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Daratumumab

Erster vollhumaner monoklonaler Antikörper zur Therapie des multiplen Myeloms

Neuss (16. Juni 2016) – Daratumumab (Darzalex®) von Janssen ist der erste vollhumane monoklonale Antikörper zur Therapie des multiplen Myeloms, der im Mai 2016 die Zulassung in Europa erhalten hat.1 Mit seinem neuartigen Wirkprinzip stellt er eine wichtige neue Therapieoption für mehrfach vorbehandelte, erwachsene Patienten mit multiplem Myelom dar. Grundlage für die Zulassung waren die offenen multi-zentrischen Phase I/II-Studie GEN5012 und die Phase II-Studie MMY2002 (SI-RIUS)3.

Daratumumab erhielt am 20. Mai 2016 die Zulassung als Monotherapie für erwachsene Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom, die bereits eine Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor (PI) und einem Immunmodulator (IMiD) erhalten haben und die während der letzten Therapie einen Krankheitsprogress zeigten. Die zugelassene Dosierung beträgt 16 mg/kg Körpergewicht und wird als Infusion intravenös verabreicht.1

Neuer Wirkmechanismus als Therapiedurchbruch für stark vorbehandelte Patienten

In der Behandlung des Multiplen Myeloms stellen insbesondere auftretende Rezidive und sich ausbildende Resistenzen eine große Herausforderung dar. Das Gesamtüberleben in der Rezidivsituation hängt dabei häufig von der Anzahl der Vortherapien ab. Eine Real-World-Erhebung4 mehrfach vorbehandelter Patienten hatte zum Ergebnis, dass das mediane Gesamtüberleben bei doppelt-refraktären Patienten bei nur 7,8 Monaten (n=350), bei drei-bis vierfach refraktären Patienten sogar nur bei 5,1 Monaten (n=93) liegt. Dies zeigt den Bedarf an neuen Therapieoptionen für diese Patientenpopulation.

Durch die Identifizierung von spezifischen Oberflächenproteinen konnten neue Targets wie das multifunktionale Enzym CD38 ausgemacht werden, das auf der Oberfläche der Myelomzellen über das gesamte Krankheitsspektrum hinweg überexprimiert wird.5 Im Gegensatz dazu wurde auf hämatopoetischen Stammzellen eine verhältnismäßig geringe bis keine Expression von CD38 festgestellt,6,7 weshalb es sich besonders als Target eignet. CD38 ist an zahlreichen Prozessen wie der Zelladhäsion und der Signalweiterleitung beteiligt, die für die Proliferation und das Überleben maligner Zellen wichtig sind.8

Daratumumab bindet an CD38-exprimierende Zellen und induziert gemäß in-vitro Untersuchungen nach Bindung an CD38 durch Crosslinking die direkte Apoptose. Zudem wirkte es in in-vitro Studien auch indirekt über die Verminderung der Immunsuppression und über die Hemmung der Enzymfunktion, wodurch es ebenfalls zum Zelltod führt. Dieser Wirkmechanismus kann einen gezielten Angriff der Tumorzellen ermöglichen.9 Die klinische Bedeutung dieser in-vitro beobachteten Effekte und deren Auswirkungen auf das Tumorwachstum sind nicht vollständig geklärt.

Monotherapie mit überzeugender Wirksamkeit

Die Zulassung von Daratumumab stützt sich auf die Ergebnisse der offenen multizentrischen Phase I/II-Studie GEN5012 und der Phase II-Studie MMY2002 (SIRIUS)3. Primärer Wirksamkeitsendpunkt der GEN501-Studie war die Sicherheit von Daratumumab und primärer Wirksamkeitsendpunkt der SIRIUS-Studie war die Gesamtansprechrate (ORR). Sekundäre Endpunkte beider Studien waren u.a. das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) und die Ansprechdauer (DOR).2,3 Die Studien schlossen Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom ein, die bereits mehrere Vortherapien erhalten hatten und deren Erkrankung bei der Aufnahme in die Studie progredient war. 62 % der Studienteilnehmer der GEN501- und 82 % der SIRIUS-Studie hatten bereits ≥ 3 Vortherapien.10 In GEN501 erhielten 42 Patienten, in SIRIUS 106 Patienten Daratumumab als Monotherapie jeweils in einer Dosierung von 16 mg/kg.

