DGK-Kongress 2018

Alofisel®*† (Darvadstrocel) – allogene Stammzelltherapie
als neue Option zur Behandlung von komplexen Perianalfisteln bei Morbus Crohn

Berlin (3. Mai 2018) – Eine häufige und schwerwiegende Komplikation bei Morbus Crohn sind komplexe perianale Fisteln, die eine starke Belastung für den Patienten darstellen und die Lebensqualität massiv beeinträchtigen.1 Die aktuell verfügbaren medikamentösen und chirur-gischen Behandlungsmöglichkeiten sind nicht immer kurativ. Hier könnte die allogene mesenchymale Stammzelltherapie Cx601 (Alofisel®*†/Darvadstrocel) den erwachsenen Patienten mit nicht-aktivem/gering aktivem luminalem Morbus Crohn, wenn die Fisteln unzureichend auf mindestens eine konventionelle oder biologische Therapie angesprochen haben, neue Hoffnung geben. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ADMIRE-CD erreichten die mit Alofisel® behandelten Patienten signifikant häufiger eine kombinierte Remission‡ in Woche 24 und Woche 52 als die Patienten der Kontrollgruppe.1,2 Über die Herausforderungen einer interdisziplinären Versorgung komplexer Perianalfisteln bei Morbus Crohn sowie den Stellenwert der neuen Stammzelltherapie Alofisel® im Therapiealgorithmus diskutierten Experten auf einem von Takeda unterstützten Satellitensymposium im Rahmen des 44. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Koloproktologie (DGK) unter dem Vorsitz von Dr. Andreas Ommer, Essen.

Komplexe Perianalfisteln bei Morbus Crohn – große Herausforderung für Arzt und Patient

Perianalfisteln, sprich pathologische Verbindungen zwischen Darm und perianaler Haut bzw. anderen Organen, sind eine häufig auftretende und sehr belastende Komplikation bei Morbus Crohn. Sie können sogar die Erstmanifestation einer Crohn-Erkrankung darstellen. 70 – 80 % der perianalen Fisteln sind komplex und schwierig zu therapieren.1,3 Komplexe Perianalfisteln weisen eine hohe Rezidivrate von 60 – 70 % nach Beendigung der konventionellen Behandlung auf und nur wenige Patienten erreichen eine Langzeitremission.1 Dies bedeutet für die Betroffenen einen oft langen Leidensweg mit einer stark beeinträchtigten Lebensqualität. Der genaue Pathomechanismus der Fistelentstehung ist noch nicht vollständig geklärt – diskutiert wird die epithelial-mesenchymale Transition (EMT), die durch ein proinflammatorisches Milieu induziert wird und zu einer Umstrukturierung der extrazellulären Matrix führt. Dadurch erlangen die Epithelien die Fähigkeit der Migration,4,5 erläuterte Dr. Michael Schumann, Charité Berlin. Diese Zellplastizität ermögliche dann die Ausbildung von Fisteln.

Interdisziplinäres Behandlungskonzept mit Gastroenterologen, Viszeralchirurgen und Koloproktologen erforderlich

Wichtig für das therapeutische Vorgehen ist die exakte Charakterisierung der Fisteln.4 Während einfache Fisteln ohne Klinik keiner Therapie bedürfen, werden symptomatische, einfache Fisteln konservativ mit Antibiotika, ggf. in Kombination mit Thiopurinen oder TNF-Inhibitoren behandelt. Komplexe Fisteln weisen mehrere äußere Öffnungen sowie Abszess- und Strikturbildungen oder eine Beteiligung der anliegenden Organe auf,4,6 erklärte Prof. Anton Kroesen, Köln. Bei einer solchen Fistulierung ist immer ein chirurgisches Vorgehen notwendig, eine alleinige medikamentöse Therapie genüge nicht. Die chirurgische Intervention umfasst Abszessspaltung und -drainage mittels Setonfaden, Kürettage/Fistelexzision sowie ggf. plastische Rekonstruktionen oder die Anlage eines (temporären) Stomas bei schwerer refraktärer Fistulierung. Als medikamentöse Therapie kommen u.a. Thiopurine und Biologika (TNF-Inhibitoren) zum Einsatz.

