PHARMAKOLOGIE

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BRAFTOVI® (Encorafenib) plus Cetuximab

Erste zielgerichtete Therapie für BRAF^V600E-mutiertes metastasiertes Kolorektalkarzinom (mCRC) zugelassen

• Die Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Encorafenib und dem anti-EGFR-Antikörper ist die erste zugelassene zielgerichtete Therapie speziell für Patienten mit BRAFV600E-mutiertem metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC), die bereits eine systemische Vortherapie erhalten haben.
• Basis der EU-Zulassung waren die Daten der Phase-III-Studie BEACON, die ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben sowie ein reduziertes Sterberisiko unter Encorafenib in Kombination mit Cetuximab im Vergleich zur Chemotherapie-basierten Kontrollgruppe zeigten.

Freiburg (4. Juni 2020) – Die Europäische Kommission (EC) hat am 03. Juni 2020 die Zulassung für BRAFTOVI® (Encorafenib) in Kombination mit Cetuximab (Erbitux®) zur Behandlung erwachsener Patienten mit BRAFV600E-mutiertem mCRC, die bereits eine systemische Therapie erhalten haben, erteilt. Damit eröffnet sich dieser Patientengruppe, die allgemein bisher eine schlechte Prognose hatte1,2, erstmals eine zielgerichtete Therapieoption. Die EC-Zulassung gilt neben Deutschland und Österreich auch für alle weiteren 25 EU-Mitgliedsstaaten sowie für Island, Liechtenstein, Norwegen und das Vereinigte Königreich.3

Zulassungsgrundlage sind die Ergebnisse der BEACON-Studie4,5, der ersten und bisher einzigen Phase-III-Studie zur Untersuchung einer kombinierten, zielgerichteten Therapie bei BRAFV600Emutiertem mCRC. Die offene, multizentrische Studie schloss 665 Patienten mit BRAFV600E-mutiertem mCRC ein, die nach vorherigen systemischen Therapien eine Krankheitsprogression aufwiesen. Die erstmals im Januar 2020 vorgestellten Studiendaten zeigten für Encorafenib in Kombination mit Cetuximab eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) bei Patienten mit BRAFV600E-mutiertem mCRC (9,3 Monate im Median vs. 5,9 Monate; p < 0,001).5 Das Sterberisiko unter der Kombinationstherapie war im Vergleich zur Chemotherapie-basierten Kontrollgruppe um 40 % reduziert. Darüber hinaus erzielte die Encorafenib-Cetuximab-Kombination eine im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant höhere (20 % vs. 2 %, p < 0,0001) objektive Ansprechrate (objective responsive rate, ORR).5 Das Verträglichkeitsprofil der Kombination aus Encorafenib und Cetuximab war handhabbar und jeweils konsistent mit den bekannten Profilen der Einzelsubstanzen.5 Als häufigste beobachtete Nebenwirkungen (≥ 20 %) – unabhängig vom Schweregrad – traten abnormer Kreatininwert, Übelkeit, Diarrhö, abnormer Hämoglobinwert, Fatigue, akneiforme Dermatitis, verminderter Appetit, Abdominalschmerzen, Asthenie und Erbrechen auf.5

„Durch die Zulassung ergeben sich neue Chancen für Patienten mit BRAFV600E-mutiertem mCRC, deren Erkrankung nach der Erstlinientherapie weiter progredient ist“, äußert sich Prof. Dr. Thomas Seufferlein, ärztlicher Direktor der Klinik für Innere Medizin I des Universitätsklinikums Ulm. „Mit der Zweifachblockade bestehend aus Encorafenib und Cetuximab steht nun erstmals eine Chemotherapie-freie, zielgerichtete Behandlung zur Verfügung, die das Sterberisiko im Vergleich zu bisherigen Standardtherapien signifikant verringern kann“, so Seufferlein weiter.