Die Gesamtansprechrate betrug 29% der mit Daratumumab (16 mg/kg) Behandelten in der SIRIUS-Studie und 36 % in der GEN501-Studie.2,3 Die Patienten sprachen im Median nach etwa einem Monat auf die Behandlung an. Die kombinierte Analyse11 beider Studien (n=148) ergab eine ORR von 31 %, wobei 8,8 % der Patienten sehr gut auf eine Behandlung mit Daratumumab ansprachen (VGPR), vier Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) und drei Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) erreichten. 83 % der Patienten erreichten eine Stable Disease oder besser. Das geschätzte mediane OS betrug 20,1 Monate nach einem medianen Follow-Up von 20,7 Monaten (95 % CI, 16,6– NE).11

Gute Verträglichkeit bei mehrfach vorbehandelten Patienten

Der CD38-Antikörper Daratumumab weist als Monotherapie ein gutes Sicherheitsprofil auf. Die Therapie mit Daratumumab zeigte eine gute Verträglichkeit. Unerwünschte Ereignisse waren überwiegend mild (Grad 1/2).2,3

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Infusionsreaktionen (IRRs).1 Diese traten bei etwa der Hälfte aller Patienten (48 %) und überwiegend bei der ersten Infusion (95 %) auf. Die meisten IRRs waren von Grad 1 und 2, wohingegen es nur 3 % von Grad 3 und keine IRRs von Grad 4 gab. Andere sehr häufig berichtete Nebenwirkungen (≥ 20%) waren Fatigue (39%), Fieber (21%), Husten (21%), Übelkeit (27%), Rücken-schmerz (23%), Infektionen der oberen Atemwege (20%), Anämie (27%), Neutropenie 1 (22%) und Thrombozytopenie (20%).1 Während der Behandlung mit Daratumumab traten in der SIRIUS-Studie keine Substanz-assoziierten Therapieabbrüche auf.

Abbildungen

Abb. 1: Medianes Gesamtüberleben (Abbildung modifiziert nach 1).
In der kombinierten Analyse der Studien GEN501 und SIRIUS (n=148) betrug das mediane Gesamtüberleben (OS; in den beiden Studien jeweils sekundärer Endpunkt) 20,1 Monate nach einem medianen Follow-Up von 20,7 Monaten (95 % CI, 16,6–NE).

Quelle: 1. Usmani S, et al. Blood 2016; Published online before print May 23, 2016, doi: 10.1182/blood-2016-03-705210

Abb. 2: Ansprechrate (Abbildung erstellt aus 1).
Die Gesamtansprechrate (ORR), primärer Wirksamkeitsendpunkt der Phase I/II-Studie GEN501 und sekundärer Endpunkt der Phase II-Studie SIRIUS, lag in der gepoolten Analyse beider Studien bei 31,1 %, wobei 8,8 % der Patienten eine sehr gute partielle Remission zeigten (VGPR), 2,7 % der Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) und 2 % der Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) erreichten.

Quelle: 1. Usmani S, et al. Blood 2016; Published online before print May 23, 2016, doi: 10.1182/blood-2016-03-705210

Abb.3: Dosierschema (Abbildung erstellt aus 1).
Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht Daratumumab gemäß dem abge-bildeten Dosierschema, verabreicht als intravenöse Infusion. Des Weiteren wird eine Prä-und Postmedikation empfohlen, um das Auftreten von Infusionsreaktionen zu reduzieren.

Quelle: 1. Aktuelle DARZALEX®-Fachinformation

Literaturverweise

1. 1 Aktuelle DARZALEX®-Fachinformation
2. 2 Lokhorst HM et al., N. Engl. J. Med. 2015, 373(13):1207-19
3. 3 Lonial S et al., Lancet. 2016, pii:S0140-6736(15)01120-4
4. 4 Usmani S et al., Poster presented at the 57th American Society of Hematology, Annual Meeting and Exposition, Orlando, FL, 2015
5. 5 Santonocito AM et al., Leuk Res 2004;28(5):469–477.
6. 6 Malavasi F et al., Physiol. Rev. 2008, 88(3):841-86.
7. 7 Theilgaard-Mönch K et al., Bone Marrow Transplant. 2003, 32(12):1125-33
8. 8 Deaglio S et al., Blood 2005, 105(8):3042-3050
9. 9 Krejcik J et al., ASH 2015; Orlando, FL. Abstract 3037.
10. 10 Usmani S et al., Oral Presentation at the 57th American Society of Hematology, Annual Meeting and Exposition, Orlando, FL, 2015
11. 11 Usmani S et al., Blood 2016; Published online before print May 23, 2016, doi: 10.1182/blood- 2016-03-705210

Quelle: Janssen-Cilag, 16.06.2016 (tB).