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14. Bamberger Gespräche 2010: Blase und Gehirn

Was ist bei der Therapie von Harnblasenfunktionsstörungen von Patienten mit neuronalen Erkrankungen zu beachten?

Dr. med. Andreas Wiedemann

Das Klassifikationsproblem

Während die Begrifflichkeit neurogener Harnblasenfunktionsstörungen der 90er Jahre versuchte, pathophysiologische Konzepte in die Terminologie aufzunehmen („upper/lower motor neuron lesion“), propagiert die International Continence society heute eine eher deskriptive, auf den Detrusor bezogene Klassifikation (1). Diese klar unterteilte Gliederung reicht jedoch in vielen Fällen immer noch nicht aus, Patienten nach Ihrer Symptomatologie und urodynamischen Befund einer Diagnose zuzuordnen. In der Realität zeigt sich, dass häufig diametral unterschiedliche Störungen gemeinsam vorkommen können: ungehemmte Detrusorkontraktionen neben Restharn, ein nahezu akontraktiler Detrusor bei verringerter Blasenkapazität und so fort. Die erfolgreiche Therapie neurogener Blasenfunktionsstörungen setzt daher immer das Ringen um eine exakte Klassifikation aus Ausgangspunkt eines erfolgreichen therapeutischen Konzeptes voraus.

Unsere Wissenslücken

Erschwerend kommt an dieser Stelle hinzu, dass eine einzige neurologische Pathophysiologie zu unterschiedlichen Blasenfunktionsstörungen führen kann. So zeigte die „Wittener Diabeteserhebung“ an 4071 Typ-2-Diabetikern, dass Harntraktbeschwerden nicht nur bei rund 2/3 dieser Diabetiker vorkommen, sondern dass neben dem vorherrschenden Syndrom der reinen Überaktiven Blase (53 % der männlichen, 30 % der weiblichen Diabetiker mit LUTS) auch Restharnbildungen (7,3 % bzw. 3,6 %) oder unklassifizierbare Störungen (8 % bzw. 6,3) vorkommen können (2). Auch unsere vereinfachte pathophysiologische Sichtweise, dass die Diabetische Zystopathie eine Spielart der intestinalen Polyneuropathie sei, muss möglicherweise revidiert werden: Daten einer japanischen Arbeitsgruppe zeigen, dass das MRT bei Patienten mit urodynamisch gesicherter diabetischer Zystopathie in 76,5 % der Fälle multiple Hirninfarkte zeigt – möglicherweise also eine zentrale Schädigung als Auslöser von Blasenfunktionsstörungen bei Diabetes hinzukommt (3).

Welche Dimension unerkannte Blasenfunktionsstörungen bei neurogener Grundkrankheit annehmen können, zeigen eigene Daten einer derzeit laufenden Untersuchung an urologisch naiven MS-Patienten einer neurologischen Reha-Klinik in der Nähe Wittens: die Urodynamische Messung bei MS-Patienten mit mehr als 8 Miktionen am Tag und mehr als einer in der Nacht oder einer Harninkontinenz zeigte nur bei 14,2 % der bisher ausgewerteten 37 Patienten einen Normalbefund (unpublished data).

Noch viel tief greifender erscheint das Problem bei der Berücksichtigung der Tatsache, dass vermutlich viele Erkrankungen, die primär mit dem Harntrakt nichts zu tun haben, über einen okkulten neurogenen Schaden eigentlich in die Rubrik „neurogene Blasenfunktionsstörung“ eingeordnet werden müssten.

So ist seit langem bekannt, dass das obstruktive Schlaf-Apnoe-Syndrom (OSAS) Harntraktbeschwerden macht. Dies erschien nach bisheriger Vorstellung überwiegend – durch Veränderungen des Cortisol- und Adrenalin-Haushaltes und Schwankungen im atrialen natriuretischen Peptid bedingt – im Sinne einer Nykturie folgerichtig.

