Hinauszögern einer Verschlechterung des klinischen Zustands.1 Actelion arbeitet mit den Registrierungsbehörden in den USA und anderen Ländern weltweit zusammen, um eine Indikationserweiterung für Tracleer® unter Einbeziehung der WHO-Funktionsklasse II zu erwirken. In der EU ist Tracleer® außerdem für die Reduktion der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose und Sklerodermie-Patienten, die an digitalen Ulzerationen leiden, indiziert.

Es gibt vier WHO-Funktionsklassen für PAH, von denen mit Klasse I die leichteste Form und mit Klasse IV die am weitesten fortgeschrittene Krankheitsausprägung bezeichnet wird. Diese Einstufung entspricht dem Grad der Beeinträchtigung, den Patienten infolge von Symptomen und der Abnahme der körperlichen Leistungsfähigkeit erfahren. PAH-Patienten der Klasse II sind in ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit leicht eingeschränkt. Im Ruhezustand fühlen sie sich wohl, leiden aber bei körperlicher Betätigung unter Atemnot oder Müdigkeit, Schmerzen in der Brust oder der Tendenz, zu kollabieren.2

Obwohl diese Patienten nur leichte Symptome verspüren, leiden sie unter einer schweren Erkrankung. EARLY (Endothelin Antagonist tRial in miLdlY symptomatic PAH patients), die bisher einzige randomisierte Plazebo-kontrollierte Studie, in der ausschliesslich PAH-Patienten der Funktionsklasse II untersucht wurden, zeigt auf, dass PAH unabhängig von den vorhandenen Symptomen rasch voranschreitet und belegt den Nutzen einer frühzeitigen Behandlung mit Tracleer®. Diese Studie wurde unlängst in "The Lancet" veröffentlicht.3

Über pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)

PAH ist ein Syndrom, das durch eine progressive Zunahme des Lungengefäss-Widerstands (PVR – pulmonary vascular resistance) gekennzeichnet ist und in der Folge zum Versagen der rechten Herzkammer und zu einem frühzeitigen Tod führt.4 Wenn PAH nicht behandelt wird, ist die Prognose mit einer durchschnittlichen Überlebensrate von 2,8 Jahren nach der Diagnosestellung sehr schlecht.5

Es gibt vier WHO-Funktionsklassen für PAH, von denen mit Klasse I die leichteste Form und mit Klasse IV die am weitesten fortgeschrittene Krankheitsausprägung bezeichnet wird. Diese Einstufung entspricht dem Grad der Beeinträchtigung, den Patienten infolge von Symptomen und der Abnahme der körperlichen Leistungsfähigkeit erfahren. PAH-Patienten der Klasse II sind in ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit leicht eingeschränkt. Im Ruhezustand fühlen sie sich wohl, leiden aber bei körperlicher Betätigung unter Atemnot oder Müdigkeit, Schmerzen in der Brust oder der Tendenz, zu kollabieren.2

PAH wird durch eine übermässige Ausschüttung gefässaktiver Substanzen wie beispielsweise Endothelin hervorgerufen. Endothelin wird von den Endothelzellen produziert und spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung von Gefässtonus und -funktion. Tracleer® ist das erste Therapeutikum einer neuen Klasse von Präparaten zur Behandlung von PAH, die als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bezeichnet werden. Tracleer® ist ein dualer Antagonist, der die ETA- und ETB-Rezeptoren blockiert und dadurch die schädliche Wirkung von Endothelin verhindert.

Online-Informationen über PAH können über www.pah-info.com abgerufen werden. PAH-info.com ist Teil einer von Actelion unterstützten internationalen Kampagne zur Aufklärung über PAH, die medizinischen Fachkräften und Patienten einschlägige Informationen zur Verfügung stellt.

