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DPP-4-Hemmung: Premiere für ein neues Prinzip in der Therapie des Diabetes Typ 2

JANUVIA® senkt den Blutzuckerspiegel bedarfsgerecht

Wiesbaden (15. April 2007) – Mit der Zulassung des neuen oralen Anti­diabetikums Sitagliptin (JANUVIA®) steht eine neue Substanzklasse zur Therapie des Typ-2-Diabetes zur Verfügung: die Dipeptidyl-Pep­tidase-4 (DPP-4)-Inhibitoren. Durch Hemmung der DPP-4 wird die Wirkung körpereigener Inkretinhormone gesteigert. Dies führt u. a. zu einer Stimulierung der pankreatischen Insulin- und zu einer Hem­mung der Glukagonsekretion und adressiert damit zwei wesentliche Faktoren in der Pathophysiologie des Typ-2-Diabetes.

Als Zusatztherapie zu Metformin oder einem Glitazon können mit JANUVIA® daher pathophysiologisch die drei wesentlichen ursächli­chen Komponenten des Typ-2-Diabetes behandelt werden: Betazell-Dysfunktion, vermehrte hepatische Glukoseproduktion und Insulin­resistenz. Das klinische Studienprogramm für Sitagliptin zeigte, dass über das körpereigene Inkretinsystem der Blutzucker wirkungsvoll gesenkt wird. Die Behandlung mit dem DPP-4-Inhibitor war in den klinischen Studien gewichtsneutral, die Inzidenz für Hypoglykämien lag wie die Häufigkeit anderer klinischer Nebenwirkungen auf Place­boniveau.

Im Dezember 2006 verabschiedeten die Vereinten Nationen erstmals eine Resolution zum Diabetes mellitus. Die Resolution geht auf eine Initiative der auch von MSD unterstützten Kampagne "unite for diabetes"(1) zurück und fordert eine Verstärkung der Bemühungen um Prävention und Thera­pie des Diabetes. Der Grund: Diabetes ist als eine der großen weltweiten Herausforderungen für die Gesundheit erkannt worden. Die Prävalenz­daten und -prognosen sind in der Tat verheerend: In Deutschland wird die Zahl der Diabetiker im Alter zwischen 20 und 79 Jahren für das Jahr 2003 auf 6,3 Millionen (10,2 %) geschätzt. Für 2025 prognostiziert die Interna­tional Diabetes Federation (IDF) einen weiteren Anstieg auf 7,1 Millionen (11,9 %).(2) Dabei ist davon auszugehen, dass ca. 90 % der Erkrankungen auf einen Typ-2-Diabetes entfallen.

Die Inselzelle ist ein Schlüssel in der Pathogenese desTyp-2-Diabetes

Der Anstieg in der Patientenzahl ist ungebrochen, obwohl der Diabetes eine seit Jahrzehnten bekannte Erkrankung und das Arsenal an oralen Antidiabetika reich gefüllt ist. Bereits in den 1980er Jahren legte die Uni­ted Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) den Finger in diese Wunde und zeigte Limitationen der bestehenden Therapieoptionen auf. Eine wesentliche Beobachtung war, dass bei Diabetikern über die Jahre ein kontinuierlicher Anstieg der HbA1c-Werte und ein Rückgang der Beta­zellfunktion zu beobachten war.

Heute hat sich das Wissen zur Pathophysiologie des Diabetes mellitus erheblich erweitert. Es ist bekannt, dass der Diabetes nicht nur die Folge einer Insulinresistenz in Muskel- und Fettgewebe ist. Eine wesentliche Rolle spielen vielmehr auch Fehlfunktionen innerhalb der Langerhans’­schen Inseln: Auf der einen Seite sezernieren die Betazellen als Antwort auf einen erhöhten Blutzuckerspiegel zu wenig Insulin. Auf der anderen Seite wird die Glukagonsekretion durch Alphazellen und in der Folge die hepatische Glukosefreisetzung nicht reduziert.

Das Inkretinkonzept ist Basis für einen neuen Ansatz in der Therapie

Wie ist diese pankreatische Fehlfunktion beim Typ-2-Diabetiker zu erklä­ren, und welche Ansätze für die Therapie lassen sich daraus ableiten? Einen wesentlichen Beitrag zum heutigen Verständnis der Pathophysiolo­gie des Typ-2-Diabetes leistet das Inkretinkonzept. Dieses basiert auf der Beobachtung, dass der Mensch nach oraler Gabe von Glukose wesentlich mehr Insulin freisetzt als nach intravenöser Gabe der gleichen Glukose­menge, ein Phänomen, das heute als Inkretineffekt bekannt ist. Bei Stoff­wechselgesunden beträgt sein Anteil bis zu 70 Prozent der postprandialen Insulinantwort. Aus der weiteren Beobachtung, dass dieser Inkretineffekt bei Typ-2-Diabetikern erheblich reduziert ist, entwickelte sich das Kon­zept, die Inkretine für eine antidiabetische Therapie zu nutzen.

Das Inkretinhormon mit dem größten therapeutischen Potenzial ist das Glucagon-Like-Peptide-1 (GLP-1). Es wird durch L-Zellen im unteren Dünndarm und im Dickdarm sezerniert, und seine postprandialen Kon­zentrationen sind bei Typ-2-Diabetikern reduziert. GLP-1 stimuliert gluko­seabhängig die Insulinausschüttung durch Betazellen und hemmt gleich­zeitig die Glukagonsekretion durch Alphazellen. Dadurch wäre es ein ide­aler Kandidat für eine antidiabetische Therapie – vor allem in Kombination mit einem Wirkstoff, der einer verminderten Insulinsensitivität in Muskel- und Fettgewebe entgegenwirkt.

