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DGRh 2015: Neue Perspektiven der Methotrexat-Therapie

MTX als therapeutischer Eckpfeiler in der Rheumatologie, Newcomer in der Dermatologie und Zukunftskandidat in der Kardiologie

Bremen (3. September 2015) – Methotrexat (MTX) ist bei der rheumatoiden Arthritis (RA) weiterhin das Basistherapeutikum mit der besten Studienlage und längsten Erfahrung im Praxisalltag. Im Normalfall, d.h. wenn keine Kontraindikationen vorliegen, bildet es als Monotherapie den Einstieg in die Basistherapie. Ist eine Eskalation auf Biologika erforderlich, sollte MTX als Kombinationspartner beibehalten werden, weil es deren Langzeiteffektivität verbessert und der Bildung von Anti-Drug-Antikörpern vorbeugt. Subkutan gegeben weist es deutliche Vorteile gegenüber der oralen Gabe auf (Pichlmeier U, Heuer KU: Clin Exp Rheumatol 2014; 32:563-571; Schiff MH et al.: Ann Rheum Dis 2014; 73:1549-1551; Braun J et al.: Arthritis Rheum 2008; 58:73-81). Dies gilt auch für die Dermatologie, in der die subkutane Applikation den Durchbruch für Methotrexat bringen könnte, wie eine erste aktuelle Studie bei Patienten mit Plaque-Psoriasis gezeigt hat. Auch in der Kardiologie könnte MTX zukünftig eine Rolle spielen, so die Einschätzung von Experten in einem von der Firma medac unterstützten Satellitensymposium beim 43. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie.

Wegen möglicher Unsicherheiten des Patienten nach Start der MTX-Therapie riet Prof. Dr. Markus Gaubitz, St. Franziskus-Hospital, Münster, dazu, den ersten Kontrollbesuch beim Rheumatologen bereits nach vier Wochen anzusetzen. Fragen zu vermeintlichen Nebenwirkungen könne so früh sinnvoll begegnet werden, was die Therapieadhärenz fördere.

Subkutane Gabe von Vorteil

In der modernen Methotrexat-Therapie von RA-Patienten empfiehlt sich ab einer Dosis von 15 mg pro Woche aufgrund der überlegenen Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit der Wechsel von der oralen zur subkutanen MTX-Gabe, z.B. mit dem metex® PEN. Der parenterale Applikationsweg eignet sich auch als Initialtherapie – mit signifikant seltenerem Therapieversagen (-45%) und höherer Therapiekontinuität wie Hazlewood GS et al. (Ann Rheum Dis 2015; 0:1-6) zeigen konnten. Laut Gaubitz sollte MTX daher nicht abgesetzt werden, bevor nicht ein subkutaner Therapieversuch unternommen wurde. Dieser Schritt sollte vor dem Beginn einer Biologika-Therapie stehen. Die Evidenzbasis für dieses Vorgehen bildet die MENTOR (MEthotrexate of Norwich Treatment Outcomes in RA)-Studie (Scott DGI et al.: Scand J Rheumatol 2014; 43(6): 470-476). Danach war bei subkutaner Methotrexat-Gabe nur in 10 Prozent der Fälle die Verordnung eines Biologikums während der ersten zwei Jahre notwendig.

Alkoholkarenz gelockert

Gaubitz räumte zudem mit einigen Mythen zu Methotrexat auf. Die Verträglichkeit von MTX sei besser als ihr Ruf. Nach aktueller Studienlage verträgt die Mehrzahl der Patienten bei langjähriger Therapietreue MTX gut. Leberwerterhöhungen und Nebenwirkungen an der Lunge sind deutlich seltener als bisher berichtet. Auch die Gefährdung durch Alkoholkonsum ist geringer als angenommen, sodass dem Patienten aus heutiger Sicht ein maßvoller Alkoholkonsum („one drink per day“) zugestanden werden könnte (Pincus T et al.: Bulletin of the hospital for joint diseases 2013; 71(Suppl. 1): S9-19), wenn die Leberwerte zu Beginn der Therapie unauffällig sind und regelmäßig kontrolliert werden. Entwarnung gibt es auch bei der Notwendigkeit, MTX vor einer Operation abzusetzen. Auch die Vorgaben zu Laborkontrollen wurden gelockert und sind nun zeitlich flexibel zweimal innerhalb der ersten vier Wochen gefordert.

