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DOG-Kongress 2019

Novartis eröffnet mit Ranibizumab (Lucentis®) und Voretigen Neparvovec (Luxturna®) neue Perspektiven in der pädiatrischen Ophthalmologie

• Ranibizumab als erste und derzeit einzige pharmakologische Therapie für ROP (Retinopathy of Prematurity) bei Frühgeborenen in Europa zugelassen.1
• Ranibizumab erzielte in der Phase-III-Studie RAINBOW mit einer Dosierung von 0,2 mg die höchste Ansprechrate (80 %) bei der Behandlung von ROP.2
• Erste Patientin in München erfolgreich mit Voretigen Neparvovec behandelt.

Nürnberg/Berlin (25. September 2019) – Die Frühgeborenen-Retinopathie (retinopathy of prematurity [ROP]) zählt zwar zu den seltenen Augenerkrankungen, allerdings ist sie weiterhin eine der häufigsten Erblindungsursachen im Kindesalter.3,4 Mit der Erteilung der EU-Zulassung für Lucentis® (Ranibizumab) bei Frühgeborenen zur Behandlung einer ROP in Zone I (Stadien 1+, 2+, 3 oder 3+), Zone II (Stadium 3+) oder einer AP ROP (aggressiv-posterioren Frühgeborenen-Retinopathie) steht seit dem 4. September 2019 die erste und einzige zugelassene pharmakologische Therapie für ROP bei Frühgeborenen in Europa zur Verfügung. Die dahinterstehenden Daten wurden nun anlässlich eines Pressegesprächs im Rahmen der 117. DOG-Jahrestagung in Berlin präsentiert.

Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie RAINBOW, die Prof. Dr. Andreas Stahl, Direktor der Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde an der Universität Greifswald und Studienleiter der RAINBOW-Studie, vorstellte. Die randomisierte, offene, kontrollierte klinische Phase-III-Studie bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von zwei verschiedenen Ranibizumab-Dosierungen 0,2 mg (zugelassene Dosierung) und 0,1 mg (ohne spätere Zulassung) gegenüber der Laserchirurgie, dem derzeitigen Standard für die Behandlung von ROP bei Frühgeborenen.2 Dabei erzielte Ranibizumab mit einer Dosierung von 0,2 mg die höchste Ansprechrate (80 %) bei der Behandlung von ROP, während der Behandlungserfolg mit dem Laser nur 66 % betrug (2,19-OddsRatio).2 Die Behandlung galt dann als erfolgreich, wenn keine aktive ROP und keine ungünstigen strukturellen Veränderungen an beiden Augen 24 Wochen nach Beginn der Intervention auftraten.5

Die Phase-III-Studie RAINBOW verfehlte die statistische Signifikanz zum Erreichen des primären Endpunkts geringfügig (p=0,0254 bei einem Signifikanzniveau von p=0,025).2

Der RAINBOW-Studie vorangegangen war die multizentrische randomisierte, doppelblinde, durch Investigatoren initiierte Phase-II-Studie, CARE-ROP, die Prof. Stahl ebenfalls leitete. Sie bewertet die Sicherheit und Wirksamkeit der intravitrealen Therapie mit zwei unterschiedlichen Dosierungen des VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)-Inhibitors Ranibizumab (0,12 mg [ohne spätere Zulassung] und 0,20 mg [jetzt zugelassen]) bei Säuglingen mit einer Frühgeborenen-Retinopathie (ROP). Die Studie zeigte, dass Ranibizumab bei der Kontrolle der akuten ROP wirksam war.6

„Die Indikationserweiterung für Ranibizumab ist ein wichtiger Meilenstein für die Behandlung von Frühgeborenen mit ROP, da diesen Patienten pharmakologische Therapien bisher nur im off-label Bereich zur Verfügung standen und verlässliche Studiendaten zu Sicherheit und Wirksamkeit im direkten Vergleich zur Lasertherapie fehlten. Ranibizumab senkt den intraokularen VEGF-Spiegel, der ursächlich für die Entwicklung einer behandlungsbedürftigen ROP ist, ohne dabei Netzhautgewebe zu zerstören. Somit bietet Ranibizumab eine innovative Behandlungsmöglichkeit, die den Eltern von Frühgeborenen neue Hoffnung geben kann“, betonte Prof. Stahl.

Erste Patientin mit neuer Gentherapie behandelt

Neue Perspektiven eröffnet Novartis auch Patienten, die an erblichen Netzhautdystrophien mit bestätigter biallelischer Mutation im RPE65-Gen leiden. Luxturna® (Voretigen Neparvovec), die seit November 2018 erste zugelassene Gentherapie in der Ophthalmologie in Deutschland7, kann bei Betroffenen dem Prozess der Visusverschlechterung und allmählichen Erblindung entgegenwirken und hat das Potential, das Leben betroffener Patienten und deren Angehöriger entscheidend zu verbessern.8,9

Über die ersten Behandlungserfahrungen mit der neuen Gentherapie sprach nun Prof. Dr. Siegfried Priglinger, Direktor der Augenklinik am Klinikum der Universität München, im Rahmen des Pressegesprächs. Am 29. Mai 2019 wurde durch Priglinger in München die erste Patientin mit Voretigen Neparvovec in Deutschland behandelt.10 „Die Patientin hatte mit einer nachgewiesenen RPE65-Mutation und einer ausreichend großen Zahl gesunder Netzhautzellen gute Voraussetzungen für die Behandlung mit Voretigen Neparvovec. Der Eingriff verlief reibungslos. Voretigen Neparvovec wurde erfolgreich in das erste Auge appliziert, sodass wir auch das zweite Auge rund 5 Wochen später behandeln konnten“, so Priglinger.

