MEDIZIN

DOC-CHECK LOGIN

Die PAH als spezielle Komplikation der Systemischen Sklerose

Mit Sitaxentan geht es weiter in der Behandlung

Hamburg (21. September 2007) – PAH ist heute die lebenslimitierende Komplikation bei Kollagenosen wie der Systemischen Sklerose. Durch eine frühzeitige Diagnose und spezi­fische Therapie kann die Symptomatik und die Prognose der PAH-Patienten verbessert werden. Nachdem es bis vor wenigen Jahren kaum wirksame Behandlungsoptionen gab, stehen heute neue Wirkstoffe zur Verfügung, die die verschiedenen Pathomechanismen der PAH beeinflussen. Einen besonderen Stellenwert hat Sitaxentan (Thelin®), der erste hochselektive orale Endothelin-A (ETA)-Rezeptorantagonist. Durch die hochselektive Blockade der ETA-Rezeptoren wirkt die Substanz der erhöhten Endothelin-1-Signalaktivität gezielt entgegen und vermindert so einen weiteren Anstieg des pulmonalen Drucks. Sitaxentan verbessert die körperliche Belastbar­keit, die pulmonale Hämodynamik und die Überlebenschancen – insbe­sondere bei Sklerodermie-assoziierter PAH – signifikant und anhaltend.(1-3) Sitaxentan kann auch zusammen mit anderen PAH-Therapeutika sowie mit kardiovaskulären Begleitmedikationen wie oralen Antikoagulantien einge­setzt werden.

Kalziumkanalblocker und allgemeine medikamentöse Maßnahmen (orale Antiko­agulation, Glykoside und Diuretika) waren bis vor zirka 10 Jahren die einzigen Therapieoptionen bei PAH. Für Patienten der NYHA-Funktionsklasse III und IV stehen nun neue Substanzen zur Verfügung, die gezielt einige der im Krankheits­geschehen involvierten Mediatoren beeinflussen und die körperliche Leistungs­fähigkeit, die pulmonale Hämodynamik und die Überlebenszeit verbessern. Intra­venöse oder inhalative Prostazykline sowie PDE-5-Hemmer wirken über eine Modifikation des Prostazyklin- und des NO-Signalwegs vasodilatativ und erhöhen so die körperliche Belastbarkeit. Endothelin-Rezeptorantagonisten (Bosentan und Sitaxentan) blockieren nach oraler Gabe die vasokonstriktive Wirkung von Endothelin-1. In allen relevanten nationalen und internationalen Therapieleitlinien bilden die ET-Rezeptorantagonisten die Therapie der ersten Wahl bei Patienten mit PAH der NYHA-Funktionsklasse III.(4)

Endothelin-1: entscheidender pathogenetischer Faktor bei PAH

Das Endothelin-1-System spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der PAH. Endothelin-1 (ET-1) ist nicht nur der stärkste bekannte Vasokonstriktor, sondern vermittelt auch andere physiologische und pathophysiologische Prozesse wie Zellproliferation, Fibrose und Entzündung. So ist das Peptid auch maßgeblich an der Entwicklung der PAH und der Fibrosierung verschiedener Organe beteiligt. In den Pulmonalarterien von Patienten mit PAH ist der ET-1-Spiegel erhöht. Signifikant erhöhte Endothelin-1-Werte wurden auch bei Kollagenose-Patienten nachgewiesen – nicht nur in den Lungengefäßen, sondern auch in den peri­pheren kleinen Gefäßen. Ihre Höhe korreliert mit der Schwere der Erkrankung und ist von prognostischer Bedeutung.(5)

ET-1 vermittelt seine Wirkungen durch die Bindung an ETA- und ETB-Rezeptoren. ETA-Rezeptoren finden sich auf den glatten Muskelzellen, während ETB-Rezep­toren hauptsächlich auf den Endothelzellen vorhanden sind. Die ETA-Rezeptoren vermitteln Vasokonstriktion, Hypertrophie der Intima und Fibrosierung der Media. Durch Stimulierung des endothelialen ETB-Rezeptors werden die vasodilatato­risch wirkenden Stoffe NO und Prostazyklin freigesetzt und der Abbau (Clear­ance) von ET-1 gefördert.

Der unselektive ETA/ETB-Rezeptorantagonist Bosentan hemmt die Wirkung von Endothelin-1 an beiden Rezeptorsubtypen. Somit vermindert er zwar die ETA-vermittelte Vasokonstriktion der glatten Gefäßmuskulatur, blockiert aber zugleich die ETB-vermittelte Freisetzung der endothelialen Vasodilatatoren. Gelegentlich führt die Behandlung mit Bosentan zu einer Transaminasenerhöhung, was regel­mäßige Leberwertkontrollen erfordert und zum Absetzen der Medikation führen kann.

