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DGHO-Jahrestagung 2017

Neue Daten zum Einsatz von Lenvatinib als Erstlinientherapie* bei Patienten mit nicht-resezierbarem Leberzellkarzinom (unresectable hepatocellular carcinoma, uHCC)

Frankfurt/Main (2. Oktober 2017) – Große Aufmerksamkeit fand bei der diesjährigen DGHOJahrestagung in Stuttgart eine Präsentation der Daten zur internationalen, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie REFLECT (n=954), in der Lenvatinib bei Patienten mit nichtresezierbarem Leberzellkarzinom als erste Systemtherapie im Hinblick auf das Gesamtüberleben (overall survival, OS) als primären Endpunkt dem aktuellen Versorgungsstandard Sorafenib nicht unterlegen war, wie Prof. Arndt Vogel (Hannover) auf einer Presseveranstaltung berichtete. Bei den sekundären Endpunkten progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS), Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (time to progression, TTP) und objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) zeigte Lenvatinib darüber hinaus signifikante Verbesserungen gegenüber Sorafenib [1]. Die gezeigten Vorteile hinsichtlich der Wirksamkeit mit Lenvatinib gegenüber Sorafenib gingen nicht mit einer Verschlechterung der Lebensqualität einher [2].

„Die Ergebnisse der REFLECT-Studie zeigen, dass Lenvatinib bei Patienten mit nichtresezierbarem HCC beim Gesamtüberleben genauso wirksam ist, wie die einzige zugelassene systemische Therapie mit Sorafenib. Darüber hinaus weisen die Daten auf signifikante und klinisch relevante Verbesserungen beim progressionsfreien Überleben, der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung und der objektiven Ansprechrate hin. Damit eröffnet sich nach zehn Jahren eines therapeutischen Stillstands erstmals die Möglichkeit, das Spektrum der Systemtherapie in der Erstlinie um eine effektive Behandlungsoption zu erweitern. Das ist ein wichtiger Fortschritt, damit wir Patienten mit einem nicht-resezierbaren HCC besser behandeln können“, unterstrich der Mitautor der Studie Prof. Vogel.

Nicht-resezierbares Leberzellkarzinom: Lenvatinib so wirksam wie Sorafenib

Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, überlebten im Median 13,6 Monate im Vergleich zu 12,3 Monaten mit Sorafenib (HR: 0,92, 95% KI: 0,79-1,06). Die Studie konnte damit zeigen, dass Lenvatinib beim primären Endpunkt Gesamtüberleben nicht unterlegen war. Das mediane PFS verdoppelte sich mit Lenvatinib von 3,7 auf 7,4 Monate im Vergleich mit Sorafenib (HR: 0,66, 95% KI: 0,57-0,77; p<0,00001). Auch die mediane TTP war mit Lenvatinib deutlich länger als mit Sorafenib (8,9 vs. 3,7 Monate; HR: 0,63; 95% KI: 0,53-0,73; p<0,00001). Im Lenvatinib-Arm war zudem die ORR signifikant höher als im Vergleichsarm (24,1% vs. 9,2%; Odds Ratio: 3,13; 95% KI: 2,15-4,56; p<0,00001) [1].

Zu den häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Arzneimittelwirkungen unter Lenvatinib-Therapie gehörten Bluthochdruck (42%), Diarrhoe (39%), verminderter Appetit (34%) und Gewichtsverlust (31%). Die einzige Nebenwirkung von Grad 3/4, die bei mehr als 10% der Patienten auftrat, war Bluthochdruck [1].

Hinweise auf Vorteile auch bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität

Weitere positive Daten aus der REFLECT-Studie liegen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (health-related quality of life, HRQoL) mit Lenvatinib gegenüber Sorafenib vor [2]. Die HRQoL wurde anhand verschiedener Analyseinstrumentarien (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-HCC18, EQ-5D-3L) jeweils vor Behandlungsbeginn, am Tag 1 eines jeden Zyklus sowie nach Beendigung der Behandlung mit Lenvatinib bzw. Sorafenib erfasst und die Zeit bis zur Verschlechterung für jede HRQoL-Dimension ermittelt. Die HRQoL verschlechterte sich erwartungsgemäß in beiden Studienarmen während der Behandlung, wobei die Verschlechterung für die meisten der erfassten HRQoL-Dimensionen vergleichbar war. Klinisch relevant langsamer verlief die Verschlechterung der HRQoL unter Lenvatinib für die Dimensionen Rollenfunktion (2,0 vs.1,9 Monate; HR: 0,83; 95% KI 0,71-0,97; p=0,0098), Schmerzen (2,0 vs. 1,8 Monate; HR: 0,82; 95% KI 0,70-0,95; p=0,006), Diarrhoe (4,6 vs. 2,7 Monate; 95% KI 0,45-0,63; p<0,0001), Ernährung (4,1 vs. 2,8 Monate; HR: 0,81: 95% KI 0,68-0,95; p=0,006) und Körperbild (2,8 vs. 1,9 Monate; HR: 0,79; 95% KI 0,68-0,93; p=0,0041) im Vergleich zu Sorafenib [2].

