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Deutscher Krebskongress 2012

Bendamustin ist ein fest etabliertes Basistherapeutikum für Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie

Berlin (25. Februar 2012) – Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist eine in der Regel unheilbare Erkrankung des höheren Lebensalters. Der einzige kurative Ansatz besteht in einer Knochenmarktransplantation, die jedoch nur für wenige Patienten indiziert ist. Bei der Mehrzahl der Patienten ist das angestrebte Therapieziel die Symptomlinderung und -kontrolle durch eine Chemotherapie.

Bendamustin (Levact®) ist das in Deutschland am häufigsten eingesetzte Zytostatikum bei der CLL und gilt als Basistherapeutikum, wie Prof. Dr. med. Wolfgang Knauf, Frankfurt, bei einer Podiumsdiskussion anlässlich des Deutschen Krebskongresses vom 22. bis 25. Februar 2012 ausführte.

CLL ist eine Erkrankung älterer, meist komorbider Menschen

Die CLL ist eine heterogene Erkrankung und die Therapieziele sind unterschiedlich. Sie reduziert signifikant die Lebensdauer und die Lebensqualität der betroffenen Patienten. Die Vorsitzende des Symposiums, PD Dr. med. Barbara Eichhorst, Köln, erläuterte, dass aufgrund des Lebensalters – das mediane Alter bei Diagnosestellung beträgt 72 Jahre – bei fast allen Patienten mit CLL Komorbiditäten vorliegen: In einer Untersuchung der Mayo Clinic hatten 89% der CLL-Patienten mehrere Begleiterkrankungen, bei 46% lag mindestens eine schwere Komorbidität vor (1). Häufig handelt es sich um Bluthochdruck, Rheuma, Hyperlipidämie, gastrointestinale Probleme, Herzkrankheiten oder Diabetes mellitus.

Die Therapieentscheidung hängt einerseits von der Biologie der Erkrankung und zum anderen von patientenbezogenen Faktoren wie Alter, Fitness und Komorbiditäten ab. Behandlungsstrategien müssen an den Gesundheitszustand des einzelnen Patienten angepasst sein. Während man bei jüngeren und körperlich fitten Patienten anstrebt, den Tumor so weit wie möglich zurückzudrängen, liegt der Behandlungsschwerpunkt bei der Mehrzahl der Patienten auf der Kontrolle und Linderung der Symptome. Eichhorst bemängelte, dass ältere Patienten, die die Mehrheit der CLL-Patienten ausmachen, in früheren Studien meist unterrepräsentiert waren.

Therapie der CLL: Entwicklung und Therapieoptionen

Prof. Dr. med. Robin Foà, Rom, fasste zunächst die Entwicklung der Behandlung der CLL bis heute zusammen. Früher wartete man den Verlauf der Krankheit ab und therapierte dann mit einem Alkylans wie Chlorambucil. Seit dem letzten Jahrzehnt ist laut Foà die Palette der Möglichkeiten wesentlich größer: Zytostatika wie z.B. Bendamustin, das in Italien erst seit der europäischen Zulassung im Jahr 2010 verfügbar ist, oder FC (Fludarabin plus Cyclophosphamid) und deren Kombinationen mit Immuntherapeutika (z.B. Rituximab oder Ofatumumab) haben die Therapieoptionen erweitert und verbessert. Auch die Knochenmarktransplantation und neue Substanzen wie Lenalidomid hält Foà für viel versprechend.

FCR ist nur für fitte Patienten eine Option

Seit Publikation der CLL 8 Studie gilt für fitte Patienten die Behandlung mit FCR als Standard (2). Diese Kombination ist jedoch nur bei fitten und gesundheitlich nicht eingeschränkten Patienten praktikabel, da sie hämatologische Toxizitäten wie schwere Neutropenien hervorrufen kann und das Immunsystem supprimiert. Somit können nur wenige Patienten eine FCR-Therapie erhalten, denn die meisten CLL-Patienten sind älter und haben bereits Begleiterkrankungen, so dass Alternativen zu FCR benötigt werden. Eine solche Alternative war über Jahre hinweg das Chlorambucil.

Durch Fludarabin können zwar mehr komplette Remissionen induziert werden als durch Chlorambucil, die Ergebnisse der Phase-III-Studie CLL5 der GCLLSG (German CLL Study Group) zeigen jedoch, dass hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) kein signifikanter Unterschied zwischen Chlorambucil und Fludarabin besteht. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit von Fludarabin mit der von Chlorambucil in der First-Line Therapie der fortgeschrittenen CLL bei über 65-jährigen Patienten verglichen (3). Das PFS betrug unter Chlorambucil 18 Monate und unter Fludarabin 19 Monate (nicht signifikant). Patienten, die Chlorambucil erhielten, erreichten mit 64 Monaten sogar ein längeres Gesamtüberleben als diejenigen unter Fludarabin (46 Monate). „Das haben wir so nicht erwartet, aber es ist eine wichtige Information“, kommentierte Foà.