Die Kombination aus chirurgischer und medikamentöser Behandlung erziele höhere Heilungsraten bei komplexen Perianalfisteln als eine alleinige chirurgische oder medikamentöse Therapie,7 bestätigte der Gastroenterologe Prof. Max Reinshagen, Braunschweig. Daher sei eine gemeinsame interdisziplinäre Herangehensweise von Gastroenterologen zur konservativen sowie von Viszeralchirurgen und Kolo-proktologen zur chirurgischen und lokalen Behandlung erforderlich. Reinshagen fasste den bisherigen Therapiealgorithmus bei komplexen Perianalfisteln zusammen: zunächst exakte Diagnostik, dann Drainage aller signifikanten Abszesse, Fadendrainage der erreichbaren Fisteln, Gabe von Antibiotika gegen Superinfektion und Biologika zur Abheilung der Rektumentzündung, danach Kürettage der Fistelgänge und schließlich interner Fistelverschluss und externe Fistulotomie.

Aufgrund der Problematik dieses Krankheitsbildes sei der Bedarf an neuen, erfolgreichen Therapieansätzen hoch, so Reinshagen. Eine mögliche neue Therapieoption ist die mesenchymale Stammzell-therapie mit Alofisel® (Darvadstrocel). Alofisel® sind expandierte allogene adipöse (aus Fettzellen hergestellte) Stammzellen (eASC), die nach entsprechender Vorbereitung lokal um die innere Fistel-öffnung und im Verlauf des Fistelganges in das umgebende Gewebe injiziert werden. Mesenchymale Stammzellen verfügen über immunmodulatorische und antiinflammatorische Eigenschaften.1 Im Therapiealgorithmus käme diese Stammzelltherapie nach der Kürettage zur Anwendung, erklärte Reinshagen.

Allogene Stammzelltherapie Alofisel® (Darvadstrocel) bietet Hoffnung für MC-Patienten mit komplexen Perianalfisteln

Alofisel® erhielt im März 2018 die Zulassung zur Behandlung komplexer perianaler Fisteln bei erwachsenen Patienten mit nicht-aktivem/gering aktivem luminalem Morbus Crohn, wenn die Fisteln unzureichend auf mindestens eine konventionelle oder biologische Therapie angesprochen haben.8 Prof. Andreas Pascher, Charité Berlin, berichtete über die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase- III-Studie ADMIRE-CD1, an der er selbst mit seinem Studienzentrum teilgenommen hatte.

In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie erhielten 212 erwachsene MC-Patienten mit therapierefraktären, komplexen Perianalfisteln randomisiert eine einmalige Behandlung mit Darvadstrocel (n = 107) oder Placebo (Kochsalzlösung, n = 105). Als primärer Endpunkt wurde eine kombinierte Remission in Woche 24 festgelegt. Wichtige sekundäre Endpunkte waren klinische Remission und klinisches Ansprechen in Woche 24. Im Langzeit- Follow-up erfolgte die Überprüfung der kombinierten Remission in Woche 52.2 Den primären Endpunkt in Woche 24 erreichten in der Intention-to-treat-(ITT)-Population signifikant mehr Patienten der Darvadstrocel-Gruppe im Vergleich zur Kontrolle (50 % vs. 34 %; p = 0,024), berichtete Pascher.1 Dieses Ergebnis wurde in der modifizierten ITT-Population (randomisierte und behandelte Patienten mit ≥ 1 positive Beurteilung der Wirksamkeit nach Baseline) bestätigt (Darvadstrocel 51 % vs. Kontrolle 36 %, p = 0,021).1 In der anschließenden Diskussion zur Wirksamkeit in der Kontrollgruppe ergänzte Reinshagen, dass dieses Ergebnis Ausdruck/Beweis der in der Studie durchgeführten inter-disziplinären Zusammenarbeit gewesen sein könnte.

Die nachhaltige Wirksamkeit von Darvadstrocel belegten die Ergebnisse in Woche 52: Signifikant mehr Darvadstrocel-Patienten (58/103) zeigten im Vergleich zur Kontrolle (39/101) eine kombinierte Remission (56,3 % vs. 38,6 %; p = 0,010).2 Das klinische Ansprechen in Woche 24 wurde ebenfalls signifikant häufiger unter Darvadstrocel verzeichnet im Vergleich zur Kontrolle (mITT: 69 % vs. 55 %; p = 0,045).1 Bemerkenswert sei laut Pascher, dass die Darvadstrocel-Patienten klinisches Ansprechen und klinische Remission in der Hälfte der Zeit erreichten wie die Patienten der Kontrolle.1 Zudem sei die Applikation von Darvadstrocel im Allgemeinen gut verträglich, berichtete Pascher. Dies habe sich über die gesamte 52-wöchige Beobachtungszeit bestätigt.1,2

Die ADMIRE-CD-Ergebnisse zeigen, dass Alofisel® (Darvadstrocel) eine vielversprechende Behand-lungsoption für die Gruppe von erwachsenen Patienten mit Morbus Crohn und komplexen, therapierefraktären Perianalfisteln darstellen könnte, lautete das Fazit der Experten.