Neu an der Betrachtung sind Beobachtungen von Kemmer et al., dass ein OSAS je nach Schweregrad auch mit der Tagessymptomatik einer OAB korreliert (4). Die Verständnisbrücke ist an dieser Stelle der Nachweis eines neurogenen Schadens – messbar an Veränderungen des Bulbocavernosusreflexes bei Patienten mit OSAS (5). Veränderungen des Bulbocavernosusreflexes z. B. bei 88 % der untersuchten Diabetiker, 82 % von Patienten mit Beckentrauma oder Beckenchirurgie, 43 % bei Alkohol-Suchtkranken und 26 % von Patienten mit rein psychiatrischen Erkrankungen (6) lässt vermuten, dass eine Vielzahl von subklinischen neurologischen Störungen in der täglichen Routine unerkannt bleiben und eine Therapie nur unspezifisch stattfindet bzw. ohne Kenntnisse des neurologischen Schadens stattfindet.

Die Therapie der Grundkrankheit

Eine Vielzahl von Medikamenten hat eine Wirkung auf den Harntrakt, die überhaupt nicht im Focus des Behandlers – Hausarzt, Neurologe, Gynäkologe, Psychiater, Urologe – stehen. So wirken beispielsweise die zunehmende Verbreitung erfahrenden Antidementiva wie Donezepil, Galantamin und Rivastigmin parasympathomimetisch. Als Cholinesterasehemmer erhöhen sie die Azetylcholinkonzentration im synaptischen Spalt und aktivieren den Detrusor – was zu einer Verschlimmerung einer OAB neurogener Genese führt bzw. bei vorbestehender anticholinerger Medikation die antidementive Therapie wirkungslos macht (7;8).

Andersherum kann eine primär „unverdächtige“ Schmerzmedikation eine OAB neurogener Genese ungewollt dämpfen. So besitzt Tramadol in einer randomisierten Studie, wie sie vom Design her identisch zu Studien über Anticholinergika ist, eine den klassischen Antimuskarinika absolut vergleichbare Wirkung in der Reduktion der Pollakisurie, Nykturie oder Dranginkontinenzepisoden (9). Diese in diesem Ausmaß bisher nicht bekannte Wirkung ist naturgemäß bei Vorliegen einer neurogenen Detrusoratonie oder – hypotonie fatal.

Zukunftsmusik spezifische Therapie

Eine kausale Therapie der neurogenen Blasenfunktionsstörung ist bisher nur in Ansätzen im Tiermodell möglich. So kann die Gabe des neuroprotektiven Cyclohexanons Veränderungen der Nervenleitgeschwindigkeit bei experimentell erzeugtem Diabetes teilweise rückgängig machen und in der Folge die pathologische Zunahme der zystometrischen Blasenkapazität bei den Versuchstieren mildern (10). Zukünftig wird es vielleicht möglich sein, auf dem von Sasaki skizzierten Weg kausal eine neurogene Störung zu behandeln. Seine Arbeitsgruppe konnte durch das Einbringen von den „nerve growth factor“ kodierender DNA über den viralen Vektor eines Herpes-simplex-Virus zystometrische Parameter im Tiermodell einer diabetischen Zystopathie günstig beeinflussen (11).

Während die Gabe des pflanzlichen Cannabis-Extraktes und des synthetischen Tetrahydrocannabinols „THC“ bei der Behandlung der MS-bedingten Spastizität enttäuschte (12), zeigte die Subauswertung der Miktionsprotokolle der gleichen Studie überraschenderweise eine gegenüber Plazebo statistisch signifikante Reduktion der Pollakisurie (13). Ob damit tatsächlich ein für die MS spezifischer Mechanismus angesprochen wird oder sich generell mit der Beeinflussung sich im Urothel befindlicher Cannabioid-Rezeptoren (14) eine neue Behandlungsoption der neurogenen oder sogar nicht-neurogenen OAB auftut, muss derzeit noch offen bleiben.