Aktuelle Studien mit Chlorambucil

Ob Chlorambucil möglicherweise noch effektiver genutzt werden kann, wurde im Rahmen der einarmigen englischen Phase-II-Studie CLL 208 untersucht. 100 Patienten, die nicht für eine Fludarabin-basierte Therapie geeignet waren, erhielten eine First-Line Therapie mit Chlorambucil und Rituximab (4). Die Gesamtansprechrate (ORR) der auf dem ASH 2010 vorgestellten Studie betrug 80%, wobei 12% der Patienten eine komplette Remission erreichten. Im Median lag das PFS bei 23,9 Monaten. Zum Vergleich führte Foà die Phase-III-Studie LRF CLL4 an, in dessen Rahmen das PFS der nicht vorbehandelten CLL-Patienten bei alleiniger Gabe von Chlorambucil nur 18 Monate betrug. In einer noch laufenden Phase-II-Studie wird die Kombination Rituximab plus Chlorambucil in der First-Line evaluiert.

Foà diskutierte abschließend, ob die Therapie der CLL, z.B. durch Erhöhung der Rituximab-Dosis oder die zweite Generation von monoklonalen CD-20-Antikörpern noch weiter verbessern werden kann. Auch den Einsatz von Bendamustin zur Optimierung der Chemotherapie sieht er als viel versprechend an.

Bendamustin ist signifikant wirksamer als Chlorambucil

In Deutschland hat sich schon seit einigen Jahren Bendamustin als Standard-Zytostatikum für weniger fitte Patienten etabliert, führte Prof. Dr. med. Wolfgang Knauf, Frankfurt, aus. Denn Bendamustin ist als Monotherapie signifikant wirksamer als Chlorambucil, wie eine von ihm geleitete europäische Multicenter-Studie zeigt (5,6). Hier wurde Bendamustin randomisiert gegen Chlorambucil bei 319 CLL-Patienten im Binet-Stadium B beziehungsweise C verglichen. Die Patienten erhielten entweder 100 mg/m2 Bendamustin an Tag 1 und 2 oder 0,8 mg/kg Chlorambucil an den Tagen 1 und 15, jeweils alle 4 Wochen für 6 Zyklen. Bendamustin war Chlorambucil in allen Endpunkten signifikant überlegen. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug unter Bendamustin 21,6 Monate und unter Chlorambucil 8,3 Monate (p < 0,0001). „Es gab keinen Unterschied im PFS zwischen jüngeren (unter 65 Jahren) und älteren Patienten (mit mindestens 65 Jahren)“, so Knauf. Auch die hämatopoetischen Nebenwirkungen waren laut Knauf in den unterschiedlichen Altersgruppen vergleichbar.

Mit 68% im Bendamustin-Arm und 31% im Chlorambucil- Arm unterschied sich die Gesamtremissionsrate signifikant (p < 0,0001). Auch die Rate an kompletten Remissionen (CR) war unter Bendamustin mit 31% signifikant höher als unter Chlorambucil mit 2%. „Diese Ergebnisse sind von besonderer Bedeutung, denn Patienten, die eine CR erreichen, leben signifikant länger“, sagte Knauf. Denn seine beim ASH 2010 präsentierte Analyse der Überlebenszeiten in Abhängigkeit von der Remissionsqualität hatte ergeben, dass die Patientengruppe mit CR (n=53), das mediane Gesamtüberleben (OS) noch nicht erreicht hatte, während das OS aller anderen Patienten (n=266) im Median 75,9 Monate betrug (6). Die Patienten mit CR lebten im Median folglich signifikant länger als alle anderen Patienten (p=0,0018).

Bei Patienten, die eine PR erreichen, ist das Ziel, dass diese möglichst lange anhält. Erreichten Patienten unter Bendamustin eine partielle Remission (PR), so hielt diese mit 17,4 Monaten signifikant länger an als bei Patienten mit PR unter Chlorambucil (8 Monate)(5). Dies erklärte Knauf anhand der Qualität der PR unter Bendamustin: „Der Anteil an Patienten, der ausschließlich unter einer nodulären Resterkrankung (residual nodular disease) im Knochenmark litt, war im Bendamustin-Arm wesentlich größer als im Chlorambucil-Arm.“

Ein für die Patienten sehr wichtiger Faktor sei die Zeit bis zur nächsten Therapie. Diese war unter Bendamustin mit 31,7 Monaten dreimal so lang wie unter Chlorambucil mit 10,1 Monaten (6). In neuen Studien wird das Potenzial von Bendamustin bei der CLL weiter evaluiert.

