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Cisplatinbasierte Erstlinientherapie mit Pemetrexed verlängerte Überleben bei Patienten mit Adenokarzinom auf median 12,6 Monate

Pathologie als Basis für die Individualisierung

Bad Homburg (26. November 2009) – Erstmals verlängerte eine cisplatinhaltige Dublette studiengebunden die mediane Überlebenszeit von Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom auf über ein Jahr: Mit dem Behandlungsregime Pemetrexed (Alimta®) in Kombination mit Cisplatin in der Erstlinientherapie überlebte dieses Patientenkollektiv median 12,6 Monate gegenüber 10,9 Monaten unter Gemcitabin/Cisplatin. Die Daten gehen aus einer vorab geplanten Analyse, die die histologischen Typen des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) in beiden Armen mit Hinblick auf das Überleben untersuchte, hervor und unterstützten die Zulassung von Pemetrexed in der Erstlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit vorwiegend Nicht-Plattenepithelkarzinom (Adeno- und großzelliges Karzinom) im April 2008. [1]

Der Wirksamkeitsvorteil von Pemetrexed/Cisplatin bei nicht vorbehandelten Patienten mit Adenokarzinom hebt den Stellenwert der histologischen Typisierung im klinischen Alltag für die Therapiewahl hervor und schreibt der Histologie einen prädiktiven Wert zu. „Mit der Histologie haben die Onkologen ein Instrument an der Hand, das eine individualisierte Therapie ermöglichen und mit dem ein sehr guter Behandlungserfolg erzielt werden kann“, so Professor Dr. Martin Wolf, Medizinische Klinik IV, Klinikum Kassel. Basis hierfür ist die enge Zusammenarbeit von Onkologen und Pathologen, die die Histologie anhand von immunhistochemischen und morphologischen Untersuchungsmethoden bestimmen. Einblicke in den einzigartigen Mikrokosmos der Lunge gewährte die Vernissage von Lilly Onkologie am 26. November 2009 in Bad Homburg.

Die interdisziplinäre Absprache zwischen Onkologen und Pathologen folgt aus der Wirkweise des Multi-Target-Enzym-Inhibitors Pemetrexed. Die Substanz greift in den Prozess der DNA- und RNA-Nukleotid-Synthese ein, indem sie drei Enzyme hemmt, darunter die Thymidylatsynthase (TS). Studienergebnisse konnten nachweisen, dass TS in den histologischen Typen des NSCLC unterschiedlich stark exprimiert wird: In Plattenepithelkarzinomen findet eine höhere Expression als in Adenokarzinomen statt. [2] In der niedrigeren TS-Expression liegt möglicherweise die Erklärung für die verbesserte Wirksamkeit von Pemetrexed bei Patienten mit Adenokarzinomen. „Basis für die Wahl einer effektiven Therapie ist somit ein aussagekräftiger histologischer Befund aus der Pathologie“, so Dr. Florian Länger, Facharzt für Pathologie, Hannover. Der histologische Befund eines Adenokarzinoms ist prädiktiv für das Ansprechen einer Pemetrexed-Behandlung in der Erstlinientherapie in Kombination mit Cisplatin. Ein weiterer Patientennutzen der Zweifachkombination zeigt sich neben dem Wirkungsprofil auch in den geringeren Nebenwirkungen gegenüber Gemcitabin/Cisplatin. Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie sind ebenso wie Alopezie im Pemetrexed-Arm signifikant seltener aufgetreten. [1]

Vernissage: Reise in den Mikrokosmos Lunge

Entstehung eines Bildes

Die nur wenige Millimeter großen Objekte werden präpariert, bevor sie unter das Mikroskop kommen. Zunächst wird das Gewebe chemisch fixiert, um Zellkomponenten wie Kohlenhydrate, Lipide und Proteine räumlich zu stabilisieren. Danach wird das Präparat in Alkohol eingelegt und entwässert. Anschließend wird der Alkohol durch flüssiges Kohlendioxid in einer Druckkammer ersetzt und erhitzt. Das flüssige, über den kritischen Punkt in Gas umgewandelte Kohlendioxid wird langsam abgelassen. Nun ist die Probe trocken. Nachdem das Gewebe unter Vakuum mit Gold bedampft wurde, ist es fertig für die Aufnahmen in einem Rasterelektronenmikroskop. Hierbei scannt ein Elektronenstrahl die mit Gold bedampfte Probe. Die von der Präparatoberfläche emittierten Elektronen werden gemessen und als Bilddateien gespeichert. Die als Schwarz-Weiss-Bilder aufgezeichneten Daten des Mikrokosmos werden danach am Computer koloriert.