„Die Auswertung bestätigt die erwartete Nicht-Unterlegenheit von Lenvatinib gegenüber Sorafenib im Hinblick auf die meisten erfassten relevanten Dimensionen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Die darüber hinaus erhaltenen Hinweise für eine signifikante Verzögerung einzelner Lebensqualitätsdimensionen unterstützen den Einsatz von Lenvatinib beim nicht-resezierbaren Leberzellkarzinom“, sagte Prof. Vogel.

Zulassung beim Leberzellkarzinom wird mit Spannung erwartet

Auf der Grundlage der REFLECT-Daten hat Eisai in diesem Jahr einen Zulassungsantrag für Lenvatinib als Erstlinientherapie für Patienten mit nicht-resezierbarem HCC bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA und weiteren Zulassungsbehörden gestellt.

„Das Leberzellkarzinom ist die weltweit zweithäufigste Todesursache bei Krebserkrankungen. Im fortgeschrittenen Stadium sind die Behandlungsoptionen limitiert. Patienten, die für keine lokalen Therapieverfahren geeignet sind, haben eine schlechte Prognose. Wir hoffen, dass durch die Zulassung weiterer Substanzen wie Lenvatinib das Überleben der Patienten in diesem Stadium verbessert wird“, sagte Prof. Vogel.

Bereits in klinischer Anwendung beim Schilddrüsen- und Nierenzellkarzinom

Lenvatinib (KISPLYX®) ist in Kombination mit Everolimus bereits als Zweitlinientherapie nach einer gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (vascular endothelial growth factor, VEGF) gerichteten Behandlung beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC) zugelassen [3]. Die Zulassung durch die europäische Zulassungsbehörde EMA erfolgte aufgrund der überzeugenden Ergebnisse der offenen Phase-II-Studie HOPE in einem beschleunigten Verfahren. Die HOPE-Daten zeigten eine signifikante Verlängerung des medianen PFS im Kombinationsarm, Lenvatinib plus Everolimus, gegenüber dem bisherigen Standard Everolimus allein von 5,5 Monaten (95% KI 3,5-7,1) auf 14,6 Monate (95% KI 5,9-20,1; HR: 0,40; 95% KI 0,24-0,68; p=0,0005). Auch das mediane OS war mit Lenvatinib plus Everolimus signifikant länger (25,5 Monate (95 % KI 16,4-NE) vs. 15,4 Monate (95% KI 11,8–19,6; HR: 0,51; 95% KI 0,30–0,88; p=0,0005)) und die objektive Ansprechrate signifikant höher als mit Everolimus allein (43% vs. 6%; p<0,0001) [4].

Unter dem Handelsnamen LENVIMA® hat Lenvatinib außerdem eine Zulassung für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem (papillärem/follikulärem/Hürthle-Zell-) Schilddrüsenkarzinom, das nicht auf eine Radiojodtherapie angesprochen hat (radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer, rr-DTC) [5]. Diese basiert auf den Daten der doppelblinden klinischen Phase-III-Studie SELECT, wonach Lenvatinib das mediane PFS im Vergleich mit Placebo auf etwa das Fünffache verlängerte (18,3 vs. 3,6 Monate; HR: 0,21; 99% KI 0,14–0,31; p<0,001). Mehr als 64% der Patienten sprachen auf die Lenvatinib-Therapie an [6]. In einer aktualisierten Analyse der SELECT-Studie konnte der klinisch relevante PFS-Vorteil von Lenvatinib nochmals bestätigt werden [7].

Lenvatinib in der Forschung

„Lenvatinib ist ein oraler Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der die VEGF-Rezeptoren 1-3, die Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR) 1-4 und darüber hinaus weitere relevante Signalwege der Krebsentstehung blockiert [1,2,8]. Diese multiple Antitumoraktivität von Lenvatinib und die indikationsübergreifende Wirksamkeit bestärken uns in der weiteren Erforschung der Substanz. Wir hoffen, dass wir uHCC-Patienten mit Lenvatinib bald eine weitere Behandlungsoption zur Verfügung stellen können. In weiteren onkologischen Studien wird derzeit auch die Kombination von Lenvatinib mit der Immuntherapie geprüft“, so Dr. Patrik Höller, Leiter der Geschäftseinheit Onkologie der Eisai GmbH.