Phase-II-Studie der DCLLSG zeigt Kombinationspotenzial von Bendamustin auf

Im Rahmen einer multizentrischen Phase-II-Studie erhielten CLL-Patienten eine First-Line Therapie aus 90 mg/m2 Bendamustin an den Tagen 1 und 2 kombiniert mit 375 mg/m2 Rituximab im ersten und 500 mg/m2 in allen weiteren Zyklen, insgesamt bis zu 6 Zyklen (7). Dabei betrug der Abstand zwischen den Zyklen 28 Tage. Nach im Median 5 Zyklen lag die Gesamtansprechrate der 110 Patienten mit auswertbaren Daten bei 90,9%, wobei 32,7% eine komplette klinische Remission erreichten. „Offenbar kann man mit einer Kombination von Bendamustin und Rituximab dieselbe Größenordnung an kompletten Remissionen erreichen wie mit dem FCR-Regime”, folgerte Knauf. Eine PR erreichten 55,5% und eine partielle noduläre Remission 2,7% der Patienten, bei 9,1% war die Erkrankung stabil. Nach 18 Monaten befanden sich noch immer 75,8% der Patienten in der Remission, das mediane PFS war noch nicht erreicht.

Prospektive Studie vergleicht BR mit FCR bei fitten Patienten

In der prospektiven randomisierten Phase-III-Studie CLL10 wird die Kombination Bendamustin plus Rituximab (BR) mit dem bei fitten Patienten empfohlenen Schema FCR (Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab) verglichen. Ziel dieser Studie ist, die Nicht-Unterlegenheit der BR-Kombination im Vergleich zu der Kombination von FCR in Hinblick auf die Effektivität (PFS) und der Häufigkeit der bedeutenden Nebenwirkungen wie Myelosuppression und die Rate an Infektionen bei Patienten mit bislang unbehandelter CLL zu evaluieren. Die Patientenrekrutierung ist bereits beendet, die Ergebnisse stehen jedoch noch aus.

Die CLL 10-Studie hatte kein Alterslimit als Einschlusskriterium. Eine Interimsanalyse im Juli 2011 hatte jedoch gezeigt, dass nur 21% der 564 eingeschlossenen Patienten über 65 Jahre und nur 14% über 70 Jahre alt waren. „Dies zeigt die Notwendigkeit einer alternativen Therapie zu FCR für diese Altersgruppe“, interpretierte Knauf.

Kasuistik veranschaulicht die Notwendigkeit alternativer Therapien zu FCR

Um diese Notwendigkeit zu veranschaulichen, stellte Knauf die Kasuistik eines 73-jährigen Patienten mit CLL vor, der unter multiplen Lymphomen und einer Organomegalie litt. Durch eine progressive Anämie und B-Symptomatik war eine Therapie erforderlich. Da der Patient eine chronische Herzinsuffizienz (EF 25-30%), arterielle Hypertension sowie Diabetes mellitus Typ II mit diabetischem Ulcus der Beine und diabetischer Retinopathie aufwies, war eine FCR-Behandlung nicht möglich. Stattdessen erhielt der Patient eine Kombinationstherapie aus Bendamustin und Rituximab. Nach 4 Zyklen seien keine Lymphome klinisch oder durch CT mehr nachweisbar gewesen, nach weiteren 2 Zyklen erreichte der Patient eine unbestätigte CR, so Knauf. Inzwischen sei er seit über 2 Jahren in einer klinisch kompletten Remission. „Deshalb denke ich, dass Bendamustin allein oder zusammen mit Rituximab vielleicht in der Lage ist, das Fenster zwischen dem FCR-Schema und einer Chlorambucil-Therapie zu vergrößern, so dass mehr Patienten eine effektive Therapie gegen ihre CLL erhalten können“, betonte Knauf.

Bendamustin ist fest etabliert im Behandlungsalltag in Deutschland

„Bendamustin ist fest etabliert im Behandlungsalltag in Deutschland. Es ist nicht nur effektiv, sondern auch gut verträglich und eine ganz klare Option für ältere Patienten mit Begleiterkrankungen.

Aber es ist für mich auch eine Alternative mit günstigerem Nebenwirkungsprofil für jüngere Patienten“, fasste Prof. Knauf in einem Interview nach dem Symposium zusammen.

Dieses ist online auf der Webseite der Deutschen Krebsgesellschaft im Arztbereich einzusehen unter http://www.krebsgesellschaft.de/arzt_dkk_2012,208551.html#exp

Literatur

• (1) Thunes et al. Leukemia & Lymphoma 2008;49:49-56 / Goede & Cramer, unveröffentlichte Daten
• (2) Hallek M. et al. Lancet 2010;376(9747):1164-74.
• (3) Eichhorst BF et al. Blood. 2009;114(16):3382-91.
• (4) Hillmen P et al. Blood 2010;116: Abstract 697
• (5) W. U. Knauf et al. J Clin Oncol 27 (2009);26:4378-83
• (6) W.U. Knauf et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) Nov 2010; Abstr. 2449; Poster
• (7) K. Fischer et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) Dec 2009; 114: Abstr. 205

Bericht: Carina Jung, Dr. Petra Ortner, München

Quelle: „Panel Discussion: Bendamustine or Chlorambucil – What Does the Typical CLL Patient Really Need?“ am 23. Februar 2012 anlässlich des Deutschen Krebskongresses vom 22. bis 25. Februar in Berlin, unterstützt durch Mundipharma, Limburg. (tB)