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DGIM 2015

Bedeutung der stratifizierten Therapie für die ärztliche Praxis

Mannheim (19. April 2015) – Arzneimittel werden hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und Verträglichkeit statistisch für eine Testpopulation evaluiert. Für den individuellen Patienten kann dies mit einer erheblichen Unschärfe verbunden sein. Eine Stratifizierung anhand diagnostischer Gentests, wie die von STADA Diagnostik, ermöglicht es, die verfügbaren Wirkstoffe zielgenauer einzusetzen. Inzwischen liegen zahlreiche Erfahrungen aus der ärztlichen Praxis in Bezug auf die stratifizierte Anwendung von Antidepressiva, Statinen, Clopidogrel und Tamoxifen vor. Auf einer Podiumsdiskussion im Rahmen des 121. Kongresses der DGIM wurde der Stellenwert der stratifizierten Arzneimitteltherapie hinsichtlich einer besseren Therapiesicherheit erörtert. Im Fokus stand dabei auch, welche Möglichkeiten sich dem niedergelassenen Arzt im Praxisalltag für eine effektive, patientenindividuelle Therapieeinstellung bieten.

„Bei der stratifizierten Arzneimitteltherapie geht es um die gezielte Auswahl eines Arzneimittels aus dem verfügbaren Repertoire,“ erläuterte Prof. Dr. Theo Dingermann, Experte für pharmazeutische Biologie am Uniklinikum Frankfurt. Dabei werden sowohl die molekulare Charakteristik des Wirkstoffs selbst als auch die individuelle genetische Ausstattung des Patienten bezüglich der pharmakokinetischen Interaktionspartner berücksichtigt. Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung, aber auch die Affinität zum Target können sich stark von Patient zu Patient unterscheiden – denn jeder Mensch weist etwa 3 Millionen DNA-Variationen, sogenannte Polymorphismen, auf. Die Darstellung wichtiger genetischer Varianten und deren Zuordnung zu daraus resultierenden Metabolisierungstypen bildet damit die Grundlage der stratifizierten Arzneimitteltherapie. „Arzneimittel erhalten dadurch ihre eigene Diagnostik, denn wir haben festgestellt, dass Unverträglichkeiten und Unwirksamkeiten häufig ein genetisches Korrelat besitzen,“ so Dingermann.

Mehr Therapiesicherheit

Dies sei ein Hauptgrund für den begrenzten Therapieerfolg unter grundsätzlich gut wirksamen Medikationen. So wird bei Langzeittherapien die erwünschte Arzneimittelwirkung zunächst nur in etwa 60% der Fälle erreicht.1 Die Auswahl von Arzneien erfolgt meist noch nach dem Black Box-Prinzip und muss für eine gute Therapieeinstellung oft über viele Konsultationen hinweg angepasst werden. Eine Ermittlung der individuellen Pharmakokinetik kann nicht nur die Therapiefindung erleichtern, sondern auch Risiken verringern.

Erhöhte Risiken bestehen etwa, wenn ein Wirkstoff ineffektiv abgebaut wird oder eine abweichende Verteilung mit erhöhten Konzentrationen außerhalb des Wirkorts aufweist. Auch eine erhöhte bzw. beschleunigte Aufnahme sowie bei Prodrugs eine zu schnelle Aktivierung, kann zu unverhältnismäßigen Nebenwirkungen führen. Therapieversagen hingegen resultiert, wenn ein Prodrug nicht aktiviert wird, der Wirkstoff nicht effektiv mit seinem Target interagiert, es nicht in ausreichender Menge erreicht oder zu schnell abgebaut wird. Bei prophylaktischen Medikationen bleibt eine pharmakokinetisch bedingte Unwirksamkeit häufig unerkannt.

Als Beispiel für eine Verbesserung der Therapiesicherheit nannte Dingermann die (Sekundär-) Prophylaxe gegen Herzinfarkt und Schlaganfall: Das Prodrug Clopidogrel wird erst durch das Leber-Enzym CYP2C19 aktiviert. Träger bestimmter Polymorphismen in diesem Enzym sind Clopidogrel-Non-Responder. Vor dieser Gefahr hat die FDA bereits 2009 in einer Blackbox gewarnt und auf einen entsprechenden Gentest hingewiesen. „Für Nonresponder ist bei Bedarf einer Antikoagulation Prasugrel angezeigt, was jedoch keine generelle Alternative darstellt, da es mit einem höheren Blutungsrisiko behaftet und auch teurer ist“, führte Dingermann aus.

Verbesserte Adhärenz unter Statinen

Bei Statinen steht häufig die schlechte Compliance einer effektiven Kontrolle des Cholesterinspiegels entgegen. In zwei großen Kohortenstudien (Jackevicius et al. 2002/Benner et al. 2002) lag die Langzeitadhärenz nur bei 25 bzw. 23%. „Da der Schutzeffekt für den Patienten nicht spürbar ist, hält er die Prävention mit Statinen nur durch, wenn das gewählte Präparat nebenwirkungsarm ist,“ kommentierte Prof. Dr. Peter Grützmacher, Lipidologe und Chefarzt der internistischen Klinik in Frankfurt. Dies wurde durch ein aktuelle Veröffentlichung (Maningat et al. 2013) bestätigt, die Nebenwirkungen als Hauptgrund für den Abbruch der Statintherapie nannte. Zu Statin-Myopathie kann es unter anderem kommen, wenn das gewählte Statin aufgrund von Polymorphismen in den Einwärtstransportern nicht effektiv in die Leber aufgenommen wird.