Der hochselektive ETA-Rezeptorantagonist Sitaxentan wirkt dagegen gezielt den negativen Wirkungen von Endothelin-1 entgegen, ohne die Freisetzung der endothelialen Vasodilatatoren durch den ETB-Rezeptor zu beeinflussen.(3) Studiendaten legen nahe, dass die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Sita­xentan auch bei Patienten, die zusätzlich mit anderen PAH-spezifischen Thera­pien, insbesondere mit Sildenafil, behandelt werden, nicht klinisch relevant beeinträchtigt wird.

     Abb. 1: Die Rolle von Endothelin-1 bei SSc.

      Abb. 2: Erhöhte Endothelin-Spiegel bei SSc.

Sitaxentan in klinischen Studien

In dem umfangreichen Studienprogramm STRIDE (Sitaxentan To Relieve ImpaireD Exercise) wurde die therapeutische Wirksamkeit und Verträglichkeit von Sitaxentan bei über 1.400 Patienten mit PAH untersucht. An den Studien nahmen insgesamt 129 Patienten (25 Prozent) teil, die an einer mit Kollagenosen assoziierten PAH litten (Systemische Sklerose, Lupus erythematodes u.a.).

Die zentralen Studien in dem Programm sind die randomisierten, multizentri­schen, placebokontrollierten Doppelblindstudien STRIDE-1 (178 Patienten; Sitaxentan 100 mg vs. Sitaxentan 300 mg vs. Placebo), STRIDE-2 (245 Patienten; Sitaxentan 50 mg vs. Sitaxentan 100 mg vs. Placebo vs. Bosentan unverblindet) und STRIDE-4 (98 Patienten; Sitaxentan 50 mg vs. Sitaxentan 100 mg vs. Placebo) sowie die Extensionen der STRIDE-1 und -2-Studien, STRIDE-1X und STRIDE-2X).(3,4,5) In die STRIDE-Studien wurden Patienten im Alter zwischen 16 und 75 Jahren mit mäßig schwerer bis schwerer PAH (NYHA II-IV) eingeschlossen.

Die Studiendaten zeigen, dass Sitaxentan die pulmonale Hämodynamik, den NYHA-Funktionsstatus und die körperliche Leistungsfähigkeit (gemessen als 6-Minuten-Gehstrecke) der PAH-Patienten signifikant gegenüber Placebo ver­bessert. Der pulmonale arterielle Widerstand wird unter Sitaxentan dosisab­hängig reduziert, wogegen er unter Placebo weiter ansteigt.(3)

In einer gepoolten Analyse von STRIDE-1, -2 und -4 führte die Therapie mit Sitaxentan (100 mg) bei 27 Prozent der Patienten zu einer Verbesserung und bei 1 Prozent zu einer Verschlechterung der NYHA-Klasse (Placebo: in 16 Prozent Verbesserung, in 10 Prozent Verschlechterung).(3) Die NYHA-Funktionsklasse verbesserte sich im Placebovergleich nur unter Sitaxentan, nicht aber unter Bosentan. Zudem zeigen die STRIDE-2-Daten, dass Sitaxentan (1 x 100 mg/d) eine bessere Verträglichkeit hinsichtlich der Erhöhung der Lebertransaminasen hat als der unselektive ETA/ETB-Rezeptorantagonist Bosentan (2 x 125 mg/d).(2) Nach 18 Wochen wurde ein Anstieg der Lebertransaminasen auf Werte oberhalb der dreifachen Norm unter Placebo bei 6 Prozent, unter Sitaxentan (100 mg) bei 3 Prozent und unter Bosentan bei 11 Prozent der Patienten beobachtet.

     Abb. 3: STRIDE-1, STRIDE-2 und STRIDE-4: Veränderung im 6-Minuten-Gehtest. Untergruppe der Patienten mit Kollagenosen.

     STRIDE-2X: Zeit bis zur klinischen Verschlechterung, Untergruppe der Patienten mit Kollagenosen.

Besonderer therapeutischer Nutzen bei Kollagenose-assoziierter PAH

Der Behandlungseffekt von Sitaxentan ist bei Patienten mit PAH-assoziierten Bindegewebserkrankungen noch stärker ausgeprägt als bei Patienten mit idio­pathischer PAH.(6-8) In der gepoolten Analyse von STRIDE-1, -2 und -4 verbes­serte Sitaxentan (100 mg) im Placebovergleich die 6-Minuten-Gehstrecke bei Patienten mit idiopathischer PAH um 37,2 Meter und bei PAH-Patienten mit Kollagenosen um 37,7 Meter.(3)

An der Extensionsstudie STRIDE-1X nahmen 41 Kollagenosepatienten mit PAH teil. Sie wurden bis zu einem Jahr entweder mit 100 mg oder mit 300 mg Sitaxentan behandelt. Eine Post-hoc-Analyse der Intend-to-Treat-Subgruppen­population bestätigt die günstige Langzeitwirkung von Sitaxentan bei diesen besonders schwierig behandelbaren PAH-Patienten: Nach einer mittleren Thera­piedauer von 26 Wochen verbesserte sich das NYHA-Funktionsniveau bei 22 Patienten (54 Prozent) um mehr als eine Klasse.(7) Die Hälfte der Patienten erreichte bereits während der ersten 12 Wochen einen besseren Funktions­status, die andere Hälfte zwischen Woche 12 und 52. Beide Dosierungen von Sitaxentan wurden auch in der Langzeittherapie gut vertragen. Nur in jeweils einem Fall kam es zu einer Erhöhung der Lebertransaminasen über das 3-fache des oberen Normbereiches.

