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DGK Jahrestagung 2018

Antikoagulation 2018: Einfach – Sicherer in die Zukunft?!

Mannheim (5. April 2018) – Die orale Antikoagulation mit LIXIANA® (Edoxaban) zur Schlaganfallprophylaxe bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) hat sich im klinischen Alltag etabliert. Die Patienten profitieren von einem um 20 % reduzierten relativen Risiko für schwere Blutungen im Vergleich zu einer Therapie mit dem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Warfarin und der einfachen, einmal täglichen oralen Anwendung.1,2 Im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) wurde die überlegene Sicherheit von Edoxaban in präspezifizierten Subgruppen der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 und die Bedeutung der richtigen Dosierung von Nicht-VKA oralen Antikoagulanzien (NOAKs) unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Lars Maier, Regensburg, und Prof. Dr. Tienush Rassaf, Essen, diskutiert. 

ENGAGE AF-TIMI 48 ist mit 21.105 Patienten die größte NOAK-Zulassungsstudie bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern.1 Nach den Worten von Prof. Dr. Ingo Ahrens, Köln, wurden deshalb zahlreiche Subgruppen-Analysen durchgeführt, die alle eine konsistent vergleichbare Wirksamkeit und überlegene Sicherheit von Edoxaban gegenüber Warfarin gezeigt haben. 

Exemplarisch stellte Ahrens die Subgruppe der älteren Patienten vor. Die Entscheidung für eine Antikoagulation sei bei älteren Patienten im klinischen Alltag eine besondere Herausforderung, da sowohl das Risiko für Schlaganfälle und systemische Embolien (SEE) als auch für schwere Blutungen im Alter stark ansteige. In ENGAGE AF-TIMI 48 waren 40,2 % (8.474) der Patienten ≥ 75 Jahre alt und 17,0 % (3.591) der Patienten ≥ 80 Jahre alt.3 Schwere Blutungsereignisse, vor allem intrakranielle und tödliche Blutungen, konnten mit Edoxaban bei diesen Patienten besser verhindert werden als mit dem VKA. Insgesamt erhielten viele ältere Patienten eine reduzierte Edoxaban-Dosis weil sie häufig die Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllten. Während in der Warfarin-Gruppe ein deutlicher Anstieg von Blutungskomplikationen bei älteren Patienten mit den Kriterien für eine Dosisreduktion unter Edoxaban dokumentiert wurde, wurde der Vorteil hinsichtlich der Sicherheit für die mit 30 mg Edoxaban antikoagulierten Patienten noch einmal deutlicher.3

Richtige Anwendung in der NOAK-Therapie: Worauf kommt es an?

Prof. Dr. Dietmar Trenk, Bad Krozingen, erläuterte den Hintergrund der Dosierung von Edoxaban: In einer Phase-II-Dosisfindungsstudie mit nvVHF-Patienten traten unter einmal täglich 60 mg Edoxaban weniger Blutungen auf als unter zweimal täglicher Gabe von 30 mg Edoxaban.4 Zudem seien klare Kriterien für eine Dosisanpassung herausgearbeitet worden: Bei einer eingeschränkten Nierenfunktion (CrCl 15 bis 50 ml/min), einem Körpergewicht ≤ 60 kg oder einer Komedikation mit den P-Glykoprotein-Inhibitoren Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin oder Ketoconazol ist eine Dosisreduktion auf 30 mg einmal täglich indiziert, da diese Faktoren zu einer erhöhten EdoxabanExposition führen.2 Eine Halbierung der Dosis bewirke also keine Halbierung der Blutspiegel, weil der Patient die Substanz z. B. langsamer über die Niere ausscheidet. Ein Blick auf die klinischen Daten bestätigt den Nutzen einer korrekten Dosisanpassung: In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 waren die mit reduzierter Dosis (s. o.) behandelten Patienten in einem vergleichbaren Ausmaß vor Schlaganfällen und SEE geschützt wie die Patienten, bei denen die Dosis nicht reduziert worden war (jeweils im Vergleich zur VKA-Gruppe). Zudem war das relative Blutungsrisiko deutlich geringer als unter Warfarin.5

Trenk betonte, dass im klinischen Alltag für jeden Patienten eine individuell korrekte Dosis bestimmt werden müsse – es gebe kein „One-Size-Fits-All-Schema“. Dabei seien die Indikation, die Charakteristika des Patienten, insbesondere die Nierenfunktion, sowie die Begleitmedikation zu berücksichtigen. In der Praxis würden NOAKs jedoch häufig unterdosiert. Dies führe zu einem erhöhten Schlaganfallrisiko und zu häufigeren Hospitalisierungen.6,7 Ein einfaches Dosierungsschema wie z. B. bei Edoxaban erleichtert die Anwendung im klinischen Alltag und kann dazu beitragen, potenzielle Dosierungsfehler und damit einhergehenden Risiken zu minimieren. 

