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Diagnostische und therapeutische Herausforderungen bei Chronisch Entzündlichen Darmerkrankungen – neue Probleme, neue Lösungen

Berlin (3.Oktober 2008) – Fortschritte in der Therapie der Colitis ulcerosa standen im Mittelpunkt des Interesses auf dem Symposium „Diagnostische und therapeutische Herausforderungen bei Chronisch Entzündlichen Darmerkrankungen – neue Probleme, neue Lösungen“ im Rahmen der 63. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselstörungen (DGVS) in Berlin. Wie die Experten unter dem Vorsitz von Professor Stefan Schreiber, Kiel, erläuterten, gewinnt der bewährte Wirkstoff Mesalazin durch eine innovative Formulierung neue Bedeutung: Die Multi Matrix-Technologie (MMX®) sorgt dafür, dass der Wirkstoff verzögert und verlängert im Dickdarm freigesetzt wird. Die einmal tägliche Einnahme kann bei akuter, leichter bis mittelschwerer Colitis ulcerosa bereits nach kurzer Zeit zu einer deutlichen Besserung führen. Auch für den Erhalt einer Remission ist die einmal tägliche Einnahme ausreichend und gut verträglich. Das einfache Therapieregime kann die Compliance erhöhen und senkt damit gleichzeitig das Risiko der Karzinomentstehung um 50 %, schlussfolgerten die Referenten.

Nach Professor Stefan Schreiber von der Klinik für Innere Medizin von der Christian-Albrechts-Universität Kiel führt die verbesserte Compliance zu einer Verlängerung der Remissionsphase. Es ist wichtig, die Therapie der Chronisch Entzündlichen Darmerkrankungen (CED) patientenorientiert und auf die persönlichen Bedürfnisse maßgeschneidert zu gestalten. Die Colitis ulcerosa mit ihrem chronischen, schubweisen Verlauf stellt für den Betroffenen ein lebenslanges Schicksal dar. Daher ist es besonders bedeutsam, Medikamente zu entwickeln, die dem Patienten den Alltag erleichtern.

Seit 1993 wird Mesalazin (5-Aminosalizylat, 5 ASA) in der Therapie der CED erfolgreich eingesetzt. Allerdings ist es besonders wirksam in der topischen Anwendung. Gerade Berufstätige haben aber oft Probleme, die Behandlung mit Klysmen in ihren Tagesablauf zu integrieren. Auch eine Medikation, die mehrfach am Tage eingenommen werden muss, kann häufig beruflich bedingt nicht in der erforderlichen Häufigkeit eingenommen werden oder wird schlicht vergessen.

MMX®-Technologie bringt den Wirkstoff an den Zielort

So stellt die MMX© oder Multi Matrix-Technologie einen großen pharmakologischen und praktischen Fortschritt dar. Sie hat das Ziel, den Wirkstoff verlangsamt und verlängert im Dickdarm freizusetzen. Dabei ist eine hohe Wirkstoffmenge (1,2 g Mesalazin/Tablette) an hydrophile und lipophile Trägersubstanzen gebunden. Der aktive Kern der Tablette ist von einem magensaftresistenten Film umhüllt, der sich erst ab einem pH von 7 oder höher aufzulösen beginnt, normalerweise im terminalen Ileum. Durch die Reaktion der hydrophilen Bestandteile mit dem Darmsaft kommt es zu einer schwammartigen Schwellung der Tablette. Es bildet sich ein visköses Gel an ihrer Außenseite, das die Diffusion von 5-ASA in das Kolonlumen verlangsamen soll. Bei der Wanderung der Tablette durch den Darm brechen dann nach und nach Stücke aus der Gelhülle, mit der Folge der Freisetzung von 5-ASA. Aufgabe der lipophilen Anteile ist es, das Eindringen von Flüssigkeit in den Tablettenkern zu verlangsamen.

In grundlegenden Studien konnte gezeigt werden, dass 5-ASA MMX® in einer Dosis von 2,4 g/d klar effektiver ist im Vergleich zu Plazebo. Sowohl ein rascher Rückgang der entzündlichen Aktivität als auch eine Erhaltung der Remission wurden klinisch und endoskopisch dokumentiert. Auch eine neue Studie, die sich mit der Remisssionserhaltungstherapie über 12 Monate befasste, konnte nachweisen, dass eine einzelne Dosis von 2,4 g/d Mezavant® ebenso effektiv war wie zweimal 1,2 g/d Mezavant® bei gleich guter Sicherheit und Verträglichkeit (Kamm et al., GUT 2008).