Voretigen Neparvovec ist indiziert für erwachsene und pädiatrische Patienten.11 Dass die neue Gentherapie vor allem auch für die ganz jungen Patienten ein wichtiger Fortschritt ist, betonte Priglinger am Ende des Pressegesprächs noch einmal deutlich: „Da sich erbliche Netzhautdystrophien zum Teil bereits im frühen Kindesalter manifestieren und zu einer progredienten, meist beidseitigen Verschlechterung der Sehfunktion führen, zählt die neue Gentherapie zu den Meilensteinen in der pädiatrischen Ophthalmologie.“

Über Lucentis® (Ranibizumab)

Lucentis® ist ein humanisiertes monoklonales Antikörperfragment, das alle biologisch aktiven Formen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors A (VEGF**-A) hemmt. Erhöhte Konzentrationen von VEGF-A treten bei neovaskulärer (feuchter) altersabhängiger Makuladegeneration (nAMD) und weiteren Augenerkrankungen, wie diabetischem Makulaödem (DMÖ) und retinalem Venenverschluss (RVV), auf. Lucentis® wurde speziell für das Auge entwickelt.12 Lucentis® ist als Injektionslösung und Fertigspritze erhältlich und ist bislang zugelassen zur Behandlung der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration (nAMD) bei Erwachsenen einer Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems (DMÖ) bei Erwachsenen einer Visusbeeinträchtigung infolge eines Makulaödems aufgrund eines retinalen Venenverschlusses (RVV) (Venenastverschluss [VAV] oder Zentralvenenverschluss [ZVV]) bei Erwachsenen einer Visusbeeinträchtigung infolge einer chorioidalen Neovaskularisation (CNV) (aufgrund einer pathologischen Myopie [mCNV] oder aufgrund anderer seltener Ursachen [sCNV]) bei Erwachsenen einer Frühgeborenen-Retinopathie (retinopathy of prematurity; ROP) in Zone I (Stadien 1+, 2+, 3 oder 3+), Zone II (Stadium 3+) oder einer AP ROP (aggressiv-posterioren FrühgeborenenRetinopathie).

Lucentis® ist in über 110 Ländern zugelassen und verfügt über ein gut untersuchtes Sicherheitsprofil, das durch ein Portfolio von weltweit 251 klinischen Studien sowie durch umfangreiche Erfahrungen in der Praxis belegt wird. In einem weltweiten klinischen Entwicklungsprogramm mit 5,5 Millionen Patientenjahren seit der US-Markteinführung von Lucentis® im Jahre 2006, an dem über 130.000 Patienten mit unterschiedlichen Indikationen teilnahmen, wurde das Sicherheitsprofil von Lucentis® umfassend untersucht. Lucentis® wurde von Genentech und Novartis entwickelt. Genentech hält die kommerziellen Rechte an Lucentis® in den Vereinigten Staaten von Amerika. Novartis ist im Besitz der Rechte für die übrige Welt. Lucentis® ist eine eingetragene Marke von Genentech Inc.

Über ROP13,14

Bei der Frühgeborenen-Retinopathie (retrolentale Fibroplasie; engl.: Retinopathy of Prematurity, ROP) liegt eine gestörte Entwicklung der Netzhautgefäße in Folge einer Frühgeburt vor. Wenige Wochen vor dem errechneten Geburtstermin findet die Ausbildung der Netzhautgefäße statt. Durch die vorzeitige Geburt werden dieser Vorgang und die dafür notwendige Sauerstoffversorgung gestört.

Der Sauerstoffmangel verursacht ein unkontrolliertes Wachstum krankhafter Blutgefäße (Neovaskularisationen) im Bereich der Netzhaut, die in den Glaskörper übertreten und so eine zunehmende Abhebung der Netzhaut hervorrufen können. Die Ausprägung der ROP reicht von geringen Veränderungen der peripheren Netzhaut über schwere Verläufe mit progressiven Neovaskularisationen und Vernarbungen bis hin zur vollständigen Erblindung als Folge einer kompletten Netzhautabhebung.

