Chronische Herzinsuffizienz

Forscher enthüllen, warum der Eisenmangel eine zentrale Rolle spielt

Köln (4. November 2016) – Viele Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz haben einen Eisenmangel, der unabhängig vom Vorliegen einer Anämie die Prognose verschlechtert.1,2,3,4 Eine aktuelle Studie liefert nun eine mögliche Erklärung für diese Assoziation. Demnach ist bei Herzinsuffizienz die Aktivität jener Regulatorproteine eingeschränkt, die die Verfügbarkeit von Eisen in Kardiomyozyten gewährleisten.5 Im Mausmodell führte diese Fehlregulation zu einem Eisendefizit und einer eingeschränkten funktionellen Reserve des Herzens – Effekte, die sich durch eine Supplementation mit Eisencarboxymaltose beheben ließen.5

Seit längerem ist bekannt, dass Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz einen Eisenmangel haben, die Prävalenz liegt bei etwa 50 %.4 Als zentrales Atom in den Hämgruppen von Proteinen wie Hämoglobin oder Myoglobin oder als Co-Faktor in Enzymen der Atmungskette spielt Eisen eine zentrale Rolle für den Sauerstofftransport und die Energiegewinnung6, sodass eine Unterversorgung auch Folgen für die kardiale Funktion haben kann5. „Tatsächlich geht ein Eisenmangel bei anämischen und nicht anämischen herzinsuffizienten Patienten mit einer reduzierten körperlichen Leistungsfähigkeit, einer schlechteren Lebensqualität und einer erhöhten Mortalität einher“, sagte Professor Dr. Wolfram Döhner, Berlin, im Rahmen einer Pressekonferenz der Vifor Pharma GmbH.1,2,3,4 „Die aktuelle Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC) empfiehlt daher, bei symptomatischer Herzinsuffizienz mit eingeschränkter Auswurffraktion und Eisenmangel eine Supplementation mit i.v. Eisencarboxymaltose (ferinject) zu erwägen.“7

I.v. Eisencarboxymaltose verbesserte in der FAIR-HF-Studie8 mit anämischen und nicht anämischen herzinsuffizienten Patienten die patientenberichtete Lebensqualität und die Veränderung der NYHA-Klasse nach 24 Wochen (primärere Endpunkte) gegenüber Placebo signifikant (p jeweils <0,0001), eine Reduktion der Hospitalisierungsrate aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz wurde in der CONFIRM-HF-Studie9 beobachtet (sekundärer Endpunkt, p=0,009 versus Placebo). Und in der gepoolten Analyse von vier klinischen Studien mit 839 Patienten reduzierte i.v. Eisencarboxymaltose das Risiko für wiederholte Hospitalisierung und Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses im Vergleich zu Placebo um 41 % (p=0,009).10 Zu schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen kam es dabei nicht, unerwünschte Ereignisse traten unter i.v. Eisencarboxymaltose und Placebo in vergleichbarer Frequenz auf (schwere unerwünschte Ereignisse: 28,6 versus 35,2 %; Infektionen: 18,7 versus 23,0 %; gastrointestinale Symptome: 9,1 versus 6,9 %; maligne und benigne Neoplasmen: 1,2 versus 1,8 %).10

„Epidemiologische und interventionelle Studien zeigen also, dass der Eisenmangel zum symptomatischen Status der Herzinsuffizienz beiträgt“, resümierte Döhner. Allerdings war bislang nicht in allen Details klar, auf welche Weise er zustande kommt und wie er dem Herzen schadet. Eine aktuelle Studie bringt nun Licht ins Dunkel.5


Eisencarboxymaltose gleicht das kardiale Eisendefizit aus und verbessert die Herzfunktion5

In einem Teil der Studie verglichen die Autoren die Biopsien aus erkrankten Herzen von Transplantatempfängern mit Biopsien aus nicht verwendeten gesunden Spenderherzen. Dabei zeigte sich, dass das linksventrikuläre Gewebe der erkrankten Herzen signifikant weniger Eisen enthielt als jenes der gesunden Herzen (p=0,011) und zudem eine geringere Importkapazität für Eisen in die Zellen aufwies.5 Letzteres ließ sich unter anderem aus einer reduzierten Expression des membranständigen Transferrin-Rezeptors ableiten.5 Dessen Aufgabe ist es, Eisen-beladenes Transferrin in die Zelle zu schleusen.5

