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Brustkrebs

Zulassungserweiterung für Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab

• Die duale Blockade mit Tyverb ® (Lapatinib) und Trastuzumab
• Chemotherapie-freie Therapieoption für Patienten mit HER2-positivem, HR-negativem metastasierten Mammakarzinom
• Lapatinib + Trastuzumab erhöhen medianes Gesamtüberleben um 8,3 Monate versus Lapatinib Monotherapie 1

München (5. Dezember 2013) – Am 14. August 2013 erteilte die Europäische Arzneimittelagentur EMA Tyverb ® (Lapatinib) die Zulassung für den Einsatz in Kombination mit Trastuzumab. Die Kombination ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Brustkrebs indiziert, deren Tumore HER2 (ErbB2) überexprimieren und Hormonrezeptor-(HR-)negativ mit metastasierter Erkrankung sind, die nach vorausgegangene(r/n) Trastuzumab-Therapie(n) in Kombination mit Chemotherapie progredient verläuft. 1

Der kombinierte (duale) und zielgerichtete Therapieansatz ist auch als „vertikale, duale Blockade” 2 bekannt und richtet sich gegen verschiedene Angriffspunkte des gleichen HER2-Rezeptors, die sich „ober-” und „unterhalb” der Zellmembran (vertikal) befinden.

• Trastuzumab ist ein monoklonaler Antikörper, der an die extrazelluläre Domäne („oberhalb”) des HER2-Rezeptors bindet. 2
• Lapatinib inhibiert im Unterschied dazu die Kinase-Aktivität am gleichen HER2-Rezeptor intrazellulär („unterhalb”). 2

Indem beide – sowohl die extra- als auch intrazellulären – Domänen im Sinne der vertikalen dualen HER2-Blockade am gleichen Rezeptor als Therapieziel dienen, könnten einander komplementäre Wirkmechanismen umgesetzt werden: Möglicherweise wird eine bessere Inhibition der Signalkaskade erreicht, als unter der jeweiligen Wirksubstanz allein möglich. 2

„Die Chemotherapie-freie Kombination von Tyverb ® und Trastuzumab hat das Potenzial, Versorgung und Überleben von Patientinnen mit diesem spezifischen Brustkrebs günstig zu beeinflussen”, betonte Professor Torsten Strohmeyer, Leiter Forschung & Medizin bei GSK.

EGF104900: Studienendpunkte klar erreicht

Bei der Studie EGF104900 handelte es sich um eine randomisierte, offene Phase III-Studie zu Lapatinib + Trastuzumab versus Lapatinib in Monotherapie bei Patientinnen mit HER2-positivem, metastasierendem Brustkrebs, bei denen die Erkrankung trotz Trastuzumab-haltiger Therapie progredient war. 3 Als primärer Studienendpunkt diente das progressionsfreie Überleben (PFS), als sekundärer Studienendpunkt das Gesamtüberleben (OS). 3

Die Zulassung für die neue Indikation wurde aufgrund der Ergebnisse zum Gesamtüberleben (OS) innerhalb der EGF104900-Studie in der HER2-positiven, HR-negativen Studienpopulation mit metastasierendem Brustkrebs erteilt. In dieser Post-hoc-Subgruppenanalyse wurde gezeigt, dass 4

 die Kombination von Lapatinib + Trastuzumab mit einem Anstieg des medianen OS um 8,3 Monate versus Lapatinib in Monotherapie verbunden war (17,2 Monate vs. 8,9 Monate; n = 150; HR = 0,62; 95% KI 0,42; 0,90) 1 .

Sicherheit und Verträglichkeit von Lapatinib + Trastuzumab

Lapatinib ist weder in der EU noch anderswo für den Einsatz als Monotherapie zugelassen. Im Rahmen der Studie EGF104900 waren die Inzidenzen für unerwünschte Ereignisse in beiden Behandlungsgruppen einander vergleichbar (94% vs. 90%). Die häufigsten unerwünschtenEreignisse (>25%) in der Kombinationstherapie waren Diarrhö und Übelkeit. Zu den weiteren Nebenwirkungen, welche >10% der Patienten betrafen, gehörten Fatigue, Erbrechen,Hautausschlag, Dyspnoe, Anorexie und Kopfschmerzen. Über schwere unerwünschte Ereignisse, darunter Diarrhö, reduzierte kardiale Funktionen sowie hepatobiliäre Störungen berichteten 26% der Patienten. 1,3,4

Unerwünschte Ereignisse führten bei 17 der Patienten, die mit Lapatinib + Trastuzumab behandelt wurden, zum Therapieabbruch (11%) – verglichen mit neun Patienten (6%), die mit Lapatinib in Monotherapie behandelt wurden.

Bei insgesamt sechs Patienten wurden schwerwiegende Ereignisse beobachtet, bei denen es sich in einem Fall – wahrscheinlich, aber unbestätigt – um eine pulmonale Embolie im Kombinationsarm handelte, die mit der Studienmedikation in Verbindung gebracht wurde.