„Reise in den Mikrokosmos Lunge“

„Reise in den Mikrokosmos Lunge“ – 1. Flimmerepithel: Der Hauptbronchus sowie die Lappen- und Segmentbronchien sind mit einem hochprismatischen Flimmerepithel ausgekleidet. Zwischen den mit Cilien ausgestatteten Zellen finden sich die Becherzellen. Die einzelligen Drüsen sezernieren Schleim, der die eingeatmete Luft feucht hält, zum Auffangen von kleinen Partikeln in der Atemluft dient und so die Luftwege reinigt. © Lilly Deutschland GmbH 2009

„Reise in den Mikrokosmos Lunge“ – 2. Flimmerepithel: Mit jedem Atemzug gelangen winzige Partikel in die Atemwege, die in dem Schleim der Becherzellen aufgefangen werden. Die ruderartige Bewegung der Cilien im Gleichklang transportiert den Schleim und die inhalierten Partikel in Richtung Rachen. Von dort aus werden sie verschluckt. © Lilly Deutschland GmbH 2009

„Reise in den Mikrokosmos Lunge“ – 3. Epithelzellen: Die größeren Bronchiolen sind mit einem einschichtigen Zylinderepithel ausgestattet, das Zellen mit Cilien und einzelne Becherzellen enthält. Von den größeren zu den kleineren Ästen des Bronchialbaums lässt die Menge der Cilien an der apikalen Oberfläche nach und die Epithelien werden dünner. Eingedrungene Partikel werden hier von Macrophagen entfernt. Die kleinsten Bronchiolen gehören schon zum respiratorischen Abschnitt der Atemwege und sind lediglich mit einem einschichtigen Alveolarendothel, das bereits den Gasaustausch von Sauerstoff und Kohlendioxid ermöglicht, ausgekleidet. © Lilly Deutschland GmbH 2009

„Reise in den Mikrokosmos Lunge“ – 4. Alveolen: Aus den am tiefsten in der Lunge gelegenen Bronchien zweigen sich die Alveolargänge ab, von denen zahlreiche Alveolen abgehen. Die alveolären Wände bestehen aus einem einschichtigen Alveolarendothel, das durch eine darunter liegende dünne Basalmembran und elastische Fasern gestützt wird. Über die alveolären Endothelzellen, die Typ-I-Pneumocyten, findet hauptsächlich die Diffusion der Atemgase statt. Eine zweite Art dieser Endothelzellen, die Typ-II-Pneumocyten, produzieren eine Substanz, die die Oberflächenspannung der Alveolen herabsetzt und so verhindert, dass diese kollabieren. © Lilly Deutschland GmbH 2009

„Reise in den Mikrokosmos Lunge“ – 5. Kapillaren: An der Außenseite der Alveolenwand findet sich ein Netz von Kapillaren, das Arteriolen und Venolen miteinander verbindet. Die Wände der Lungenkapillaren bestehen aus nur einer Schicht von Endothelzellen und einer sehr dünnen Basalmembran. Insgesamt misst die alveolär-kapilläre Membran nur etwa 0,5 Mikrometer – etwa ein Fünfzehntel des Durchmessers eines roten Blutkörperchens, den Erythrozyten –, um den schnellen Austausch von Sauerstoff und Kohlendioxid zwischen der alveolären Luft und den Erythrozyten im Blut zu ermöglichen. Die Erythrozyten können ihre Form flexibel den Gegebenheiten anpassen und so durch enge Kapillaren wandern. © Lilly Deutschland GmbH 2009

„Reise in den Mikrokosmos Lunge“  – 6. Adenokarzinom der Lunge: Die prallen, großen, mit kurzen Cilien besetzten Zellen sind Adenokarzinomzellen der Lunge, die in die Alveolen einwachsen und sie auskleiden. Die Drüsenfunktion der Adenozellen bleibt erhalten, so dass sie weiter kräftig Schleim produzieren und die Alveolen in kurzer Zeit füllen. Die glatten Zonen zeigen intaktes Alveolarepithel. © Lilly Deutschland GmbH 2009

„Reise in den Mikrokosmos Lunge“ – 7. Adenokarzinom: Adenokarzinome entstehen aus den peripheren Zellen der Bronchialdrüsen. Die Fotografie zeigt Adenokarzinome, die aus einer Kultur von Adenokarzinomzellen auf einer Agarplatte herangezogen wurden. Charakteristisch für Adenokarzinome sind Wachstumsmuster in drüsigen (=adeno) Strukturen. Sie zerstören beim Wachstum die Lungenstrukturen und behindern so den Gasaustausch. Die Krebszellen nutzen zum Wachstum die gute Blutversorgung der Lunge und bilden zusätzlich neue – krebseigene – Blutgefäße, die sie mit Nährstoffen versorgen. © Lilly Deutschland GmbH 2009