Über RAINBOW

Die RAINBOW-Studie ist eine randomisierte, offene, kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zum Einsatz von Ranibizumab (Lucentis®) bei der Behandlung der Frühgeborenen-Retinopathie. Die dreiarmige Studie vergleicht die Wirksamkeit und Sicherheit bei der Anwendung von intravitrealem Ranibizumab in den Dosierungen 0,1 mg (ohne spätere Zulassung) und 0,2 mg (jetzt zugelassen) mit der aktuellen Standardbehandlung per Lasertherapie. In die Studie eingeschlossen waren 225 Frühgeborene, bei denen eine ROP auftrat und wurde in 26 Ländern durchgeführt. Die Studienergebnisse wurden 24 Wochen nach Beginn gemessen. Parallel wurde eine Extensions-Studie über fünf Jahre angestoßen, die voraussichtlich bis zum vierten Quartal 2022 abgeschlossen sein wird.2

Über Luxturna® (Voretigen Neparvovec)

Luxturna® ist eine auf einem adenoviralen Vektor basierte Gentherapie zur Behandlung von Patienten mit Sehverlust aufgrund erblicher Netzhautdystrophien mit bestätigten biallelischen Mutationen im RPE65-Gen und ausreichend lebensfähigen Netzhautzellen.8,11 Dazu zählen beispielsweise Erkrankungen wie Retinitis pigmentosa – die häufigste Form der erblichen Netzhautdystrophien – sowie Leber kongenitale Amaurose, die sich beide schon ab dem frühen Kindesalter manifestieren können. Auslöser sind eine Vielzahl von Genmutationen, darunter auch Mutationen in beiden Kopien des RPE65-Gens.15,16,17

Luxturna® stellt in den Zellen des retinalen Pigmentepithels (RPE) eine korrekte Kopie des RPE65Gens bereit, die die Funktion des mutierten Gens übernehmen kann.8 Mittels eines Vektors wird die korrekte Genkopie in den Zellkern eingebracht.

Über Novartis

Novartis will neue Wege finden, um Menschen zu einem längeren und besseren Leben zu verhelfen. Als ein führendes globales Pharmaunternehmen nutzen wir wissenschaftliche Innovationen und digitale Technologien, um bahnbrechende Therapien in Bereichen mit grossem medizinischen Bedarf zu entwickeln. Dabei gehören wir regelmässig zu jenen Unternehmen, die weltweit am meisten in Forschung und Entwicklung investieren. Die Produkte von Novartis erreichen global mehr als 750 Millionen Menschen, und wir suchen nach neuen Möglichkeiten, den Zugang zu unseren neuesten Therapien zu erweitern. Weltweit sind bei Novartis rund 105 000 Menschen aus mehr als 140 Nationen beschäftigt.

• Weitere Informationen finden Sie im Internet unter http://www.novartis.com.

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Referenzen

1. European Commission. Lucentis. [online] Verfügbar unter:
   https://ec.europa.eu/health/documents/community–register/html/h374.htm [letzter Zugriff 16/09/19].
2. Stahl A, et al. (2019). Ranibizumab versus laser therapy for the treatment of very low birthweight infants with retinopathy of prematurity (RAINBOW): an open-label randomised controlled trial. Lancet, 6736(19)31344-3.
3. Mintz-Hittner H, et al. (2011). Efficacy of Intravitreal Bevacizumab for Stage 3+ Retinopathy of Prematurity. New England Journal of Medicine, 364(7), pp.603–615.
4. Blencowe H, et.al. (2013). Preterm-associated visual impairment and estimates of retinopathy of prematurity at regional and global levels for 2010. Nature, 74(s1), pp.35-49.
5. EU Clinical Trials Register. RAINBOW Study. [online] Verfügbar unter: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctrsearch/trial/2014–003041–10/DE [letzter Zugriff 16/09/19].
6. Stahl A, et al. (2018). Comparing Alternative Ranibizumab Dosages for Safety and Efficacy in Retinopathy of Prematurity: A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatrics, 1;172(3):278-286.
7. European Medicines Agency. Luxturna. Verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/luxturna. Letzter Zugriff: August 2019.
8. Russell S, et al. (2017). Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet,390(10097): 849860.
9. Kellner U, et al. (2012). Hereditäre Netzhautdystrophien. Klinische Monatsblätter Augenheilkunde, 229:173-196.
10. Pressemeldung der Ludwig-Maximilians-Universität München vom 5.6.2019.
11. Fachinformation Luxturna®.
12. Fachinformation Lucentis®
13. Augenklinik Sulzbach. Frühgeborenen-Retinopathie. [online] Verfügbar unter: https://www.augenkliniksulzbach.de/behandlungsspektrum/kinder-spezialsprechstunde/fruehgeborenen-retinopathie [letzter Zugriff 26/07/19].
14. Böker T (2015). Krankheiten von Netzhaut und Glaskörper bei Kindern und Jugendlichen. Springer-Verlag Berlin Heidelberg.
15. Öner A, et al. (2017). Recent Advancements in Gene Therapy for Hereditary Retinal Dystrophies. Turkish Journal of Ophthalmology, 47:338-343.
16. Ameri H, et al. (2018). Prospect of retinal gene therapy following commercialization of voretigene neparvovecrzyl for retinal dystrophy mediated by RPE65 mutation. Journal of Current Ophthalmology, 30:1-2.
17. Maguire A, et al. (November 2009). Age-dependent effects of RPE65 gene therapy for Leber’s congenital amaurosis: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet, 7;374(9701): 1597-1605.

Quelle: Novartis, 25.09.2019 (tB).