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Circadin®:

Verbesserte Tagesfunktionalität durch erholsamen Schlaf

München (10. Juni 2008) – Bisherige Medikamente zur Therapie der Insomnie können zwar die Schlafdauer verlängern, eine Verbesserung der Schlafqualität sowie der Tagesfunktionalität konnte aber bisher nicht systematisch nachgewiesen werden. Mit Circadin® 2 mg ist in Deutschland nun erstmals ein retardiertes Melatoninpräparat für die kurzfristige Monotherapie von primärer Insomnie bei Patienten ab 55 Jahren, die unter schlechter Schlafqualität lei­den, zugelassen. Die retardierte Formulierung führt zu einer verzögerten Freisetzung von Melatonin im Gastro­intestinaltrakt und ahmt so die natürlichen Melatoninspiegel nach. In klinischen Studien zur primären Insomnie erwies sich Circadin® (2 mg/Tag) als effektive und gut verträgliche Option zur Verbesserung der Schlafqualität, der Leistungs­fähigkeit am Tag sowie der Lebensqualität. Gleichzeitig zeigte Circadin® keine negativen Auswirkungen auf Aufmerksamkeit, Fahrtüchtigkeit oder Erinnerungs­vermögen und führte nach Beendigung der Therapie weder zu Re­bound- noch zu Absetzeffekten. Ein Nebenwirkungsprofil auf Placeboniveau ermög­licht ein weites Anwendungsgebiet.

Circadin® ist eine Retardformulierung mit 2 mg Melatonin, die die rasche Clearance exogen zugeführten schnell-freigesetzten Melatonins umgeht, indem sie Melatonin verzögert im gas­tro­intestinalen Trakt freisetzt. Somit kann ein Plasmaspiegel erreicht und aufrechterhalten wer­den, der dem nächtlichen Sekretionsmuster des endoge­nen Neurohormons Melatonin entspricht. Eine für den erholsamen Schlaf suffiziente nächtliche Abdeckung mit Melatonin kann damit er­reicht werden. Die Plasma­halbwertszeit von Circadin® beträgt 3,5 bis vier Stunden. Der maxi­ma­le Plasma­spiegel wird 2,6 Stunden nach der Einnahme erreicht. Das Präparat sollte ein bis zwei Stunden vor dem Zubettgehen und nach der letzten Mahlzeit einge­nom­­men werden. Die Therapie sollte über einen Zeitraum von drei Wochen aufrechterhalten werden.

Circadin® ist zugelassen zur Monotherapie der primären, durch schlechte Schlafqualität gekennzeichneten Insomnie bei Patienten über 55 Jahren [1]. Die Zulassung von Circadin® basiert auf den Ergebnissen eines umfangreichen klinischen Studien­programms mit insge­samt mehr als 1.300 Patienten mit primärer Insomnie und schlechter Schlaf­qualität. Die drei zulassungsrelevanten Studien sind die Phase-II-Studie NEURIM I sowie die Phase-III-Studien NEURIM VII und NEURIM IX.

Circadin® – das erste Schlafmittel einer neuen Generation

Circadin® ist das erste zugelassene Schlafmittel der Melatonin-Generation. Es verfolgt ein neues Therapiekonzept [2] zur Wiedererlangung des natürlichen Schlafs durch die Nachahmung endogener Melatoninspiegel. Wie das körper­eigene Melatonin wirkt die Substanz als Taktgeber der inneren Uhr und zielt, im Gegen­satz zu anderen Schlafmitteln, weniger auf eine quantitative als vielmehr auf eine qualitative Ver­besserung des Schlafs. Fehlende Anhaltspunkte für ein Abhängig­keitspotenzial sowie für Rebound- und Absetzphänomene sprechen weiterhin für die Zuordnung zu einer neuen Generation von Schlafmitteln. Diese neue Medikamentengeneration wird als Melatonin­rezeptor­agonisten bezeichnet.

Frühere Studien mit melatoninhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln bei Insomnie wiesen methodische Mängel auf. So wurden beispielsweise unter­schiedliche Formulierungen und Dosierungen von Melatonin verwendet, Patienten aus diversen Altersgruppen eingeschlossen und inkonsistente Outcome-Parameter erfasst. Zudem mangelte es wegen zu geringer Patientenzahlen oftmals an der notwendigen sta­ti­sti­schen Power.