Über Kolorektalkarzinome

Kolorektalkarzinome (colorectal cancer, CRC) sind mit rund 1,8 Millionen Erstdiagnosen im Jahr 2018 die weltweit dritthäufigste Krebsart bei Männern und die zweithäufigste bei Frauen. Weltweit gingen 2018 etwa 881.000 Todesfälle auf die Ursache CRC zurück.6 Jedes Jahr werden in Europa mehr als 450.000 Menschen mit CRC diagnostiziert und ca. 230.000 Patienten sterben an ihrer Erkrankung.7 BRAF-Mutationen kommen bei schätzungsweise 8 – 12 % aller Patienten mit mCRC vor und sind mit einer sehr schlechten Prognose assoziiert.8-16 Die V600E-Mutation ist die häufigste BRAF-Mutation, das Sterberisiko für CRC-Patienten mit BRAFV600E-Mutation ist mehr als doppelt so hoch wie für jene mit Wildtyp-BRAF.7,17,18

Über die BEACON-Studie5

Die BEACON-Studie ist eine offene, multizentrische Phase-III-Studie, die die Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Encorafenib (BRAFTOVI®) und dem anti-EGFR-Antikörper Cetuximab mit und ohne den MEK-Inhibitor Binimetinib nach ein bis zwei systemischen Vorbehandlungen gegenüber Chemotherapie (FOLFIRI oder Irinotecan) plus Cetuximab evaluiert. Sie ist die erste und einzige Phase-III-Studie zur Untersuchung einer kombinierten, zielgerichteten Therapie bei BRAFV600Emutiertem mCRC. Insgesamt wurden 665 Patienten im Verhältnis 1:1:1 in eine der folgenden Behandlungsgruppen randomisiert:

• Therapiegruppe mit Zweifachblockade (n = 220): Encorafenib (300 mg qd) und Cetuximab
• Therapiegruppe mit Dreifachblockade (n = 224): Encorafenib (300 mg qd) plus Binimetinib (45 mg bid) und Cetuximab
• Chemotherapie (CTx)-basierte Kontrollgruppe (n = 221): Cetuximab und Irinotecan oder Cetuximab und FOLFIRI (Folinsäure, Fluorouracil und Irinotecan)

Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und die Gesamtansprechrate (ORR) in der Therapiegruppe unter Dreifachblockade verglichen mit der Kontrollgruppe. Die Studie war auf den hauptsekundären Endpunkt – Gesamtüberleben in der Therapiegruppe mit Zweifachblockade gegenüber der Kontrollgruppe – gepowert. Weitere sekundäre Endpunkte waren unter anderem das progressionsfreie Überleben (PFS), die Dauer des Ansprechens (DoR) sowie die Sicherheit und Verträglichkeit im Vergleich zwischen Drei- oder Zweifachblockade gegenüber der Kontrolle.

Die Studie wurde an über 200 Zentren in Nordamerika, Südamerika, Europa und der Asien-PazifikRegion durchgeführt und von ONO Pharmaceutical, Pierre Fabre, Pfizer und Merck unterstützt.

Über BRAFTOVI® (Encorafenib)

BRAFTOVI® (Encorafenib) ist ein oral einzunehmender, niedermolekularer BRAF-Kinase-Inhibitor, der auf ein Schlüsselenzym im MAPK-Signalweg (RAS-RAF-MEK-ERK) abzielt. Die übermäßige Aktivierung von Proteinen in diesem Signalweg wurde bei vielen Krebserkrankungen, unter anderem bei Melanomen und Kolorektalkarzinomen, nachgewiesen.

Am 20. September 2018 erteilte die Europäische Kommission (EC) die Zulassung für BRAFTOVI in Kombination mit MEKTOVI® zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht operablem metastasiertem Melanom mit einer BRAFV600E-Mutation.19,20 Die EC-Zulassung gilt für alle 27 EUMitgliedsstaaten sowie Island, Liechtenstein, Norwegen und das Vereinigte Königreich. Das

BRAFTOVI-MEKTOVI-Regime wurde außerdem in den USA, Australien, Japan, Argentinien und der Schweiz zugelassen. Am 27. Juni 2018 wurde die Kombination aus BRAFTOVI und MEKTOVI von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA als Behandlungsoption für nicht operable metastasierte Melanome mit BRAFV600E- oder BRAFV600K-Mutation nach Detektion durch einen FDAanerkannten Test zugelassen.21,22 BRAFTOVI und MEKTOVI sind nicht indiziert für die Behandlung von Patienten mit Wildtyp-BRAF-Melanom.

Am 8. April 2020 erteilte die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA eine Zulassung für BRAFTOVI in Kombination mit Cetuximab zur Behandlung erwachsener Patienten mit mCRC mit einer durch einen FDA-anerkannten Test detektierten BRAFV600E-Mutation, die bereits eine Therapie erhalten haben.23 Die Anwendung von BRAFTOVI in Kombination mit Cetuximab zur Behandlung von Patienten mit BRAFV600E-mutiertem mCRC ist außerhalb der USA bisher nicht zugelassen.