Dosiseskalation und Titration

Die anticholinerge Therapie der neurogenen OAB muss häufig hochdosiert – manchmal sogar über den vorgesehenen Dosisbereich hinausgehend sein. So konnte Amend bei der Therapie der als refraktär eingestuften neurogenen OAB bei 27 Patienten durch eine Dosiseskalation auf 8 mg Tolterodin am Tag, 50 mg Oxybutynin bzw. 90 mg Trospiumchlorid einen Anstieg der zystometrischen Blasenkapazität um rund 100 ml und des Volumens bei der ersten instabilen Kontraktion um 210 ml erzielen (15). Dies spiegelt schon vielerorts die therapeutische Realität wider: so rangierten die Tagesdosen von Trospiumchlorid in einer deutschen Untersuchung an 4325 Männern mit OAB und BPS von 15 bis 90 mg und damit durchaus außerhalb des empfohlenen Dosisbereiches (16). Eine Einmalgabe in fixer Dosierung kann diese variable Therapie nicht abbilden und ist damit auch nicht zielführend. Daten einer dänischen Pharmazie-Datenbank hebeln zudem das Argument aus, dass eine Einmalgabe automatisch complianceverbessernd ist: In der Compliance (gemessen an dem Prozentsatz der Patienten, die das Anticholinergikum noch nach 2 Jahren einnehmen, schnitten die Substanzen am besten ab, bei denen zum Erhebungszeitpunkt keine Einmalgabe vorlag (17). Damit bedeutet die Therapie neurogener Blasenfunktionsstörungen Dosisanpassung mit Eskalation bis zur Wirkung und ggf. Dosisanpassung bei Restharn. Reserveverfahren wie die Botulinum-Toxin-Injektion oder die sacrale Neuromodulation sind damit Ausnahmefällen vorbehalten.

Die besondere ZNS-Vulnerabilität

Viele neurologische Erkrankungen wie die Multiple Sklerose oder der M. Parkinson haben neben ihren Hauptsymptomen auch und häufig zentrale Symptome wie Fatigue, Wahn- oder Affektstörungen oder dementielle Entwicklungen.

Dies sollte bei der Auswahl eines Anticholinergikums eine besondere Rücksicht auf die ZNS-Gängigkeit bzw. potentielle ZNS-Nebenwirkungen nach sich ziehen. So wissen wir heute, dass ZNS-gängige anticholinerge Substanzen zu Veränderungen der Kognition, der Vigilanz und Konzentration führen können (18). Sie können nicht nur ZNS-Nebenwirkungen auslösen (19-25), sondern zentrale Symptome der Grundkrankheit verstärken oder überlagern (26).

Damit hat das quartäre Amin Trospiumchlorid, das als geladene, hydrophile Substanz per se nur in minimalem Umfang die Blut-Hirn-Schranke penetriert und durch Arzneimitteltransporter dann noch eliminiert werden kann (27;28), Vorteile gegenüber allen anderen Anticholinergika aus der Reihe der sog. tertiären Amine. Diese sind als lipophile Substanzen vollständig ZNS-gängig. Die Dimension des Problems von ZNS-Nebenwirkungen ZNS-gängiger Anticholinergika wird durch den Begriff der „anticholinergen Last“ sichtbar: Viele Substanzen der hausärztlichen Routinetherapie wie Furosemid, Theophyllin, Cortison oder ISDN besitzen anticholinerge Potenz (29), die sich bei der Gabe eines ZNS-gängigen Anticholinergikums besonders bei vorgeschädigtem ZNS fatal auswirken kann. So gilt der Zusammenhang einer anticholinergen Medikation mit einem akuten Delir als gesichert (30-33). Zusätzlich liegen Hinweise vor, dass die chronische Einnahme zentral wirksamer anticholinerger Substanzen das Risiko einer milden Demenz erhöht (34;35).

Zusammenfassend bedeutet eine erfolgreiche Therapie neurogener Blasenfunktionsstörungen neben einer differenzierten Klassifizierung besonders auch die Beachtung der Einflüsse der Therapie der Grundkrankheit. Sie ist individuell, titrierend und dosiseskalierend häufig über empfohlene Tageshöchstdosen hinweg.

Die Auswahl eines Anticholinergikums fordert dabei die Berücksichtigung der besonderen Vulnerabilität des ZNS durch die Grundkrankheit und die Summation anticholinerger Effekte von Substanzen aus der hausärztlichen Basismedikation.

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Quelle: 14. Bamberger Gespräche 2010 der Firma Dr. Pfleger zum Thema „Blase und Gehirn“ am 04.09.2010 (tB).