Lenvatinib

Der von Eisai entdeckte und entwickelte Wirkstoff Lenvatinib ist eine orale Therapie mit einem spezifischen Inhibitionsprofil essentieller Rezeptortyrosinkinasen (RTK), der sich von den anderen TKI unterscheidet. Lenvatinib inhibiert gleichzeitig die Aktivität mehrerer unterschiedlicher Moleküle, darunter VEGFR, FGFR, RET, KIT und den thrombozytären Wachstumsfaktor-Rezeptor (platelet-derived growth factor receptors, PDGFR) [9,10,11]. Somit ist Lenvatinib der möglicherweise erste TKI, der gleichzeitig FGFR 1-4 und VEGFR 1-3 inhibiert. Darüber hinaus erfolgt die Bindung von Lenvatinib bei der Kinaseinhibition nach dem sogenannten Typ-V-Bindungsmodus, der sich vom Bindungsmodus anderer bekannter TKI unterscheidet [12].

Der Bindungsmodus (Typ V) von Lenvatinib

Die Kinaseinhibitoren werden in Abhängigkeit von ihrer Bindungsstelle und der Konformation, die die jeweilige Kinase im Komplex mit ihnen einnimmt, in verschiedene Typen eingeteilt (Typ I bis Typ V). Die meisten zurzeit zugelassenen Tyrosinkinaseinhibitoren sind entweder Typ I- oder Typ-II-Inhibitoren. Strukturuntersuchungen mittels Röntgenkristallografie haben jedoch ergeben, dass die Kinaseinhibition durch Lenvatinib über einen anderen Bindungsmodus (Typ V) erfolgt, der sich vom Bindungsmodus der bisher verfügbaren Kinaseinhibitoren unterscheidet. Darüber hinaus wurde durch kinetische Analysen gezeigt, dass Lenvatinib die Kinaseaktivität schnell und wirksam inhibiert, was – so wird vermutet – eine Folge dieses Bindungsmodus sein könnte [13].

Über Leberzellkarzinom

Das Leberzellkarzinom ist eine komplexe Erkrankung mit schlechter Prognose, von der weltweit rund 90 % der Leberkrebspatienten betroffen sind [14]. Im letzten Jahrzehnt ist die Zahl der Leberkrebsfälle in Europa konstant gestiegen [15]. uHCC ist ein fortgeschrittenes, schwierig zu behandelndes Stadium von Leberkrebs, von dem über 70 % der Patienten betroffen sind [16]. HCC ist weltweit die zweithäufigste Todesursache bei Krebserkrankungen. Es wird geschätzt, dass diese Erkrankung im Jahr 2012 die Todesursache von fast 746.000 Patienten weltweit war [17]. 2012 wurde bei schätzungsweise 71.000 Patienten in Europa Leberkrebs diagnostiziert, und 69.000 Patienten starben an dieser Erkrankung [18].

Über Nierenzellkarzinom

Das klarzellige Nierenzellkarzinom ist eine Form des Nierenkarzinoms, das seinen Ursprung in den proximalen Tubuli in der Niere hat. Darüber hinaus entstehen andere Formen des Nierenzellkarzinom auch in den kortikalen und distalen Sammelrohren. Tumore der Niere, die nicht in der Definition des Nierenzellkarzinoms enthalten sind, sind unter anderem Tumore des Nierenbeckens [19].

Das Nierenzellkarzinom macht etwa 90% aller malignen Nierenkrankheiten und geschätzte 2-3% aller Krebsfälle aus, wobei die Inzidenz in den westlichen Ländern am höchsten ist. Während der letzten beiden Jahrzehnte bis heute kam es weltweit zu einem jährlichen Anstieg der Inzidenz dieser Krankheit um 2% [20].

Über Schilddrüsenkrebs

Als Schilddrüsenkrebs (Schilddrüsenkarzinom) wird ein maligner Tumor im Gewebe der Schilddrüse, welche am Hals unterhalb des Kehlkopfs in der Nähe der Luftröhre liegt, bezeichnet [21]. Er tritt häufiger bei Frauen als bei Männern auf, zumeist im Alter zwischen 40 und 60 Jahren [22].

Schilddrüsenkrebs betrifft in Europa jährlich mehr als 52.000 Menschen [23]. Die Inzidenz von Schilddrüsenkrebs ist im vergangenen Jahrzehnt signifikant angestiegen, und zwar um 69% bei Männern bzw. 65% bei Frauen. Die am häufigsten auftretenden Formen des Schilddrüsenkrebses sind das papilläre und das follikuläre Karzinom (einschließlich Hürthle-Zell-Karzinom), die als differenzierte Schilddrüsenkarzinome (DTC) klassifiziert werden und etwa 90% aller Fälle ausmachen [24]. Die verbleibenden Fälle werden als medullär (5-7%) oder anaplastisch (1-2%) klassifiziert [25].