Thrombose und Krebs: Ergebnisse aus der Hokusai-VTE-Cancer-Studie

PD Dr. Jan Beyer-Westendorf, Dresden, erinnerte als Hämostaseologe daran, dass viele ältere Krebspatienten herzkrank werden und umgekehrt das Risiko eines älter werdenden Herzpatienten, an Krebs zu erkranken, steigt. Es sei daher wichtig, sich mit der Antikoagulation von Krebspatienten zu beschäftigen. Neue Erkenntnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban bei Tumorpatienten, die aufgrund venöser Thromboembolien (VTE) antikoaguliert werden müssen, liefert die Studie Hokusai VTE-Cancer. VTE-Patienten mit Krebs haben eine deutlich erhöhte Mortalität, sodass das Ziel der anspruchsvollen Therapie die Verhinderung von VTE-Rezidiven und VTE-bedingter Todesfälle ist. 

Die aktuellen Daten der Hokusai-VTE-Cancer-Studie zeigen, dass Edoxaban in der Behandlung von VTE bei Krebspatienten gegenüber dem subkutan injizierten niedermolekularen Heparin (LMWH) Dalteparin hinsichtlich des kombinierten Endpunkts aus VTE-Rezidiven und schweren Blutungen nicht unterlegen ist (12,8 % vs. 13,5 %; HR = 0,97; 95 %-KI: 0,70 bis 1,36; p = 0,006 für NichtUnterlegenheit). Unter Edoxaban traten dabei weniger VTE-Rezidive auf (7,9 % vs. 11,3 %), während die Rate schwerer Blutungen etwas erhöht war (6,9 % vs. 4,0 %). Laut Beyer-Westendorf müsse man sich die Blutungsereignisse aber im Detail anschauen: So traten unter Edoxaban beispielsweise vor allem häufiger gastrointestinale Blutungen bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren auf. Der Anteil schwerster Blutungen (Kategorie 3 und 4) war in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen (12 bzw. 13 Patienten).8

Über die Studie ENGAGE AF-TIMI 48

ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective aNticoaGulation with Factor XA Next GEneration in Atrial Fibrillation) war eine weltweite, randomisierte, doppelblinde Double-Dummy-Studie der Phase 3 mit drei Behandlungsarmen. Die Studie verglich bei insgesamt 21.105 Patienten mit nicht-valvulär bedingtem Vorhofflimmern (nvVHF) und mäßigem bis hohem Risiko für Schlaganfälle und systemisch embolische Ereignisse die einmal tägliche Gabe von Edoxaban mit gut eingestelltem Warfarin. Sie wurde in 1.393 Studienzentren in 46 Ländern durchgeführt. In der Studie wurden ein Hochdosis-Regime (60 mg mit Dosisreduktion auf 30 mg) und ein Niedrigdosis-Regime (30 mg mit Dosisreduktion auf 15 mg) mit Warfarin verglichen. Die mediane Beobachtungszeit betrug 2,8 Jahre. Eine reduzierte Dosis erhielten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) von 30 bis 50 ml/min, einem Körpergewicht ≤ 60 kg oder einer Komedikation mit bestimmten P-Glykoprotein-Inhibitoren. ENGAGE AF-TIMI 48 ist die bislang größte und längste Studie zu einem Nicht-VKA oralen Antikoagulanz mit nvVHF-Patienten.1 Die Ergebnisse wurden im Rahmen der wissenschaftlichen Jahrestagung 2013 der American Heart Association (AHA) in Dallas präsentiert und im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Über die Studie Hokusai VTE-Cancer

Hokusai VTE-Cancer ist eine multinationale, prospektive, randomisierte, offene Studie mit verblindeter Endpunkt-Auswertung (PROBE: Prospective, Randomised, Open-Label, Blinded Endpoint Evaluation). Sie hat die Wirksamkeit und Sicherheit von einmal täglich Edoxaban im Vergleich zu Dalteparin bei der Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) bei vorliegender Krebserkrankung untersucht.8,9 Der kombinierte Endpunkt der Studie setzte sich zusammen aus der Prävention von VTE-Rezidiven und schweren Blutungen bei Patienten mit VTE und Krebs. Darüber hinaus wurden die Auswirkungen der Behandlung auf das Auftreten von VTE-Rezidiven und klinisch relevanten Blutungen sowie auf das ereignisfreie Überleben untersucht (definiert als Prozentsatz der Patienten, die über die Zeit keine rezidivierende VTE oder schwere Blutung erleiden bzw. nicht versterben). In die Studie wurden 1.050 Patienten aus 13 Ländern in Nordamerika, Europa, Australien und Neuseeland eingeschlossen.8,9 Die Patienten erhielten randomisiert entweder einmal täglich 60 mg Edoxaban (Dosisreduktion auf 30 mg bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance [CrCl] von 30 bis 50 ml/min, einem Körpergewicht ≤ 60 kg oder einer Komedikation mit starken P-GlykoproteinInhibitoren) nach einer mindestens fünftägigen Behandlung mit niedermolekularem Heparin oder einmal täglich Dalteparin (200 I.E./kg, subkutan) für 30 Tage, danach einmal täglich 150 I.E./kg für den Rest der sechs- bis zwölfmonatigen Studiendauer.8,9