Einer pharmakologischen Anwendung von GLP-1 steht allerdings dessen sehr kurze Halbwertszeit entgegen. Das Inkretinhormon wird innerhalb weniger Minuten durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4) inakti­viert. Ein Ansatz, um die physiologische Wirkung der Inkretine dennoch für eine antidiabetische Therapie zu nutzen, ist die Hemmung der DPP-4. Sitagliptin (JANUVIA®) ist der erste DPP-4-Inhibitor und seit April 2007 auch in Deutschland verfügbar.

JANUVIA® durchlief ein umfangreiches klinisches Forschungsprogramm mit Studien zur Monotherapie, zur Zusatztherapie zu Metformin und zu Pioglitazon sowie eine 52-Wochen-Vergleichsstudie mit dem Sulfonyl­harnstoff Glipizid.(3,4,5,6) Wichtigste Parameter zur Beurteilung der Wirk­samkeit des DPP-4-Inhibitors waren die Senkung des HbA1c-Wertes, des Nüchternblutzuckerspiegels (FPG), der postprandialen Blutzuckerspitzen (PPG) und das Erreichen von HbA1c-Zielwerten. Zur Beurteilung der Ver­träglichkeit von Sitagliptin wurden u. a. die Häufigkeit klinischer und hy­poglykämischer Ereignisse, die Veränderung des Körpergewichts und La­borwerte herangezogen. Als Parameter zur Beurteilung der Betazellfunk­tion dienten Messungen der HOMA-β-Werte sowie der Proinsulin/Insulin-Verhältnisse.

Die wichtigsten Ergebnisse aus dem klinischen Studienprogramm:

JANUVIA® senkte in allen Studien den HbA1c-Wert signifikant. Zum Beispiel wurden in einer Vergleichsstudie mit dem Sulfonylharnstoff Glipizid 1.172 Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter einer Metformin-Monotherapie zusätzlich entweder mit Sitagliptin oder Glipizid behandelt. Der mittlere HbA1c-Wert lag zu Studienbeginn bei mäßig erhöhten 7,5 %. Beide Vergleichssubstanzen zeigten eine ähn­lich gute Wirksamkeit mit einer durchschnittlichen zusätzlichen Sen­kung der HbA1c-Werte um 0,7 %.(5)

Die Stärke der HbA1c-Senkung erwies sich als von dessen Ausgangs­wert abhängig. In einer Subgruppenanalyse dieser Studie zeigten Pa­tienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥ 9 % eine HbA1c-Absenkung um etwa 1,7 % in der Sitagliptingruppe. (5)

JANUVIA® erwies sich als sehr gut verträglich mit einem allgemeinen Nebenwirkungsprofil auf Placeboniveau. Hierzu zählte, dass es unter dem DPP-4-Hemmer nicht zu einer Gewichtszunahme kam und sich die Häufigkeit hypoglykämischer Ereignisse nicht von der unter Pla­cebo unterschied. In der genannten Vergleichsstudie mit Glipizid trat unter Sitagliptin im Beobachtungszeitraum nur bei 4,9 % der Patienten mindestens ein hypoglykämischer Vorfall auf, unter Glipizid bei 32 % (p < 0,001).(5)

Andere Studien lieferten Hinweise auf eine Verbesserung der Beta­zellfunktion: Im Vergleich zu Placebo oder dem Sulfonylharnstoff Glipi­zid waren unter Sitagliptin die HOMA-β-Werte bzw. die Proinsulin-/In­sulin-Verhältnisse nüchtern signifikant verbessert.

Bedarfsgerechte Insulinsekretion mit dem ersten DPP-4-Inhibitor

Mit JANUVIA® steht jetzt ein orales Antidiabetikum zur Verfügung, das den Blutzuckerspiegel physiologisch über das Inkretinsystem kontrolliert. Die Wirkspiegel der körpereigenen Inkretinhormone werden durch Hem­mung ihres Abbaus erhöht und es kommt zu einer bedarfsgerechten Insu­linausschüttung im Anschluss an eine Nahrungsaufnahme. Weitere Stu­dien werden zeigen müssen, ob sich In-vitro- und tierexperimentelle Er­gebnisse bestätigen lassen, die einen positiven Einfluss von Sitagliptin auf Neogenese, Replikation und Apoptose-Schutz von Betazellen zeigten.

Sitagliptin ist in Deutschland bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle in Kombination mit Metformin indi­ziert, wenn Diät und Bewegung plus Metformin den Blutzucker nicht aus­reichend senken. Ferner ist JANUVIA® für eine Kombinationstherapie mit einem Glitazon indiziert – auch hier für den Fall, dass Diät und Bewegung plus Monotherapie mit einem Glitazon den Blutzucker nicht ausreichend senken.

Quellen

1. www.unitefordiabetes.org
2. International Diabetes Federation. www.eatlas.idf.org
3. Aschner et al., Diabetes Care; 2006 Dec;29(12):2632-7
4. Charbonnel et al., Diabetes Care; 2006 Dec;29(12):2638-43
5. Nauck et al., Diabetes Obes Metab; 2007 Mar;9(2):194-205
6. Rosenstock et al., Clin Therapeutics; 2006;28:1556-68