In den zulassungsrelevanten klinischen Studien mit Circadin® wurden ausschließlich Patienten im Alter über 55 Jahren eingeschlossen, die an einer primären Insomnie gemäß DSM IV litten. Ein im Ver­gleich zu gleichaltrigen Menschen ohne Schlaf­störungen stärker reduzierter Melatoninspiegel ist bei Insomnikern dieser Altersgruppe nachgewiesen. In jeder der drei zulassungsrelevanten, placebo­kontrollierten Studien wurde Circadin® über einen Zeitraum von drei Wochen verabreicht. Die subjektive Schlafqualität wurde neben Schlaftagebüchern durch Patientenfrage­bögen wie dem Leeds Sleep Evaluation Questionnaire (LSEQ) und dem Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) quantifiziert. Die Lebensqualität wurde mit dem WHO-5 Well-being-Index erfasst.

Bessere Schlafqualität, höhere Leistungsfähigkeit am Morgen

In der randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studie NEURIM VII wurden 170 Patienten eingeschlossen. Nach einer zweiwöchigen Placebo-Run-in-Phase erhielten sie entwe­der Circadin® (2 mg/Tag) oder Placebo über einen Zeitraum von drei Wochen. Primärer Ziel­parameter war die Qualität des Schlafs (LSEQ-QOS). Nach der dreiwöchigen Doppelblind­phase beka­men alle Patienten für zwei Wochen Placebo, um das Risiko von Entzugs- und Absetzsymptomen zu untersuchen.

Circadin® verbesserte die nächtliche Schlafqualität und die morgendliche Wachheit signifi­kant im Vergleich zu Placebo [3]. Die hohe Korrelation von Schlafqualität und morgendlicher Wachheit war ein deutlicher Hinweis auf den hohen Erholungswert des Schlafs. Eine Sub­gruppenanalyse bestätigte den Therapieerfolg auch bei Patienten mit schweren Schlafstörungen. Nach dem Abbruch der Therapie traten keine Absetz­symptome auf. Das Präparat wies eine sehr gute Verträglichkeit auf.

Verbesserung der Lebensqualität

Bei NEURIM IX handelte es sich um eine weitere randomisierte, doppelblinde, multizentri­sche Phase-III-Studie bei 354 Patienten im Alter von 55-80 Jahren, die unter nicht erholsamen Schlaf litten [4]. Nach einer zweiwöchigen Placebo-Run-in-Phase wurde entweder einmal täglich 2 mg Circadin® oder Placebo verabreicht. Primäres Zielkriterium war die Responderrate, definiert als eine gleichzeitige, klinisch relevante Verbesserung von Schlafqualität und morgendlicher Wachheit (LSEQ-QOS und LSEQ-BFW-(Behaviour Following Wakefulness)-Verbesserung ≥ 10 mm).

Auch in dieser Studie zeigten sich in der Verumgruppe eine im Placebovergleich signifikant verbesserte Schlafqualität und eine bessere Leistungsfähigkeit am nächsten Morgen. Wäh­rend in der Verumgruppe 26 Prozent der Studienteilnehmer eine signifikant verbesserte Schlafqualität mit gleichzeitig signifikant verbesserter morgendlicher Wachheit aufwiesen, war dies in der Placebo­gruppe nur bei 15 Prozent der Fall (p = 0,014). Die Lebensqualität verbesserte sich ebenfalls signifikant. Wie in NEURIM VII lag auch in NEURIM IX die Häufigkeit der unerwünschten Effekte auf Placeboniveau.

Verbesserung der Tagesfunktionalität

Die Tagesfunktionalität, das Bewältigen-Können der Alltagsaufgaben, ist für Insomniker von großer Bedeutung. Auf diesem Gebiet konnte sich Circadin® zusätzlich mit umfangreichen Daten aus drei Studien, die Grundlage einer gepoolten Analyse waren, beweisen [5]: Signifi­kant mehr Patienten in der Circadin®-Gruppe als in der Placebo­gruppe zeigten eine Ver­bes­serung ihrer Tagesfunktio­nalität (Responder auf der BFW-Skala des LSEQ).