Während die meisten DTC-Patienten chirurgisch und mit Radiojodtherapie kausal therapiert werden können, ist die Prognose für Patienten, die auf diese Behandlung nicht ansprechen, schlecht [24]. Für diese schwer zu behandelnde, lebensbedrohliche und behandlungsrefraktäre Form von Schilddrüsenkrebs gibt es nur begrenzte Behandlungsoptionen [25].

Eisai in der Onkologie

Basierend auf unserer wissenschaftlichen Expertise setzen wir uns für sinnvolle Innovationen in der Krebsforschung ein. Dabei kommt uns die Fähigkeit zugute, Forschungsarbeiten und präklinische Forschung global durchführen zu können, sowie kleine Moleküle, therapeutische Impfstoffe, biologische Wirkstoffe und die Therapie unterstützende Pflegemittel für Krebserkrankungen mit unterschiedlichen Indikationen zu entwickeln.

Über Eisai Co., Ltd.

Eisai Co., Ltd. ist ein führendes, weltweit agierendes forschungs- und entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in Japan. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge – wir nennen dies unsere „human health care (hhc)“-Philosophie. Mit mehr als 10.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer hhc-Philosophie, indem wir innovative Produkte in verschiedenen therapeutischen Bereichen anbieten, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht, wie etwa der Onkologie und der Neurologie.

Als global tätiges pharmazeutisches Unternehmen engagieren wir uns gemäß unserem Unternehmensleitbild für Patienten überall auf der Welt – durch Investitionen und Beteiligungen an partnerschaftlichen Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln in Entwicklungs- und Schwellenländern.

• Weitere Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter www.eisai.com

Anmerkung

• *Derzeit liegt keine Zulassung von Lenvatinib beim nicht-resezierbarem Leberzellkarzinom vor.

Literartur

1. Cheng AL et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4001); oral presentation
2. Vogel A et al. ESMO 2017, Proffered Paper Session − Gastrointestinal tumours, non-colorectal 2, Abstract No. 618O
3. Fachinformation Kisplyx®; Stand Juni 2017
4. Motzer RJ et al. Lancet Oncol. 2015 Nov;16(15):1473-82
5. Fachinformation LENVIMA®; Stand: Juni 2017
6. Schlumberger M et al. N Engl J Med 2015;372:621-30
7. Gianoukakis AG et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 6089) (Poster ASCO 2016)
8. S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms. Langversion 1.2., April 2017; AWMF-Registriernummer: 043/017-O
9. Matsui J et al. Clin Cancer Res 2008;14(17):5459-65
10. Matsui J et al. Int J Cancer. 2008;122(3):664-71
11. Okamoto K et al. Cancer Lett. 2013 Oct 28;340(1):97-103
12. Okamoto K et al.: ACS Med Chem Lett 2015;6:89-94
13. Wu P. Drug Discovery Today, July 2015;1-6
14. Weledj E et al. Annals of Medicine & Surgery 2014; 3(3):71-76
15. McGlynn KA et al. Clin Liver Dis 2011; 15(2):223-243
16. Lencioni R et al. The Oncologist 2010;15:42-52
17. World Health Organization. Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. GLOBOCAN Cancer Fact Sheets: Liver Cancer. Available at: http://gco.iarc.fr/today/data/pdf/factsheets/cancers/cancer-fact-sheets-7.pdf Accessed June 2017
18. National Cancer Institue at the National Institute of Health; http://www.cancer.gov/types/kidney/patient/kidney-treatment-pdq (Zugriff: Juni 2017)
19. National Cancer Institue at the National Institute of Health; http://www.cancer.gov/types/kidney/patient/kidney-treatment-pdq (Zugriff am 18.11.2016)
20. Ljungberg B et al.: Guidelines on Renal Cell Carcinoma: Update March 2015.; http://uroweb.org/wpcontent/uploads/10-Renal-Cell-Carcinoma_LR-LV2-2015.pdf (Zugriff am 14.9.2016)
21. Cabanillas ME, Dadu R.: Minerva Endocrinol. 2012 Dec; 37(4):335-356  23
22. EUCAN 2015. Abrufbar unter: http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/Cancer.aspx?Cancer=35. (Zugriff Juni 2015)
23. Thyroid Cancer Basics. 2012. Abrufbar unter: www.thyca.org. (Zugriff November 2016)
24. Pacini F et al. ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol. 2012;23 (suppl 7):vii110-vii119
25. Thyroid Cancer Basics. 2012. Abrufbar unter: www.thyca.org. (Zugriff November 2016)

Quelle: Eisai, 02.10.2017 (tB).