Die Exklusivrechte an BRAFTOVI in den USA und Kanada liegen bei Pfizer. Pierre Fabre hält die Exklusivrechte zur Vermarktung von BRAFTOVI in Afrika, Asien (exkl. Japan und Südkorea), Europa (exkl. Israel) und Lateinamerika.

Über Pierre Fabre

Mit einem Portfolio, das verschreibungspflichtige Medikamente und frei verkäufliche Arzneimittel bis hin zur Dermokosmetik umfasst, ist Pierre Fabre das weltweit zweitgrößte Dermokosmetik-Unternehmen und der zweitgrößte private Pharmakonzern Frankreichs. Im Jahr 2017 beliefen sich die Umsatzerlöse von Pierre Fabre auf 2.318 Millionen EUR, von denen 62% außerhalb Frankreichs und 61% im Dermokosmetik-Bereich erwirtschaftet wurden. Das Unternehmen, das seinen Hauptsitz im Südwesten Frankreichs hat, beschäftigt mehr als 13.500 Mitarbeiter weltweit und verfügt über Niederlassungen in 47 Ländern, während seine Produkte in über 130 Ländern vertrieben werden. Im Jahr 2017 wendete Pierre Fabre rund 175 Millionen EUR für die Forschung und Entwicklung auf, verteilt auf die Forschungsschwerpunkte Onkologie, Neuropsychiatrie, Gesundheitsvorsorge, Dermatologie und Dermokosmetik.

• Weitere Informationen finden Sie unter www.pierre–fabre.com

Literatur

1. Modest DP, et al. Ann Oncol 2016; 27(9):1746-53.
2. Cremolini C, et al. Lancet Oncol 2015;16(13):1306-15.
3. European Medicines Agency. Brexit: the United Kingdom’s Withdrawal from the European Union. Abrufbar unter: https://www.ema.europa.eu/en/about-us/brexit-united-kingdoms-withdrawal-european-union#transitionperiod-section. Letzter Zugriff April 2020.
4. European Medicines Agency. BRAFTOVI® (encorafenib) Summary of Product Characteristics. Abrufbar unter: http://www.ema.europa.eu. Publication pending (June 2020).
5. Kopetz S, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAFV600E–mutated colorectal cancer. N Engl J Med. 2019; 38(17):1632-43
6. The Global Cancer Observatory, 2018. International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. Abrufbar unter: https://gco.iarc.fr/today/online-analysis-multi-bars. Letzter Zugriff April 2020.
7. EuropaColon. Colorectal Cancer in Europe: A Framework for Improving Outcomes for Patients. Abrufbar unter: https://webgate.ec.europa.eu/chafea_pdb/assets/files/pdb/20124301/20124301_d0400_en_ps_ecwhitepaper.pdf. Letzter Zugriff April 2020.
8. Maughan TS, et al. Lancet. 2011;377(9783):2103–14.
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11. Tran B, et al. Cancer. 2011;117(20):4623–32.
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18. Safaee Ardekani G, et al. PLoS One. 2012;7(10):e47054.
19. European Medicines Agency. BRAFTOVI® (encorafenib) Summary of Product Characteristics. Abrufbar unter: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/braftovi-epar-product-information_en.pdf. Letzter Zugriff April 2020.
20. European Medicines Agency. MEKTOVI® (binimetinib) Summary of Product Characteristics. Abrufbar unter: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/mektovi-epar-product-information_en.pdf. Letzter Zugriff April 2020.
21. Array BioPharma. MEKTOVI® (binimetinib) US Prescribing Information 2019. Abrufbar unter: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210498s001lbl.pdf. Letzter Zugriff April 2020.
22. Pfizer. U.S. FDA Approves Braftovi® (encorafenib) in Combination with Cetuximab for the Treatment of BRAFV600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer (CRC) After Prior Therapy. Abrufbar unter https://investors.pfizer.com/investor-news/press-release-details/2020/US-FDA-Approves-BRAFTOVIEncorafenib-in-Combination-with-Cetuximab-for-the-Treatment-of-BRAFV600E-Mutant-Metastatic-ColorectalCancer-CRC-After-Prior-Therapy/default.aspx. Letzter Zugriff April 2020.
23. Array BioPharma. BRAFTOVI® (encorafenib) US Prescribing Information 2020. Abrufbar unter: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/210496s006lbl.pdf. Letzter Zugriff April 2020.

Quelle: Pierre Fabre, 04.06.2020 (tB).