Über LIXIANA® (Edoxaban) 

LIXIANA® (Edoxaban) ist in der Europäischen Union seit Juni 2015 für die Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen (SEE) bei erwachsenen Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) und mindestens einem Risikofaktor zugelassen. Zu den Risikofaktoren zählen kongestive Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter von ≥ 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in der Anamnese.2 Darüber hinaus ist Edoxaban für die Behandlung venöser Thromboembolien (VTE); tiefer Venenthrombosen [TVT] und Lungenembolien [LE]) sowie zur Prophylaxe rezidivierender VTE bei erwachsenen Patienten indiziert.2 Die Standarddosierung von Edoxaban beträgt einmal täglich 60 mg für alle zugelassenen Indikationen (bei VTE nach initialer Anwendung eines parenteralen Antikoagulanz über mind. fünf Tage). Patienten, die gleichzeitig mit den P-Glykoprotein-Inhibitoren Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin oder Ketoconazol behandelt werden, sowie Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 15-50 ml/min) oder einem Körpergewicht ≤ 60 kg erhalten eine reduzierte Edoxaban-Dosis von 30 mg einmal täglich.2

Über Daiichi Sankyo

Daiichi Sankyo entwickelt und vermarktet innovative Arzneimittel für Patienten in Industriestaaten sowie in aufstrebenden Ländern. Im Fokus stehen Medikamente für unterschiedliche, bislang unzureichend behandelte Krankheitsbilder. Unsere vielversprechende Entwicklungspipeline baut auf einer über einhundertjährigen Forschungsgeschichte und einer Leidenschaft für Innovation auf. 15.000 Mitarbeiter in über 20 Ländern tragen dazu bei, dass Daiichi Sankyo Patienten wirksame Therapien anbieten kann. Daiichi Sankyo verfügt nicht nur über ein starkes Portfolio von Arzneimitteln gegen Hypertonie und thrombotische Erkrankungen, sondern hat die Vision, als „Global Pharma Innovator“ weltweit führende Innovationen in der Pharmaindustrie zu entwickeln, um Wettbewerbsvorteile in der Onkologie zu erzielen. Unsere Forschung und klinische Entwicklung konzentrieren sich darauf, Patienten Zugang zu neuen Therapien in der Onkologie, inklusive der Immuno-Onkologie, zu ermöglichen. Wir erforschen zudem Therapieansätze, die zukünftig an Bedeutung gewinnen werden, wie etwa für Schmerzbehandlung, neurodegenerative Erkrankungen, Herz- und Nierenerkrankungen und andere seltene Erkrankungen.

• Weitere Informationen finden Sie unter www.daiichi–sankyo.de.

Referenzen

1. Giugliano RP et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013; 369(22): 2093-104.
2. Fachinformation LIXIANA®, Stand Juli 2017.
3. Kato ET et al. Efficacy and Safety of Edoxaban in Elderly Patients With Atrial Fibrillation in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. J Am Heart Assoc. 2016; 5: e003432.
4. Weitz JI et al. Randomised, parallel-group, multicentre, multinational phase 2 study comparing edoxaban, an oral factor Xa inhibitor, with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2010; 104: 633-41.
5. Ruff CT et al. Relationship Between Edoxaban Dose, Anti-Factor Xa Activity, and Outcomes in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. Lancet 2015; 385: 2288-95. 
6. Yao X et al. Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Dosing in Patients With Atrial Fibrillation and Renal Dysfunction. J Am Coll. 2017; 69: 2779-90.
7. Steinberg BA et al. Off-Label Dosing of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants and Adverse Outcomes – The ORBIT-AF II Registry. J Am Coll Cardiol. 2016; 68: 2597-604.
8. Raskob GE et al. Edoxaban for the treatment of cancer-associated thromboembolism. N Engl J Med. 2018; 378: 615-24.
9. Van Es N et al. Edoxaban for the treatment of venous thromboembolism in patients with cancer – rationale and design of the Hokusai-VTE-Cancer study. Thromb Haemost. 2015; 114: 1268-76. 

Quelle: Daiichi-Sankyo, 05.04.2018 (tB).