Gute Compliance senkt das Karzinomrisiko

Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung haben gegenüber der Normalbevölkerung ein deutlich erhöhtes Risiko, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken, erläuterte PD Michael Bläker vom Zentrum für Innere Medizin am Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf. Nach verschiedenen Studien erhöht ein Morbus Crohn das Risiko um den Faktor 2,3, eine Colitis ulcerosa um den Faktor 3,4. Bei der CU wächst das Karzinomrisiko mit der Dauer der Erkrankung und auch mit ihrer Ausdehnung. Eine zusätzlich bestehende Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) erhöht das Karzinomrisiko um den Faktor 5. Die chronische Entzündung des Darmes führt zu intraepithelialen, dysplastischen Veränderungen der Schleimhaut unterschiedlichen Schweregrades, die als Vorstufe des kolorektalen Karzinoms zu betrachten sind. Sie sind oft mit dem bloßen Auge kaum zu erkennen und ihre Entdeckung ist daher häufig dem Zufall überlassen.

Daher ist es von hoher Bedeutung, ihre Entstehung durch geeignete Medikation zu verhindern und so eine Chemoprävention der Karzinogenese durchzuführen. Speziell mit der Gabe von 5-Aminosalizylsäure mit der innovativen MMX®-Technologie (MMX©-Mesalazin, Mezavant®) bietet sich ein solcher präventiver Ansatz. Mesalazin wirkt antiinflammatorisch und antiproliferativ und durch Bindung freier Radikale und Inhibition mitogener Signale auch direkt chemopräventiv. In einer Fallkontrollstudie an Patienten mit Colitis ulcerosa konnte gezeigt werden, dass die Einnahme von mindestens 1.200 mg Mesalazin täglich das Risiko für Dysplasie/kolorektales Karzinom um 72 % reduzierte. In einer Metaanalyse aus 9 Studien (1932 Patienten) führte die Chemoprävention mit 5-ASA zu einer Risikoreduktion um ca. 50 %.

Lebenslange Chemoprävention?

Bereits seit 2004 wird die Einnahme von Salizylaten zur Karzinomprävention in den Leitlinien empfohlen. Mit den bisher verfügbaren Medikamenten war dies jedoch für den Patienten oft mit hohem Aufwand bzw. vielen Tabletten täglich verbunden. Das benutzerfreundliche Design von Mezavant®, das nur einmal täglich eingenommen werden muss, steigert die Wahrscheinlichkeit, dass mehr Betroffene auch längerfristig eine gute Compliance und Therapietreue bewahren. Laut Bläker muss über eine lebenslängliche Erhaltungstherapie mit Mesalazin nachgedacht werden.

Für 6MP/Azathioprin konnte bisher kein chemopräventiver Effekt nachgewiesen werden und es ist auch noch nicht bekannt, ob Patienten in stabiler Remission unter Immunsuppression langfristig von einer zusätzlichen Verordnung von 5-ASA MMX© profitieren. Klar ist nur, dass eine in Kombination mit der CU bestehende PSC zwingend die Behandlung mit Ursodeoxycholsäure erfordert. Sie senkt das Karzinomrisiko um 75 %.

CED – weltweit verbreitet

In Deutschland sind etwa 150.000 Menschen an Colitis ulcerosa erkrankt, die Inzidenz beträgt 2-7 bezogen auf 100.000 Einwohner und Jahr. Bei einem milden Krankheitsverlauf werden schätzungsweise bis zu 30 Prozent der Fälle nicht erkannt. In Europa besteht ein Nord-Süd-Gefälle; die meisten Patienten mit Chronisch Entzündlichen Darmerkrankungen leben in den nördlichen Ländern. Bezüglich der Geschlechterverteilung liegt eine geringfügige Häufung der Colitis ulcerosa bei Männern vor. Das typische Erkrankungsalter liegt zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr.

Nachdem die Prävalenz in Nordamerika und Europa über Jahrzehnte gestiegen ist, beginnt sie in Europa zu stagnieren. In der dritten Welt jedoch sind die Erkrankungszahlen steigend, berichtete Dr. Gillian Watermeyer vom Groote Schuur Hospital der Universitätsklinik Kapstadt in Südafrika. Dort stellt sich bei der Diagnostik ein besonderes Problem: Die hohe Inzidenz infektiöser Enterokolitiden, die unerkannt mit einer CED verwechselt werden können.