Bestätigt werden die Beobachtungen durch Daten der NEURIM-I-Studie: Nach drei­wöchiger Anwendung von Circadin® erga­ben sich Hinweise auf eine Verbesserung der zentralner­vösen Reizverarbeitung am Tage (signifikant kürzere Gesamtreaktionszeit vs. Placebo) [6].  Als mögliche Grund­lage dieses Ergebnisses wird die durch Circadin® verbesserte Schlafqualität diskutiert.

Eine Studie mit gesunden Probanden zeigte, dass Circadin® – anders als Zolpidem – zu keiner Zeit nach der Einnahme die psychomotorischen Funktionen und die Fahrtauglich­keit veränderte. Ebenso beeinträchtigte Circadin® nicht die Gedächtnis­funktionen [2].

Dass Circadin® – anders als Zolpidem – die natürliche Schlafarchitektur bewahrt, veran­schaulichte eine polysomnographische Studie: Unter Circadin® wurde der natürliche Tief­schlaf, der für die Erholsamkeit des Schlafs von entscheidender Bedeutung ist, aufrechter­halten [6, 7, 8].

Gutes Nebenwirkungsprofil ermöglicht breiten Einsatz

Unerwünschte Ereignisse zeigten sich unter Circadin® auf Placeboniveau [2]. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Pharyngitis, Rückenschmerzen und Asthenie, die sowohl in der Circadin® als auch in der Placebo-Gruppe unter die Kategorie „häufig“ fielen [1]. Für Circadin® ergab sich kein Anhalt für ein Abhängigkeits­potential sowie Absetz- oder Reboundeffekte [3].

Fazit für die Praxis

Circadin® ist das erste zugelassene Schlafmittel der Melatonin-Generation. Es verfolgt ein neues Therapiekonzept, dessen Leitgedanke das Wiedererlangen des natürlichen Schlafs durch die Nachahmung endogener Melatoninspiegel ist. Circadin® ist die einzige Sub­stanz, für die in umfangreichen, placebokontrollierten, klinischen Studien eine signifikante Verbesserung der Schlaf­qualität sowie der Tagesbefindlichkeit und der Tagesfunktionalität nachgewiesen wurde. Auch die Lebensqualität zeigte sich signi­fikant verbessert. Im Gegensatz zu Benzodiazepinen kam es unter Circadin® nicht zu Hang-­over-Effekten am nächsten Morgen. Ebenso ergab sich kein Anhalt für Absetz­phäno­mene und kein Hinweis auf ein Suchtpotential. Ein Nebenwirkungsprofil auf Placebo­niveau ermöglicht den breiten Einsatz. So steht nun mit Circadin® ein Arzneimittel mit einem neuen therapeutischen Wirkprinzip für die Behandlung der primären Insomnie bei Patienten über 55 Jahren zur Verfügung, das den Erholungs­wert des Schlafs wieder herstellen kann. Seine Wirksamkeit leitet sich aus der physiologischen Funktion des endo­genen Melatonins ab: Synchronisierung der inneren Uhr und Regulation des Schlaf-Wach-Rhythmus.

Quellen

[1] Fachinformation Circadin® 2 mg, Stand Januar 2008

[2] Wade A et al. Prolonged-release melatonin for the treatment of insomnia: targeting quality of sleep and morning alertness. Aging Health 2008; 4: 11-21

[3] Lemoine P et al. Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effect. J Sleep Res 2007; 16: 372-380

[4] Wade A et al. Efficacy of prolonged release melatonin in insomnia patients aged 55 – 80 years: quality of sleep and next-day alertness outcomes. Curr Med Res 2007; 23: 2597-2606

[5] Gepoolte Analyse, data on file (Study Report NEURIM I; Study Report NEURIM VII, Lemoine et al. 2007; Study Report NEURIM IX, Wade et al. 2007)

[6] Study Report NEURIM I, data on file

[7] Brunner DP et al. Effect of zolpidem on sleep and sleep EEG spectra in healthy young men. Psychopharmacology (Berl) 1991; 104:1-5

[8] Trachsel L et al. Effect of zopiclone and midazolam on sleep and EEG spectra in a phase-advanced sleep schedule. Neuropsychopharmacology 1990; 3:11-8