MTX subkutan – die Neuerung bei Plaque-Psoriasis

Auch bei der Plaque-Psoriasis konnte aktuell in der METOP-Studie (unpublizierte Daten, Reich K et al., Vortrag im Rahmen des DGRh 2015) gezeigt werden, dass die subkutane Methotrexat-Gabe Vorteile gegenüber der oralen hat. Das berichtete Prof. Dr. Kristian Reich, Dermatologikum Hamburg. Bisher haben Dermatologen MTX nur sehr zögerlich, sprich in etwa 5 Prozent der Fälle, und zu niedrig dosiert, üblicherweise in der Dosis von 5 oder 7,5 mg eingesetzt. Dies resultierte in hohen Abbruchraten wegen Ineffektivität, so Reich. Schon die CHAMPION-Studie hatte gezeigt, dass bei einem Einstieg mit 15 mg oral deutlich höhere PASI (Psoriasis Area and Severity Index)75-Reponderraten erzielt (70% nach 16 Wochen) und durch Dosissteigerung auf 20 mg noch gesteigert werden können (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00932113).

In der europäischen 52-wöchigen Phase-III-Studie METOP wurde nun erstmals die subkutane Methotrexat-Gabe gegen Placebo (3:1) geprüft. 120 Patienten erhielten eine MTX-Startdosis von 17,5 mg subkutan, die in Woche 8 auf 22,5 mg gesteigert werden konnte. Ein Cross-over war in Woche 16 möglich. Das Ergebnis überraschte, so Reich. Nach 16 Wochen (primärer Endpunkt) hatten 41 vs. 10 Prozent der Patienten ein PASI75-Ansprechen erzielt. Nach einem Jahr wiesen 45 Prozent ein PASI75-Ansprechen auf. Auch die Beeinträchtigung im täglichen Leben (DLQI) verbesserte sich signifikant. 44 Prozent der Patienten fühlten sich nach einem Jahr nicht länger beeinträchtigt, so Reich. Das Sicherheitsprofil war unerwartet gut. In der placebokontrollierten Phase fanden sich keine mit MTX in Zusammenhang stehenden relevanten Nebenwirkungen. Die Abbruchrate war nur ungefähr halb so hoch wie unter oraler Gabe üblich. Wenn sich diese Ergebnisse in weiteren Studien an Patienten mit Plaque-Psoriasis bestätigen, könne subkutan gegebenes Methotrexat, laut Reich, in der Liga der Biologika der ersten Generation mitspielen.

Newcomer in der Kardiologie?

RA-Patienten sind kardiovaskuläre Risikopatienten und weisen häufig relevante kardiale Begleiterkrankungen auf. Diese können durch MTX-Gabe (-21%) ebenso wie die Gesamtmortalität (-60%) hocheffektiv verringert werden. Umgekehrt weisen kardiovaskuläre Patienten ebenso wie RA-Patienten eine entzündungsbedingt akzelerierte Atherosklerose auf, was dazu geführt hat, dass auch in der Kardiologie antientzündliche Strategien untersucht werden, berichtete PD Dr. Fabian Knebel, Medizinische Klinik, Schwerpunkt Kardiologie, Campus Mitte Charité, Berlin. Methotrexat könnte in diesem Sinne einen Platz in der Kardiologie erobern. Derzeit wird es in der CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial)-Studie (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01594333) in der Dosis von 15 bis 20 mg wöchentlich an ca. 7.000 Patienten mit Zustand nach Myokardinfarkt und Typ 2-Diabetes oder metabolischem Syndrom geprüft.

Abb.2: medac-Satellitensymposium anlässlich des Rheumatologie-Kongresses 2015 in Bremen. Photo: Tom Miller

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Abb. 1 (oben): 15mg Pen. Photo: medac

Quelle: Satellitensymposium „Therapievielfalt Methotrexat – Alle Schätze geborgen? Blickpunkt Rheumatologie, Dermatologie und Kardiologie“ anlässlich des 43. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), Bremen, 3. September 2015, unterstützt von medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH (tB).