Diagnose CED? Unbedingt infektiöse Ursache ausschließen!

Die akute Enterokolitis, so Watermeyer, ist, mit ihrem plötzlichen Beginn, der kurzen Dauer der Symptomatik und einer positiven Stuhlkultur kaum verwechselbar. Ausgelöst wird sie durch Shigellen, Salmonellen, Campylobacter oder Escherichia coli. Schwieriger ist die Unterscheidung zwischen CED und chronischer infektiöser Enterokolitis. Hier muss auch an seltene Ursachen wie die chronische Yersinien-Enterokolitis, die sexuell erworbene Proktitis bei chronischem Lymphogranuloma venereum oder die intestinale Actinomykose gedacht werden.

Die häufigsten Ursachen einer chronischen infektiösen Enterokolitis sind die intestinale Tuberkulose, die intestinale Amöbiasis und die intestinale Schistosomiasis. Insbesondere die Unterscheidung der intestinalen Tuberkulose von einer CED ist sehr schwierig. Der klinische Verlauf ist in zahlreichen Punkten ähnlich, und sowohl radiologisch als auch endoskopisch und histologisch überlappen sich die Befunde.

Besonders stark ähneln sich intestinale Tuberkulose und Morbus Crohn. Beide beginnen schleichend mit veränderten Stuhlgewohnheiten und Blutungen. Bei beiden kann ein rechtsseitiger Konglomerattumor ebenso auftreten wie Perforationen, Obstruktionen, abdominelle Abszesse und Fisteln. Auch die Infektion mit Schistosoma mansoni kann eine Kolitis auslösen, die von einer CED zunächst nicht zu unterscheiden ist. Die Diagnose wird bioptisch, serologisch und durch Untersuchung des Stuhls gestellt.

Sehr bedeutsam ist die Amöben-Kolitis. 10 % der Weltbevölkerung sind mit Entamoeba histolytica infiziert, davon bleiben 90 % asymptomatisch. Die restlichen 10 % entwickeln eine invasive Krankheit, bei der Trophozoiten in das Darmlumen freigesetzt werden und dort zu einer Colitis führen. In 5 % der Fälle kommt es zu einer fulminanten Kolitis mit Fieber, toxischem Megacolon und Perforation. Die Mortalität liegt dann bei 40 %. Dabei sind besonders Patienten, die Kortison erhalten haben, sehr gefährdet. Die Diagnose wird durch Mikroskopie der Stuhlproben, durch Biopsie und Serologie gestellt. Wichtig ist es, immer auch an die infektiöse Enterokolitis zu denken, speziell bei Immigranten aus Endemiegebieten und bei Reisenden.

CED-Patienten werden am besten vom Spezialisten behandelt

Über schwierige Fälle aus ihrer Schwerpunktpraxis für CED in Hamburg berichtet Dr. Stefanie Howaldt. Häufig werden ihr Patienten vorgestellt, die bereits eine lange Leidensgeschichte hinter sich haben. Eine junge Frau war jahrelang vom Kinderarzt mit nicht zufriedenstellendem Resultat behandelt worden, erhielt Decortin und Azathioprin, kurzzeitig auch Infliximab. Wegen fortbestehender Symptomatik mit blutiger Diarrhoe hatte die Patientin eine schwere Anämie entwickelt. Hier hatte die Gabe von Mezavant® eine segensreiche Wirkung. Die Patientin ist inzwischen bei normalem Hb nahezu beschwerdefrei, nimmt nur noch Mesalazin und 50 mg Azathioprin und benötigt kein Kortison mehr.

Auch Dr. Elmar Zehnter stellt einen Fall aus seiner gastroenterologischen Spezialpraxis am St. Josefs-Hospital in Dortmund vor. Er berichtet über einen 51-jährigen Patienten mit einer akuten, mäßig aktiven Colitis ulcerosa. Die verordnete Therapie von 2 x 1 Tablette Mezavant® führt bereits nach zwei Wochen zu Beschwerdefreiheit. Die Kontrollkoloskopie nach sechs Wochen ergibt nur noch geringe Zeichen einer chronischen Entzündung bei regelrechter Kryptenarchitektur.

Quelle: Satellitensymposium der Firma Shire anläßlich der 63. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen (DGVS) zum Thema „Diagnostische und therapeutische Herausforderungen bei Chronisch Entzündlichen Darmerkrankungen – neue Probleme, neue Lösungen“ am 03.10.2008 in Berlin (Media Concept).