Im zweiten Teil der Studie setzten die Autoren transgene Mäuse ein, in deren Kardiomyozyten die Gene für die intrazellulären Eisenregulatorproteine IRP (Ironregulatory Protein) 1 und 2 fehlten.5 Die physiologische Funktion dieser Proteine ist es, bei Eisenmangel an eisenresponsive Elemente bestimmter mRNA-Moleküle zu binden.5 Dadurch wird die Stabilität der für den Transferrin-Rezeptor kodierenden mRNA erhöht und die Translation des eisenexportierenden Ferroportins und des eisenspeichernden Ferritins eingeschränkt. Insgesamt sorgen IRP1 und 2 dafür, dass die Verfügbarkeit von Eisen in der Zelle zunimmt und der Eisenmangel ausgeglichen wird.5

Die Studienautoren konnten zeigen, dass die Expression des Transferrin-Rezeptors in den IRP1-/2-defizienten Mäusen gegenüber den Kontrollen signifikant herunterreguliert und die von Ferroportin und der H-Kette des Ferritins hochreguliert waren (p=0,006 bzw. 0,003 und 0,012).5 Dementsprechend wiesen die transgenen Mäuse auch eine geringere Eisenkonzentration im Herzgewebe auf (p=0,025).5 Weiter reagierten die Tiere im Gegensatz zu den Kontrollen auf einen inotropen Stimulus durch Dobutamin nicht mit einem Anstieg der systolischen Funktion, und ein induzierter Infarkt führte bei ihnen zu einer höheren Mortalitätrate (p=0,022).5 Eine mögliche Erklärung dafür ist, dass die Zellatmung in den Mitochondrien bei einer Belastung wegen des Eisendefizits kaum gesteigert werden konnte und die Herzen damit keine funktionelle Reserve hatten.5 Schließlich gelang es den Autoren, den Eisenmangel in den Kardiomyozyten der transgenen Mäuse durch eine einmalige Gabe von Eisencarboxymaltose zu beseitigen und letztlich auch die systolische Funktion nach dem inotropen Stimulus signifikant zu verbessern (p=0,013 gegenüber der Gabe von Kochsalzlösung).5

Diese Untersuchungen am Tiermodell liefern eine potenzielle Erklärung dafür, warum der Eisenmangel bei Patienten mit Herzinsuffizienz so häufig ist und warum er mit einer schlechteren Prognose einhergeht.4,5 Weiter zeigen die Tiermodelle, dass Eisencarboxymaltose die kardialen Eisenspeicher trotz der reduzierten Expression des Transferrin-Rezeptors rasch wieder auffüllen und die funktionelle Reserve des Herzens verbessern kann.5 Die Leitlinienempfehlung zur Therapie mit i.v. Eisencarboxymaltose ist also auch angesichts dieser neuen Erkenntnisse gut begründet.7

Vifor Pharma, ein Unternehmen der Galenica Gruppe, ist eine der weltweit führenden Gesellschaften im Bereich Erforschung, Entwicklung, Herstellung und Vermarktung von pharmazeutischen Produkten zur Behandlung von Eisenmangel. Das Unternehmen bietet zudem ein diversifiziertes Portfolio an verschreibungspflichtigen Medikamenten und nicht verschreibungspflichtigen (OTC) Produkten an. Vifor Pharma mit Sitz in Zürich, Schweiz, baut seine globale Präsenz laufend aus und verfügt über ein umfassendes Netzwerk aus Tochtergesellschaften und Partnern in aller Welt.

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erinject®
(US-Markenname: Injectafer®) ist ein innovatives, dextranfreies, intravenös zu verabreichendes Eisenpräparat, das von Vifor Pharma, einem Unternehmen der Galenica Gruppe, erforscht und entwickelt wurde. Eisencarboxymaltose ist der pharmazeutische Wirkstoff von ferinject®. Bislang ist ferinject® in 72 Ländern weltweit für die Behandlung von Eisenmangelzuständen zugelassen, wenn orale Eisenpräparate unwirksam sind oder nicht angewendet werden können. Die Diagnose eines Eisenmangels muss durch geeignete Laboruntersuchungen bestätigt sein.11


Literatur

  1. Jankowska EA et al. J Card Fail 2011; 17: 899–906
  2. Comín-Colet J. Eur J Heart Fail 2013; 15: 1164–72
  3. Enjuanes C et al. Int J Cardiol 2014; 174: 268–75
  4. Klip IT et al. Am Heart J 2013; 165: 575–82
  5. Haddad S et al. Eur Heart J 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw333
  6. Hentze MW et al. Cell 2004; 117(3): 285–297
  7. Ponikowski P et al. Eur Heart J 2016; 37: 2129–2200
  8. Anker SD et al. N Engl J Med 2009; 361: 2436–2448
  9. Ponikowski P et al. Eur Heart J 2015; 36(11): 657–68
  10. Anker SD et al. ESC Kongress 2015; Poster 2796
  11. Fachinformation ferinject®, Stand: September 2015


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Quelle: Vifor Pharma, 04.11.2016 (tB).

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