Anmerkungen

  • * under license from TiGenix
  • † Cx601 zugelassen seit März 2018 unter dem Handelsnamen Alofisel®
  • ‡ Kombinierte Remission: klinische Beurteilung des Verschlusses aller behandelten externen Öffnungen mit Ausfluss bei Baseline und die Abwesenheit von Ansammlungen >2cm der behandelten Fistel, bestätigt durch MRI

Quellen

  1. Panés J et al. Lancet 2016; 388(10051): 1281-1290
  2. Panés J et al. Gastroenterology 2017; pii: S0016-5085(17)36726-4. doi: 10.1053/j.gastro.2017.12.020. [Epub ahead of print]
  3. Bell SJ et al. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1145–1151
  4. Panes J, Rimola J. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017; 14: 652–664. doi: 10.1038/nrgastro.2017.104.
  5. Siegmund B et al. J Crohns Colitis 2016; 10: 377–386
  6. Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2003; 125: 1508–1530
  7. Yassin NA et al. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40(7): 741–749
  8. Alofisel®: Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) verfügbar. http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-Product_Information/human/004258/WC500246474.pdf
  9. 9 Digestive Health. University of Miami Hospital. Available at: http://umiamihospital.com/service-lines/digestive-healt h – Accessed October 20, 2017

Das Engagement von Takeda in der Gastroenterologie

Weltweit leiden mehr als 70 Millionen Menschen an gastrointestinalen Erkrankungen, die die Lebensqualität der Patienten stark beeinträchtigen können.9 Als führender Spezialanbieter in der Gastroenterologie mit über 25 Jahren Erfahrung engagiert sich Takeda für Innovationen in der Medizin und verbessert damit die Gesundheitsversorgung und die Lebensqualität von Patienten weltweit.

So setzt sich Takeda mit innovativen Medikamenten in Therapiegebieten mit hohem medizinischem Bedarf ein, wie z.B. chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, säurebedingte Magen-Darm-Erkrankungen und Motilitätsstörungen des Gastrointestinaltrakts. Wir forschen intensiv nach Lösungen im Bereich Zöliakie und Lebererkrankungen und unterstützen aktiv den wissenschaftlichen Fortschritt bei Mikrobiom-Therapien.

Uns verbindet ein gemeinsamer Antrieb. Von unserem Engagement im Bereich der Forschung über den kontinuierlichen Dialog unserer Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter weltweit mit Ärzten und Fachpersonal bis zur Entwicklung innovativer Patientenangebote – alles dient einem Ziel: Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen zu helfen und ihnen ein möglichst beschwerdefreies Leben zu ermöglichen.

Über Takeda

Takeda ist ein forschungsgetriebenes globales Unternehmen mit Schwerpunkt im pharmazeutischen Bereich. Als größter Arzneimittelhersteller in Japan und als eines der global führenden Unternehmen seiner Branche engagiert sich Takeda für eine bessere Gesundheitsversorgung der Patienten durch wegweisende Innovationen in der Medizin. Das Unternehmen fokussiert seine Forschung auf die Therapiefelder Onkologie, Gastroenterologie, Erkrankungen des zentralen Nervensystems und Impfstoffe. Takeda betreibt seine Forschung sowohl in eigenen Zentren als auch mit externen Experten – mit dem Anspruch, zu den führenden Innovations-Partnern in der Branche gezählt zu werden. Neue innovative Produkte, insbesondere in der Onkologie und Gastroenterologie, sowie unsere Präsenz in den aufstrebenden Märkten befördern das Wachstum von Takeda.

Takeda Deutschland steuert von Berlin aus die Aktivitäten für den deutschen Markt, ergänzt durch weitere administrative Funktionen in Konstanz. Als Teil eines globalen Produktionsnetzwerkes betreibt Takeda in Deutschland Produktionsstätten im brandenburgischen Oranienburg sowie in Singen. Insgesamt sind mehr als 2.000 Mitarbeiter für Takeda in Deutschland tätig.


Quelle: Takeda, 04.05.2018 (tB).

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