Hinsichtlich kardialer Toxizität wurde eine Zunahme der Inzidenz beobachtet, jedoch waren die Ereignisse ihrer Natur und Schwere nach mit denjenigen Ereignissen vergleichbar, die bereits im klinischen Studienprogramm mit Lapatinib berichtet wurden. Die Daten basieren auf der Exposition dieser Kombination bei 149 Patienten in der Zulassungsstudie. 1

Über Tyverb ® (Lapatinib)

Lapatinib ist ein oral zu verabreichendes Small Molecule, das die Tyrosinkinase-Komponenten des HER1-(ErbB1- oder EGFR-) und HER2-(ErbB2-)Rezeptors inhibiert. Die Stimulation von HER1 und HER2 ist mit der Zellproliferation sowie multiplen Prozessen assoziiert, welche in die Tumorprogression, Invasion und Metastasierung involviert sind. Die Überexprimierung dieser Rezeptoren wurde bei einer Vielzahl von Tumoren beim Menschen berichtet und wird mit einer ungünstigen Prognose sowie einem vermindertem Gesamtüberleben in Verbindung gebracht. 1

Lapatinib wurde im Jahr 2007 zunächst in Kombination mit Capecitabin im metastasierten Setting zugelassen und ist derzeit in 107 Ländern zugelassen – einschließlich USA, Europa, Australien, Indien, Brasilien, Russland, Türkei und Südkorea sowie anderen Ländern weltweit.

Lapatinib plus Trastuzumab ist nur in der EU, auf den Philippinen, in Russland sowie Thailand zugelassen.

Detaillierte Informationen zum Einsatz von Tyverb ® in Kombination mit Trastuzumab, das Sicherheitsprofil einschließlich Routinemonitoring sowie sonstige Maßnahmen sind der Fachinformation von Tyverb ® zu entnehmen.

Das metastasierende, HER2-positive Mammakarzinom

Das metastasierende Mammakarzinom, d.h. Brustkrebs, der sich von der Brust aus in andere Körperregionen ausgebreitet hat, repräsentiert den am häufigsten verbreiteten invasiven Krebs bei Frauen. 5 Brustkrebs umfasst mehr als ein Fünftel der invasiven Krebsarten bei Frauen und 16% aller weiblichen Karzinome. 5 Die Prognose beim fernmetastasierten Brustkrebs ist oftmals schlecht; Fernmetastasen sind für mehr als 90% der Todesfälle infolge von Brustkrebs verantwortlich. 6 Weltweit war der Brustkrebs im Jahr 2008 die Ursache für schätzungsweise 458.000 7 Todesfälle, was ihn zur führenden krebsbedingten Todesursache bei Frauen macht. Allein in Deutschland erkranken jährlich etwa 74.500 Frauen an Brustkrebs. 8 Rund 15-30% der Mammakarzinome sind HER2-positiv 9 , wobei die HER2-Gen-Amplifikation mit einer aggressiven Tumorbiologie und einer ungünstigeren Prognose assoziiert ist. 10 Klinisch sind HER2-positive Tumoren häufig wenig differenziert und hochgradig, mit Lymphknotenbeteiligung, hohen Proliferationsraten und einer relativen Resistenz gegenüber bestimmten Chemotherapien. Vor diesem Hintergrund ist HER2 ein wichtiges therapeutisches Angriffsziel. 11

GlaxoSmithKline – eines der weltweit führenden forschenden Arzneimittel- und Healthcare-Unternehmen – engagiert sich für die Verbesserung der Lebensqualität, um Menschen ein aktives, längeres und gesünderes Leben zu ermöglichen. In Deutschland gehört GSK zu den wichtigsten Anbietern medizinischer Produkte und engagiert sich darüber hinaus in vielfältigen sozialen Projekten: So unterstützen wir „wellcome – für das Abenteuer Familie“, den „Verein zur Förderung kranker Kinder und Jugendlicher der Staatlichen Schule für Kranke München e.V.“ und „Plan International“. Zudem stellt GSK seine MitarbeiterInnen einen Tag im Jahr am so genannten „OrangeDay“ frei, um in sozialen Einrichtungen mitzuhelfen. Seit 2013 besteht eine einzigartige weltweite Partnerschaft mit der Nichtregierungsorganisation „Save the Children“, die das Ziel hat, einer Million Kindern in Entwicklungsländern das Leben zu retten.

Referenzen 

1. Fachinformation Tyverb ® , Juli 2013
2. Scaltriti M, Verma C, Guzman M, et al. Lapatinib, a HER2 tyrosine kinase inhibitor, induces stabilization and accumulation of HER2 and potentiates trastuzumab-dependent cell cytotoxicity. Oncogene. 2009;28(6):803-814
3. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, et al. (2010) Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 28:1124–1130
4. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, et al. (2012) Overall Survival Benefit with lapatinib in Combination with Trastuzumab for patients with Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer: Final Results From the EGF 104900 Study. J Clin Oncol 30:2585-2592
5. The World Health Organization. Breast Cancer: Prevention and Control. Retrieved May 16, 2012. http://www.who.int/cancer/detection/breastcancer/en/index1.html, 26.11.2013
6. Wang, Yingqun. Breast cancer metastasis driven by ErbB2 and 14-3-3. Cell Adh Migr. 2010 Jan-Mar; 4(1):7-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2852551/, 26.11.2013
7. GLOBOCAN 2008 Cancer Fact Sheet: Breast Cancer Incidence and Mortality Worldwide in 2008 Summary. Section of Cancer Information, International Agency for Research on Cancer, 2011
8. Eucker J, Habbel P,  Possinger K. Metastasiertes Mammakarzinom. Onkologe 2013 • 19:487–493 DOI 10.1007/s00761-013-2450-z; Online publiziert: 3. Juni 2013
9. American Cancer Society. Breast Cancer Facts & Figures 2011-2012. Atlanta: American Cancer Society, Inc. Downloaded from www.cancer.org, 26.11.2013
10. BreastCancer.org. HER2 Status. Retrieved July 11, 2013. http://www.breastcancer.org/symptoms/diagnosis/her2, 26.11.2013
11. Burstein, HJ. The distinctive nature of HER2-positive breast cancers. N Engl J Med. 2005;353(16):1652

Quelle: GlaxoSmithKline, 05.12.2013 (tB) Thomas Backe