Über Tracleer® bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)

Tracleer® ist ein oraler dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der derzeit für die Behandlung von PAH zugelassen ist. In den Vereinigten Staaten erstreckt sich die Zulassung auf die PAH-Funktionsklassen III und IV zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und zur Verzögerung hinsichtlich der Verschlechterung des klinischen Zustands, in Europa auf die PAH-Funktionsklasse III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und zur Verminderung von Symptomen. In der EU ist Tracleer® ausserdem für die Reduktion der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose und Sklerodermie-Patienten, die an digitalen Ulzerationen leiden, indiziert. Eine Indikationserweiterung von Tracleer® unter Einbeziehung der PAH Funktionsklasse II wird derzeit von den Registrierungsbehörden weltweit geprüft.

Tracleer® wird seit 2001 durch Niederlassungen von Actelion in den USA, der Europäischen Union, Japan, Australien, Kanada, der Schweiz und anderen Märkten weltweit vertrieben. In diesen sechs Jahren klinischer Erfahrung wurden mehr als 50.000 Patienten mit Tracleer® behandelt.

Über die EARLY-Studie

Das Ziel der prospektiven, doppelblinden, randomisierten, Plazebo-kontrollierten, multizentrischen EARLY-Studie3 bestand darin, zu untersuchen, ob ein früheres Einsetzen der Behandlung mit Tracleer im Frühstadium der Erkrankung nicht nur Auswirkungen auf Hämodynamik und körperliche Leistungsfähigkeit, sondern auch auf eine Verzögerung der Verschlechterung des klinischen Zustands von Patienten der WHO-Funktionsklasse II haben würde.

Die Ergebnisse der EARLY-Studie3 mit 185 Patienten der WHO-Funktionsklassen bestätigen, dass die Krankheit selbst im frühen Stadium unaufhaltsam voranschreitet. Ein Beleg für diese Erkenntnis war die Verschlechterung sämtlicher untersuchter Parameter in der Plazebo-Gruppe, einschliesslich der Zunahme der Fälle mit verschlechtertem klinischen Zustand. Die primären Endpunkte der EARLY-Studie3 waren als Änderungen des Lungengefäss-Widerstands (PVR – pulmonary vascular resistance) und der in einem sechsminütigen Lauftest (6-MWD) gemessenen körperlichen Leistungsfähigkeit definiert. Das Fortschreiten der Erkrankung wurde anhand von zwei sekundären Endpunkten untersucht. Dazu gehörten die Erfassung der Zeit bis zur Verschlechterung des klinischen Zustands und die Untersuchung der WHO-Funktionsklassen.

Die Werte für den Lungengefäss-Widerstand verbesserten sich signifikant und zeigten eine Verminderung des Lungengefäss-Widerstands um 22,6% (p <0,0001). Die Verbesserung der Laufstrecke (6-MWD) lag im Mittel bei 19 Metern (p =0,0758). Nach 24-wöchiger Behandlungszeit mit Bosentan ergab sich gegenüber Plazebo eine Verminderung des Risikos um 77% für die Zeit bis zur Verschlechterung des klinischen Zustands (p = 0,011). Die Zeit bis zur Verschlechterung des klinischen Zustands war als Tod, Hospitalisierung infolge PAH und Fortschreiten der Symptome von PAH definiert. Der Behandlungseffekt wurde von der Komponente symptomatisches Fortschreiten beeinflusst. Zudem wurde Bosentan mit einer geringeren Verschlechterung der Funktionsklasse (3,4% gegenüber 13,2%, p = 0,029) in Verbindung gebracht, was erneut auf eine verzögerte Krankheitsprogression durch Bosentan hindeutet.

Obwohl die Verbesserung der sechsminütigen Laufstrecke keine statistische Signifikanz erreichte (p = 0,076), könnte dies darauf zurückzuführen sein, dass die Leistungsfähigkeit der Studienteilnehmer – die mit der in der Literatur für Patienten in PAH-Funktionsklasse II genannten Werten übereinstimmt – zu Beginn der Studie im Schnitt weitgehend erhalten (Wert beim Ausgangspunkt: 435 ± 88 Meter) und damit schwer zu verbessern war.

Bei einer Patienten-Untergruppe mit Kombinationstherapie, die gleichzeitig mit Sildenafil behandelt wurde, zeigten sich bei den Patienten, welchen Bosentan verabreicht wurde, übereinstimmend mit den Gesamtergebnissen, Verbesserungen der hämodynamischen Parameter.

Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Bosentan stimmte mit den Ergebnissen aus früheren Plazebo-kontrollierten klinischen Studien überein.

Andere klinische Studien mit Tracleer® in speziellen Patientenpopulationen

Actelion führte auch klinische Untersuchungen bei spezifischen Patienten-Populationen durch, um die Rolle von Bosentan bei der Behandlung von PAH umfassender definieren zu können. Hierzu zählten Patienten mit Eisenmenger-Syndrom, einer angeborenen Herzkrankheit (BREATHE-5) und mit HIV-infizierten Patienten (BREATHE-4). Die Ergebnisse dieser Studien sind in die Produktinformation eingeflossen. Klinische Studien mit Bosentan wurden auch bei Kindern durchgeführt, die unter PAH leiden (BREATHE-3, FUTURE-1 und -2). Eine speziell kindgerechte pädiatrische Formulierung von Bosentan wurde bei den Europäischen Gesundheitsbehörden vorgelegt und befindet sich derzeit in der Überprüfung.

Über Tracleer® bei digitalen Ulzerationen (DU)

DUs sind eine klinische Manifestation der zugrunde liegenden Vaskulopathie, die das Entstehen der systemischen Sklerose (SSc) begünstigt und die Entwicklung von sklerodermiebedingter PAH, einer der häufigsten Todesursachen im Zusammenhang mit SSc, entscheidend beeinflusst. Endothelin spielt eine pathogene Mittlerrolle bei der Entstehung der zugrunde liegenden Vaskulopathie bei SSc.

Digitale Ulzerationen sind eine häufig auftretende, hartnäckige Komplikation der systemischen Sklerose. Sie werden durch eine Verengung des Lumens in den kleinen Blutgefässen hervorgerufen. In deren Folge vermindert sich die Blutzirkulation in Fingern und Zehen, was zur Entstehung offener Wunden beiträgt. Digitale Ulzerationen sind schmerzhaft und beeinträchtigen die Patienten bei der Bewältigung ihres Alltags. Die Betroffenen werden oft arbeitsunfähig und können selbst einfache tägliche Verrichtungen nicht mehr ausführen, vor allem wenn die Fingerspitzen eingesetzt werden müssen. Bei der Behandlung der systemischen Sklerose ist die Verminderung der Anzahl neu auftretender DUs ein wichtiges und erreichbares Therapieziel.

In der EU ist Tracleer® zur Verminderung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Sklerodermie-Patienten, die an digitalen Ulzerationen leiden, zugelassen. Tracleer® konnte die Funktion der Hände bei Patienten mit Sklerodermie-bedingten digitalen Ulzerationen (wie beispielsweise Anziehen und Hygiene) nachweislich verbessern.

Folgende Sicherheitseinschränkungen sind zu beachten:

Mögliche schwere Leberschäden (einschliesslich seltener Fälle von Leberversagen und ungeklärter Leberzirrhose unter der gegebenen strikten medizinischen Überwachung). – Vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind daher bei allen Patienten in monatlichem Rhythmus Untersuchungen der Leberenzymwerte erforderlich. Erhebliche Gefahr von schweren Missbildungen im Mutterleib – Es darf keine Schwangerschaft vorliegen; zudem müssen zwei verschiedene Verhütungsmethoden eingesetzt und monatliche Schwangerschaftstests vorgenommen werden. Infolge dieser Risiken ist Tracleer® nur über kontrollierte Distribution erhältlich.

Literaturhinweise

1. Tracleer® SPC
2. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A et al.  Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension.  J Am Coll Cardiol 2004;43 (Suppl S) :40S-47S.
3. Galiè N, Rubin LJ, Hoeper MM et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. The Lancet 2008; 371: 2093-2100.
4. Sitbon O et al. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2005; 111: 3105-3111.
5. D’Alonzo G et al.  Survival in patients with primary pulmonary hypertension.  Annals of Internal Medicine 1991; 115:343-349