„Reise in den Mikrokosmos Lunge“ – 8. Zellteilung von Adenokarzinomzellen: Die unkontrollierte Teilung ist ein Merkmal von Tumorzellen. Hier ist die Teilung von gezüchteten Adenokarzinomzellen auf Agar zu sehen. Bevor sich die Zellen jedoch fortpflanzen können, findet in der Interphase des Zellzyklus die zusätzliche Bildung von Organellen und Cytosolbestandteilen als auch die Replikation der DNA statt. Hierfür spielt wiederum der Aufbau der DNA-Bausteine (Nukleotide) eine entscheidende Rolle. Pemetrexed greift durch Hemmung von drei Enzymen in den Prozess der Nukleotid-Biosynthese ein und kann die Teilung der Tumorzellen verhindern oder verlangsamen. © Lilly Deutschland GmbH 2009

„Reise in den Mikrokosmos Lunge“ – 9. Zellteilung einer Adenokarzinomzelle: Sind die Vorgänge in der Interphase abgeschlossen, beginnt in der Mitose-Phase des Zellzyklus die Wanderung der doppelten Chromosomensätze auf zwei Hälften, um zwei identische Zellen zu bilden. In der folgenden Zytokinese beginnen sich die Organellen der Zelle und das Cytosol aufzuteilen, bevor sich die Zelle teilt. © Lilly Deutschland GmbH 2009

„Reise in den Mikrokosmos Lunge“ – 10. Apoptose: Hier sind die verschiedenen Apoptosestadien der Zelle zu sehen, von der funktionsfähigen Adenokarzinomzelle (vorne rechts) bis hin zu den Überresten einer Zelle links unten im Bild. Die Apoptose ist ein reguläres genetisches Programm für den Zelltod. Extrinsische als auch intrinsische Signale, wie beispielsweise DN A-Schädigungen, können die Apoptose induzieren. Wird der apoptotische Tod von genmutierten Zellen gestört, kann dies zum klonalen Erhalt von den geschädigten Zellen führen und zur Tumorentstehung beitragen. © Lilly Deutschland GmbH 2009

„Reise in den Mikrokosmos Lunge“ – 11. Fortgeschrittene Apoptose: Die Induktion der Apoptose führt zur Aktivierung von Enzymen, die die Zelle auf verschiedene Weise schädigen, das Cytoskelett und den Zellkern zerstören. Als Folge beginnt die Zelle zu schrumpfen und sich aus dem Gewebeverband zu ziehen. Bläschen werden sichtbar, die durch die anschließende Ausstülpung der Membran entstehen. © Lilly Deutschland GmbH 2009

„Reise in den Mikrokosmos Lunge“ – 12. Apoptose vollendet: In der Endphase der Apoptose löst sich die Zelle in einzelne Zellteile mit eigener Membran auf. Die Fragmente werden von umliegenden Phagozyten aufgenommen und verdaut. © Lilly Deutschland GmbH 2009

Lilly Onkologie – Kompetenz in der Therapie thorakaler Tumoren

Die Krebsforschung von Lilly mit Ursprung in den sechziger Jahren gehört heute zu den Schwerpunkten des Unternehmens: Weltweit arbeiten Forscher intensiv an innovativen Behandlungsansätzen, um Patienten ein längeres Leben zu ermöglichen. Onkologika für thorakale Tumoren stehen hierbei im Fokus: Dazu zählt das Nukleosidanalogon Gemcitabin (Gemzar®), das in der Erstlinientherapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) in Kombination mit Cisplatin bereits als Standard gilt. Mit der Zulassung von Pemetrexed (Alimta®) in Kombination mit Cisplatin in der Erstlinientherapie steht Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit vorwiegend Nicht-Plattenepithelkarzinom (Adeno- und großzelliges Karzinom) in Europa eine weitere innovative Therapieoption zur Verfügung. Seit September 2004 ist Pemetrexed in Europa bereits als Monotherapie zur Behandlung von chemotherapeutisch vorbehandelten NSCLC-Patienten mit vorwiegend Nicht-Plattenepithelkarzinom (Adeno- und großzelliges Karzinom) und in Kombination mit Cisplatin für das maligne Pleuramesotheliom zugelassen. Pemetrexed ist ein innovativer Multi-Target-Enzym-Inhibitor, der drei Schlüsselenzyme der DNA- und RNA-Nukleotidsynthese blockiert und damit eine hohe Effektivität entwickelt. Dabei führt die Begleitmedikation mit Folsäure und Vitamin B12 zu einem besseren Toxizitätsprofil; die zehnminütige Infusion ermöglicht meist ein ambulantes Applikationsschema.

Quellen

1. Scagliotti G et al.; J Clin Oncol 2008; 26: 3543–355.
2. Ceppi P et al.; Cancer 2006; 107: 1589-1596.

Interessierte Ärzte erhalten weitere Informationen zur Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit Pemetrexed über Lilly Deutschland GmbH, Medizinische Information, Telefon-Nummer 06172/273-2929. 

Quelle : Pressegespräch und Vernissage der Firma Lilly zum Thema «Histologie und individualisierte Therapie – Reise in den Mikrokosmos Lunge» am 26.11.2009 in Bad Homburg (3K-Agentur für Kommunikation) (tB).