Vorteile von Sitaxentan bei Überleben und Verträglichkeit

Die Langzeitergebnisse der STRIDE-2X-Studie zeigen, dass Sitaxentan in der Therapie von Kollagenosen-assoziierter PAH wirksamer und verträglicher ist als der nicht-selektive ETA/ETB-Rezeptorantagonist Bosentan.(8) An der offenen Extensionsstudie nahmen 67 PAH-Patienten mit Kollagenosen teil; 49 von ihnen litten an Systemischer Sklerose, 9 an gemischten Bindegewebserkrankungen, 7 an einem Systemischen Lupus erythematodes und 2 Patienten wiesen überlap­pende Syndrome auf. Sie erhielten entweder einmal täglich 100 mg Sitaxentan (n = 42) oder zweimal täglich 125 mg Bosentan (n = 25).

Nach 12 Monaten erhöhte sich die 6-Minuten-Gehstrecke in der Sitaxentan-Gruppe um 2 Meter und fiel in der Bosentan-Gruppe um 51 Meter.(8) Eine Verbes­serung der NYHA-Klasse fand sich bei 24 Prozent der mit Sitaxentan behandel­ten Patienten und bei 13 Prozent unter Bosentan. Signifikante Unterschiede zugunsten von Sitaxentan wurden bei der Dauer bis zu einer vordefinierten symptomatischen Verschlechterung (p < 0,01) sowie bei der 1-Jahres-Überle­bensrate gemessen. Nach einem Jahr überlebten 98 Prozent der Sitaxentan-Patienten versus 79 Prozent der Bosentan-Patienten (p = 0,0125).

20 Prozent der Sitaxentan-Gruppe und 57 Prozent der Bosentan-Gruppe brachen die Studie wegen Nebenwirkungen vorzeitig ab (p = 0,0005). Die Therapie mit Sitaxentan dauerte im Mittel 47 Wochen und mit Bosentan 33 Wochen (p = 0,0003). Zu einem Anstieg der Leberenzyme kam es unter Sitaxentan bei 3 Prozent der Patienten, unter Bosentan bei 18 Prozent (p < 0,03).

Fazit für die Praxis

Die Awareness für eine PAH bei Kollagenose-Patienten ist entscheidend für eine frühzeitige Diagnose und Therapie. Spezifische Medikamente stehen zur Verfü­gung, die in die zugrundeliegenden Signalprozesse eingreifen. Internationale und nationale Leitlinien empfehlen ET-1-Rezeptorantagonisten (ETRA) als Mittel der ersten Wahl.

Der selektive ETA-Rezeptorantagonist Sitaxentan verbessert nicht nur die Belastbarkeit und die hämodynamischen Parameter der PAH-Patienten, sondern verzögert auch die klinische Verschlechterung der PAH und verlängert die Über­lebenszeit der Patienten.

Die Daten aus dem Direktvergleich von Sitaxentan und Bosentan im Rahmen der STRIDE-2/2X-Studie deuten darauf hin, dass die selektive Blockade der ETA-Rezeptoren durch Sitaxentan Vorteile im Hinblick auf die Wirksamkeit, Überlebenszeit und Verträglichkeit der PAH-Therapie hat – insbesondere bei Patienten mit assoziierten Kollagenosen.

Quellen

1. Barst RJ et al.: Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care 2004; 169: 441-447
2. Barst RJ et al.: Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selective endothelin-A receptor antagonist sitaxsentan. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2049-2056
3. Barst RJ: Sitaxentan: a selective endothelin-A receptor antagonist, for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 95-109
4. Ahamadi-Simab K, Gross WL: Pulmonale arterielle Hypertonie bei Kollagenosen: Klinik, Epidemiologie, Pathogenese, Diagnostik und Therapie. Z Rheumatol 2006; 4: 297-305
5. Yamane K et al: Significance of plasma endothelin-1 levels in patients with systemic sclerosis. J Rheumatol 1992; 19: 1566-1571
6. Seibold J et al.: Sitaxsentan, a selective endothelin-A-receptor antagonist, improves exercise capacity in pulmonary arterial hypertension (PAH) associated with connective tissue disease (CTD). Chest 2005; 128 [4 Suppl]: 219S
7. Girgis RE et al.: Long-term treatment with sitaxsentan in patients with pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease (PAH-CTD). Chest 2005; 128 [4 Suppl]: 218S
8. Highland KB et al.: Comparison of Sitaxentan and Bosentan in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases. Ann Rheum Dis 2006; 65 (Suppl II): 393