„In unserer Lipidambulanz, der gezielt Patienten zugewiesen werden, die Probleme mit der Standard-Behandlung haben, ist der DNA-Test Statine ein hilfreiches Tool“, sagte Grützmacher. „Mit diesem Test kommen wir im klinischen Alltag schneller zum Ziel, nämlich eine symptomfreie, risikofreie, gut verträgliche Statin-Behandlung und Komedikation zu etablieren für die nächsten zehn oder 30 Jahre“, führte der Internist aus. Der zusätzliche Zeitaufwand für den Test sei dagegen zu vernachlässigen. „Der Test ist schnell erläutert. Es reichen wenige, einfach verständliche Erklärungen aus. Die Akzeptanz bei den Patienten ist sehr hoch“, berichtete Grützmacher.

Auch das Zielenzym der Statine, die HMG-CoA-Reduktase, unterliegt genetischen Variationen, welche eine Kontrolle des Cholesterinspiegels behindern können. Mittels DNA-Test (z.B. STADA Diagnostik Statine) kann für jeden Patienten ein Statin-Profil erstellt werden. Dieses enhält detaillierte Empfehlungen, welcher Wirkstoff in welcher Dosis beim Patienten hinsichtlich der Metabolisierung optimal wirken kann und zugleich das geringste Nebenwirkungsrisiko aufweist. „Ich halte es für vernünftig, bei der Verschreibung mit einem Basis-Statin zu beginnen, aber beim Auftreten von Problemen den Test zu machen, statt alle anderen Statine und Dosierungen nach der Trial-and-Error-Methode durchzuprobieren“, so Grützmacher.

Rasche und zielgerichtete Therapieeinstellung bei Depressionen

Bei der Behandlung depressiver Menschen spiele der Faktor Zeit eine besonders wichtige Rolle, erläuterte Dr. Alexander Foit, niedergelassener Neurologe aus Radolfzell. Angesichts der großen Bandbreite von Antidepressiva steht zwar für die meisten behandlungsbedürftigen Patienten eine wirksame Therapieoption zur Verfügung, die Wirkstoff- und Dosisfindung bei Antidepressiva gestaltet sich jedoch oft sehr langwierig. Ein Grund für vergebliche Therapieversuche ist der Abbau von Antidepressiva über die sehr variablen Cytochrom-P450-Enzyme CYP2C19 und CYP2D6. Je nach Polymorphismus kann es zu unzureichenden oder erhöhten Wirkspiegeln kommen. Für die Verträglichkeit und Wirksamkeit der Medikation ist das Erreichen und konstante Aufrechterhalten der gewünschten Wirkdosis jedoch essentiell.

Eine gezielte Vorauswahl aus den verfügbaren Wirkstoffen ermöglicht der DNA-Test STADA Diagnostik Antidepressiva. Berücksichtigt werden dabei die 16 meist verordneten Substanzen der Wirkstoffklassen selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI), selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSNRI), Trizyklika und Tetrazyklika. „Ich informiere den Patienten grundsätzlich zu Beginn einer medikamentösen Behandlung über die Testoption“, so Foit. „Wenn es im Therapieverlauf Zweifel an der Wirksamkeit des verschriebenen Antidepressivums gibt, spreche ich den DNA-Test Antidepressiva noch einmal gezielt an“, sagte der Neurologe. Er empfinde die Behandlungsempfehlungen, die mit dem Testergebnis neben den genetischen Befunden geliefert werden, als gute Stütze und Bestätigung für die passende Therapieoption. „Ich möchte diese zusätzlichen Informationen nicht missen“, sagte Foit, der den Test regelmäßig einsetzt. „Die Kosten, die der Patient zum Teil selbst tragen muss, relativieren sich, wenn dem Patienten klar wird, welches Leiden er sich dadurch möglicherweise ersparen kann“, resümierte er.

Quelle

• (1) Harvard Business Review, Oktober 2007

Über STADApharm

Die STADApharm GmbH ist spezialisiert auf den Vertrieb verschreibungspflichtiger Markenprodukte sowie apothekenexklusiver Diagnostika, die die Produktlinie STADA Diagnostik bilden. Diese umfasst zum einen Selbsttests und Blutzuckermessgeräte zur einfachen Anwendung zu Hause. Zum anderen zählen dazu vier DNA-Tests, die mittels einer DNA-Analyse die Eignung bestimmter Wirkstoffe für den einzelnen Patienten untersuchen und dadurch eine individualisierte Arzneimitteltherapie sowie mehr Therapiesicherheit ermöglichen. Gemäß Gen-Diagnostik-Gesetz werden die DNA-Tests nach einer vorherigen Beratung ausschließlich vom Arzt durchgeführt. Damit zählen diese Tests genau wie der neueste Test der Produktfamilie, der Ebola-Schnelltest, zu den Diagnostika, die vom Fachpersonal angewendet werden.

STADApharm ist ein einhundertprozentiges Tochterunternehmen der STADA Arzneimittel AG, Deutschlands einzigem unabhängigen Generika-Hersteller. STADA ist weltweit mit rund 50 Vertriebsgesellschaften in mehr als 30 Ländern vertreten. Markenprodukte wie Grippostad und Ladival zählen in Deutschland zu den meistverkauften ihrer Produktkategorie. Im Geschäftsjahr 2014 erzielte STADA einen Konzernumsatz von 2.062,2 Mio. Euro, ein bereinigtes Ergebnis vor Zinsen, Steuern und Abschreibungen (EBITDA) von 431,9 Mio. Euro und einen bereinigten Konzerngewinn von 186,2 Mio. Euro. Zum 31. Dezember 2014 beschäftigte STADA weltweit 10.363 Mitarbeiter.

Quelle: Podiumsdiskussion zum Thema „Stellenwert, Möglichkeiten und Herausforderungen der stratifizierten Therapie in der ärztlichen Praxis“ im Rahmen des 121. Kongresses der DGIM am 19.04.2015 in Mannheim (Stada Arzneimittel) (tB).